盧海能，陳 壽，周文利，馬 龍，王 璐，黨雅倩，居學成，鄭 超，*

（1.海南師范大學 化學與化工學院，海南 海口 571158；2.深圳市賽欣瑞科技創(chuàng)新中心，廣東 深圳 518110）

CalyciphyllineA類型虎皮楠屬生物堿合成研究概述

盧海能1，陳 壽2，周文利1，馬 龍1，王 璐2，黨雅倩1，居學成2，鄭 超1，2*

（1.海南師范大學 化學與化工學院，海南 ?？?571158；2.深圳市賽欣瑞科技創(chuàng)新中心，廣東 深圳 518110）

虎皮楠屬生物堿（Daphniphyllum alkaloids）是一類結構高度復雜多樣的三萜類生物堿.作為傳統(tǒng)中草藥的成分，虎皮楠生物堿具有抗寄生蟲、抗艾滋病病毒等多種生物學活性，其應用歷史非常悠久.Calyciphylline A作為虎皮楠生物堿中一個重要的類型，具有非常新穎的化學結構.本論文綜述了最近幾年報道的有關Calyciphylline A類型虎皮楠生物堿的合成工作，以方便該領域學者的研究.

虎皮楠屬生物堿；合成研究；Calyciphylline A

虎皮楠屬生物堿（Daphniphyllum alkaloids）是一類結構高度復雜多樣的三萜類生物堿［1］，來源于虎皮楠科植物.Yagi等［2］（1909）最初從交讓木（D.macropodum）中分離得到生物堿成分，命名為daphnimacrine.Sakabe等［3-4］（1966）分離出三個生物堿成分，確定daphniphyline的X射線結構.

虎皮楠生物堿作為傳統(tǒng)的中草藥成分，具有抗寄生蟲等多種生物學活性，其應用歷史非常悠久. Morita等［5］（2004）報道虎皮楠生物堿的腫瘤細胞毒活性測試結果，發(fā)現(xiàn)只有少數(shù)的生物堿對鼠淋巴瘤細胞株L1210顯示出較強的抑制活性，其中daphniglaucin C可促進微血管蛋白聚合的作用（IC50，25 μmol/ L）和促進神經(jīng)生長因子（NGF）的生物合成.此外，在最近一項研究成果中，虎皮楠二聚體生物堿logeracemin A具有顯著的抗HIV病毒活性（EC50，4.5±0.1 μmol/L）［6］.到目前為止，對虎皮楠生物堿生物活性的報道依然非常有限，其主要限制因素是從自然界植物中能夠提取的量很少.由于虎皮楠生物堿生物活性的研究具有重要的科研價值以及廣泛的應用前景，虎皮楠生物堿的化學合成具有相當重要的科研意義.

Calyciphylline A作為虎皮楠生物堿中一個重要類型，其新穎的化學結構吸引了專家和學者對其合成進行研究.本論文綜述了近幾年報道的有關該類型虎皮楠生物堿的合成工作，為其后續(xù)研究提供借鑒.

1 Calyciphylline A類型虎皮楠生物堿

1.1 Calyciphylline A類型虎皮楠生物堿的結構和特征

Calyciphylline A類型虎皮楠生物堿結構（包括環(huán)系和原子），見圖1所示.

圖1 Calyciphylline A類型虎皮楠生物堿的骨架結構Fig.1The Skeleton of Calyciphylline A-Type Daphniphyllum Alkaloids

迄今為止，已分離鑒定20個Calyciphylline A類型虎皮楠生物堿，如圖2所示.從圖中可以看出，該類生物堿普遍具有相同的六元環(huán)系骨架結構（除macropodumine D 19的B-C環(huán)系為5-6并環(huán)，daphenylline 20的E環(huán)為芳香環(huán)系），結構特點如下：

1）具有擁擠的連續(xù)手性中心（C 7-8-9-12-13-16和N 1），包括兩個連續(xù)的季碳手性中心（C-7和C-8），并且C-9的手性中心非常關鍵，若正確引入該位點的手性中心將很有可能決定其他連續(xù)手性中心的正確立體化學；

2）整個結構是一個復雜的環(huán)狀體系，包括氮雜B-C環(huán)系，具有連續(xù)手性中心的A-C-D三環(huán)體系和高張力的D-E-F環(huán)狀體系，并且整體六環(huán)體系呈現(xiàn)碗狀結構，使得連續(xù)的手性中心更加擁擠.

因此，如何能夠高效地構建Calyciphylline A的骨架結構以及擁擠的連續(xù)手性中心是合成工作的難點所在.

1.2 庫學功關于daphenylline的A-B-C-E四環(huán)體系合成研究

厙學功等［7］（2012）報道天然產(chǎn)物daphenylline三環(huán)體系的合成工作，由于該化合物E環(huán)體系為芳香苯環(huán)，與該家族其他的結構區(qū)別性較大.從21出發(fā)，利用SN2反應引入氮原子，接著，酰化反應和烯烴復分解關環(huán)反應，以56%收率構建了目標分子中心環(huán)系骨架23，該工作利用布朗斯特酸促進的傅克型Michael加成反應，實現(xiàn)了富電子芳環(huán)對不飽和烯酮結構的進攻，完成了B環(huán)體系的構建.化合物24在苯酚條件下脫除2-硝基苯磺?；Ｗo，得到三環(huán)體系25.隨后利用SN2反應實現(xiàn)了四環(huán)體系26的合成工作（見圖3）.

1.3 涂永強、張輔民關于daphniyunnine B的A-DE三環(huán)體系合成研究

涂永強、張輔民等［8］利用Lewis酸活化的半片吶醇重排串聯(lián)aldol作為關鍵反應，報道daphniyunnine B三環(huán)體系的構建工作.在MeAlCl2的存在下，化合物27被活化后發(fā)生半片吶醇類型的1，2-碳遷移反應，形成螺環(huán)中間體，原位生成的烯醇結構對體系中存在的醛28發(fā)生aldol反應，生成29～32四個螺環(huán)化合物，其中前兩者與后兩者的比例為4.1∶1.以30與31的混合物作為底物出發(fā)，經(jīng)過簡單地轉化形成縮酮保護的烯醇三氟甲磺酸酯33.最后利用鈀催化的還原Heck類型反應實現(xiàn)了張力較大的七元環(huán)系的關環(huán)反應，構建了三環(huán)體系34（見圖4）.

1.4 Stockdill關于daphniyunnine D的A-B-C三環(huán)體系合成研究

Stockdill等［9］（2014）報道關于daphniyunnine D三環(huán)體系的不對稱合成工作.從天然產(chǎn)物（R）-（-）-carvone 35出發(fā)，經(jīng)轉化得到內(nèi)酯化合物36.二異丁基氫化鋁（DIBAL）還原內(nèi)酯結構形成醛后，與炔丙級胺發(fā)生縮合反應，得到的亞胺被硼氫化鈉還原生成化合物37.隨后經(jīng)過NCS氯化二級胺，DMP氧化烯醇得到環(huán)己烯酮結構.在偶氮二異丁腈（AIBN）和三丁基錫試劑存在下，加熱回流，實現(xiàn)串聯(lián)自由基關環(huán)反應，立體專一地構建三環(huán)體系39（見圖5）.

1.5 翟宏斌關于daphniyunnine D的A-C-D三環(huán)體系合成研究

翟宏斌等［10］（2015）報道天然產(chǎn)物daphniyunnine D的三環(huán)體系合成工作.從底物40出發(fā)，將羧酸制備成酰氯，而后與二級胺縮合，得到了酰胺化合物41.以甲苯作溶劑，在濃度為0.05 mol/L時，140℃反應12 h，以單一立體構型得到了exo型Diels-Alder反應加合產(chǎn)物42，完成甲基季碳中心立體構型的構建.雖然酰胺羰基α位的立體化學可以在該步發(fā)生翻轉（延長反應時間或者利用強堿等條件），但翻轉后的結構由于空間位阻的原因無法發(fā)生后續(xù)反應，故依然使用42作為底物進行后續(xù)研究.溴仿在NaOH條件下原位生成二溴碳卡賓，42在此條件下發(fā)生二溴環(huán)丙烷化反應，生成6-3并環(huán)體系43.該反應除了受到位阻效應的影響，同時濃度也是一個關鍵因素，僅有當?shù)孜餄舛刃∮诘扔?.05 mol/L時才可發(fā)生此環(huán)丙烷化反應.前體43在甲酸條件［11］下于110°C反應，成功實現(xiàn)了擴環(huán)反應，得到三環(huán)體系44，最終利用鈀催化的還原條件實現(xiàn)了溴原子的脫除，構建了三環(huán)體系45（見圖6）.該方法高效地構建了目標分子A-C-D三環(huán)體系及季碳中心，B環(huán)的提前關閉將有利于該位點手性中心的構建.該策略在全合成中的應用正在進行中.

圖2 Calyciphylline A類型虎皮楠生物堿Fig.2Calyciphylline A-Type Daphniphyllum Alkaloids1.

圖3 關于daphenylline的A-B-C-E四環(huán)體系合成研究Fig.3Work on the Synthesis of A-B-C-E Ring System of Daphenylline

圖4 關于daphniyunnine B的A-D-E三環(huán)體系合成研究Fig.4Work on the Synthesis of A-D-E Ring System of Daphniyunnine B

圖5 Stockdill關于daphniyunnine D的A-B-C三環(huán)體系合成研究Fig.5Stockdill’s Work on the Synthesis of A-B-C Ring System of Daphniyunnine D

1.6 李昂關于daphenylline及daphnilogeranin B的A-B-C-D四環(huán)體系合成研究

李昂等［12］（2013）報道Calyciphylline A類型虎皮楠生物堿的全合成過程.利用金催化的6-exo-dig［13-14］環(huán)化模式，以46的烯醇硅醚化合物為底物，實現(xiàn)A-B環(huán)系的構建，得到化合物47.在堿性條件下用對甲苯硫酚脫除保護基后與酸發(fā)生縮合反應，得到酰胺48.利用Dixon報道的條件［15］，48在碳酸鉀條件下發(fā)生分子內(nèi)Michael加成反應，完成C環(huán)關閉，同時構建季碳手性中心，得到三環(huán)體系49.49在六甲基二硅基胺基鉀（KHMDS）和N-苯基雙（三氟甲磺酰亞胺（PhNTf2）存在下發(fā)生烯醇的三氟甲磺酸化，之后，通過Suzuki偶聯(lián)反應得到關鍵前體50.在高壓汞燈的光照下，雙鍵首先由E型翻轉為Z型，隨后發(fā)生6π電環(huán)化完成關環(huán)，在氧化條件下實現(xiàn)芳構化，得到化合物51.經(jīng)過幾步常規(guī)轉化得到碘化物52，其在偶氮二異丁腈（AIBN）條件下生成自由基中間體，由于烯酮結構的存在，分子立即發(fā)生自由基關環(huán)，由三甲基硅硅烷提供氫源，得到化合物53.接著，用Crabtree催化劑催化的氫化反應和水合氯化鋰促進促進的脫羧反應均由底物的整體構型控制立體選擇性，得到正確立體化學結構的54.鈀碳還原芐位羰基，氫化鋁鋰還原酰胺羰基，最終實現(xiàn)天然產(chǎn)物daphenylline 20的全合成工作（見圖7）.

李昂等［16］（2014）又報道了虎皮楠生物堿daphnilongeranin B的四環(huán)體系合成研究，也是利用金催化，通過6-exo-dig環(huán)化模式的Conia-ene反應，接著用兩個Michael反應作為構建骨架的關鍵步驟（見圖8）.

2 總結與展望

本本論文以Calyciphylline A類型的虎皮楠生物堿為研究目標，綜述最近幾年有關該類天然產(chǎn)物的合成研究工作，為此領域的工作者們提供有意義的指導和幫助.

圖6 關于daphniyunnine D的A-C-D三環(huán)體系合成研究Fig.6Work on the Synthesis of A-C-D Ring System of Daphniyunnine D

圖7 李昂關于daphenylline的全合成研究Fig.7 Ang Li’s work on the total synthesis of daphenylline

圖8 李昂關于daphnilongeranin B的A-B-C-D四環(huán)體系的合成研究Fig.8Ang Li’s Work on the Synthesis of A-B-C-D Ring System of Daphnilongeranin B

從上述的合成策略中，可以看出連續(xù)的手性中心（C-7、C-8，和C-9）的構建是其關鍵點和難點，不論是從左側片段A-B-C三環(huán)出發(fā)還是從右側片段AC-D骨架出發(fā)，在合成上都希望能夠克服連續(xù)手性中心的構建.然而由于該類分子骨架整體六元環(huán)結構呈現(xiàn)碗狀性質(zhì)，張力很大，因此在后續(xù)的全合成上都帶來了巨大的挑戰(zhàn)性.能夠在ACD環(huán)基礎上成功實現(xiàn)上方EF環(huán)系的構建是目前存在的主要挑戰(zhàn)，如何成功構建七元環(huán)內(nèi)雙鍵結構是目前研究工作的一個核心內(nèi)容，此外目前該類生物堿中唯一被完成全合成工作的仍然只有Daphenylline，其他虎皮楠屬生物堿的合成工作仍然有待于繼續(xù)突破，以該類生物堿合成為目標的包含碳氫鍵氧化在內(nèi)的方法學研究也在不斷地發(fā)展.

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責任編輯：劉 紅

Review of Synthetic Studies Toward Calyciphylline A-Type Daphniphyllum Alkaloids

LU Haineng1，CHEN Shou2，ZHOU Wenli1，MA Long1，WANG Lu2，DANG Yaqian1，JU Xuecheng2，ZHENG Chao1，2*

（1.Chemistry and Chemical Engineering，Hainan Normal University，Haikou 571158，China；2.Shenzhen Science and Technology Innovation Center，Shenzhen 518110，China）

Daphniphyllum alkaloids，as a historical traditional Chinese medicine，are a kind of triterpenoid alkaloids with highly complex structures and contribute to diverse biologic activities such antiparastics and anti-HIV bioactivities.Particularly，as an important subtype of daphniphyllum alkaloids，Calyciphylline A possess creative chemical structures.This paper has summarized the reported synthetic work last several years，which would pave a way for the further study in this field.

daphniphyllum alkaloids；synthetic research；Calyciphylline A

O 621.3+4

A

1674-4942（2016）02-0173-06

2016-03-02

2015年海南省教育廳項目（Hnky2015-21）

*通訊作者