施孝金

摘 要 等效性評價是我國仿制藥評審的重要環(huán)節(jié)，目前等效性評價均以2005年頒布的《化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》為依據(jù)。2016年3月，國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，本文從分析方法、試驗設(shè)計、受試者和試驗例數(shù)、參比制劑等幾個方面解讀兩者的差別。

關(guān)鍵詞 生物等效性 仿制藥 指導(dǎo)原則

中圖分類號：R951 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：C 文章編號：1006-1533（2016）07-0016-02

Interpretation of the technical guidelines for the bioequivalence study of generic chemical drugs with pharmacokinetics parameters as the final evaluation index

SHI Xiaojin*

（Department of Pharmacy， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Equivalence assessment is an important part of Chinese generic drug evaluation. At present， it is based on“the technical guidelines for the study of the human bioavailability and bioequivalence of chemical pharmaceutical preparations”promulgated in 2005. The technical guideline for the bioequivalence study of generic chemical drugs with pharmacokinetics parameters as the final evaluation index was issued by China Food and Drug Administration in Mar.， 2016. In this paper， the differences between the two guidelines are analyzed from several aspects， such as the analysis method， the experimental design， the number of subjects and test cases， and the reference preparation and so on.

KEY WORDS bioequivalence； generic drug； guideline

按照我國仿制藥審評辦法規(guī)定，等效性評價是最重要的環(huán)節(jié)。生物等效性評價可分為藥效學(xué)等效性和藥動學(xué)等效性兩類。藥效學(xué)等效性評價指以臨床治療某種疾病的療效為評價指標(biāo)的等效性評價方法，由于臨床療效評價指標(biāo)大多以主觀判斷為標(biāo)準(zhǔn)（降壓、減慢心率等指標(biāo)除外），影響因素多（病例選擇、疾病狀態(tài)、分組條件一致性等）、周期長、病例數(shù)量大，一般不推薦應(yīng)用。因此，藥動學(xué)等效性評價就成為生物等效性評價的最重要方法。

目前為止等效性評價均以2005年頒布的《化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[1]（以下簡稱“2005版《指導(dǎo)原則》”）為依據(jù)。2016年3月，國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[2]（以下簡稱“2016版《指導(dǎo)原則》”）。本文將從幾個方面簡述新指導(dǎo)原則與2005版《指導(dǎo)原則》的差別。

1 明確分析方法

2005版《指導(dǎo)原則》關(guān)于分析測定方法的建立和驗證占較大篇幅，而2016版《指導(dǎo)原則》關(guān)于分析方法被全部刪除，分析方法參見《中國藥典》2015年版的《生物樣品定量分析方法驗證指導(dǎo)原則》。因為分析方法是藥動學(xué)等效性評價的重要基礎(chǔ)，必須予以明確規(guī)定，否則容易發(fā)生監(jiān)管部門和研究機(jī)構(gòu)意見不一致而致無標(biāo)準(zhǔn)可依的情況。例如，大多數(shù)藥監(jiān)核查人員為藥檢所專業(yè)人員，這些專業(yè)人員對藥品的檢測方法及標(biāo)準(zhǔn)非常熟悉，但對于體內(nèi)藥物濃度測定的特殊性了解不足。國內(nèi)一個著名的經(jīng)國際認(rèn)證的第三方實驗室建立了一個藥物的體內(nèi)濃度測定方法并經(jīng)過驗證，在之后的5年內(nèi)又接受了2次該藥的體內(nèi)藥物濃度的檢測，后2次的分析報告均只進(jìn)行了分析方法的部分驗證，報告的大部分內(nèi)容采用第一次建立方法時的數(shù)據(jù)，藥監(jiān)核查人員認(rèn)為是不允許的，而第三方實驗室認(rèn)為，自己實驗室建立該藥物體內(nèi)分析方法時已經(jīng)確認(rèn)是有效、可行的，后來的2次測定只需要對該方法的變異部分（儀器、操作人員）進(jìn)行再驗證，符合規(guī)定即可，無需對所有項目重復(fù)驗證，這是國際慣例，后經(jīng)多方溝通和解釋才被藥監(jiān)核查人員勉強(qiáng)認(rèn)可。而在《中國藥典》2015年版《生物樣品定量分析方法驗證指導(dǎo)原則》中對上述爭議內(nèi)容并無規(guī)定。

2 明確試驗設(shè)計

2016版《指導(dǎo)原則》明確了3種試驗設(shè)計可選用：① 兩制劑、兩順序、兩周期、單次、交叉試驗設(shè)計；②單次、平行試驗設(shè)計；③ 重復(fù)設(shè)計。2005版《指導(dǎo)原則》則不明確。去年曾有一家外資廠家提交給我們的等效性試驗方案，活性成分的半衰期為19 d，仍采用兩制劑、兩順序、兩周期、單次、交叉試驗設(shè)計，我們建議改為單次平行試驗設(shè)計，廠方擔(dān)心2005版《指導(dǎo)原則》無規(guī)定不被認(rèn)可，如果2016版《指導(dǎo)原則》正式頒布則無須擔(dān)憂。

3 規(guī)定受試者和試驗例數(shù)

2016版《指導(dǎo)原則》對于受試者及例數(shù)的規(guī)定與2005年版《指導(dǎo)原則》不同，2016版《指導(dǎo)原則》明確了需有男女受試者，且應(yīng)有適當(dāng)比例，2005年版《指導(dǎo)原則》及之前均明確受試者為男性；關(guān)于試驗例數(shù)，2005年版《指導(dǎo)原則》雖然規(guī)定需要根據(jù)藥物的變異系數(shù)計算試驗例數(shù)，但也規(guī)定了不少于18～24例的要求，因此大多數(shù)試驗均只做18～24例，并無真正按照統(tǒng)計學(xué)要求計算試驗例數(shù)。2016版《指導(dǎo)原則》沒有例數(shù)要求，但明確指出入選受試者的例數(shù)應(yīng)滿足生物等效性評價具有足夠的統(tǒng)計學(xué)效力的要求，即根據(jù)已有的參比制劑的q、CV%和把握度等參數(shù)來求n。

4 選擇原研產(chǎn)品為參比制劑

2016版《指導(dǎo)原則》規(guī)定仿制藥生物等效性試驗應(yīng)盡可能選擇原研產(chǎn)品為參比制劑，以保證仿制藥質(zhì)量與原研產(chǎn)品一致，而且如果原研產(chǎn)品未在國內(nèi)上市則允許申辦方從國外購買使用，而2005版《指導(dǎo)原則》雖然規(guī)定盡可能采用原研產(chǎn)品為參比制劑，但有許多例外的規(guī)定，導(dǎo)致非原研產(chǎn)品作為參比制劑的研究比比皆是。

除以上4條外，2016版《指導(dǎo)原則》明確規(guī)定部分制劑需要進(jìn)行空腹和餐后生物等效性試驗，而2005版《指導(dǎo)原則》僅明確空腹生物等效性。此外，2016版《指導(dǎo)原則》還規(guī)定試驗藥品（包括參比試劑）需要留樣至少保存到藥品上市后2年，明確了內(nèi)源性化合物制劑（如生長激素）的研究方法。

筆者對2016版《指導(dǎo)原則》的絕大部分內(nèi)容表示認(rèn)可，但對于增加女性和特殊人群受試者的規(guī)定有疑問，因為增加女性和特殊人群受試者的規(guī)定增加了受試者間的差異，必定增加不等效風(fēng)險，即使按照新的受試者組成，結(jié)果等效但它并不增加兩種制劑等效性概率，而且女性受試者增加等效性研究的試驗難度（女性生理條件）。2016版《指導(dǎo)原則》中關(guān)于餐后生物等效性的描述，讓許多申辦方誤認(rèn)為所有的制劑均需要實施餐后生物等效性，事實上原研藥物進(jìn)行上市申請時，飲食對于藥物生物利用度的影響是必須申報的材料，如果飲食會顯著降低生物利用度，其藥品說明書大多會寫明空腹服用，如果飲食會顯著提高生物利用度或者影響不顯著，也會在說明書中予以說明。2016版《指導(dǎo)原則》明確寫明“對于僅能與食物同服的口服常釋制劑，除了空腹服用可能有嚴(yán)重安全性方面風(fēng)險的情況外，均建議進(jìn)行空腹和餐后兩種條件下的生物等效性試驗。如有資料充分說明空腹服藥可能有嚴(yán)重安全性風(fēng)險，則僅需進(jìn)行餐后生物等效性試驗”。也就是說，并不是所有的藥物均需要做空腹和餐后等效性試驗。

總體來說，2016版《指導(dǎo)原則》對等效性試驗要求更高，原來模糊的規(guī)定更加明確了，是一大進(jìn)步。

參考文獻(xiàn)

[1] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心. 化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則[EB/ OL]. （2007-08-23）[2016-03-17]. http：//www.cde.org.cn/zdyz. do？method=largePage&id=2066.

[2] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原[EB/OL]. （2016-03-18）[2016-03-21]. http：//www.sda.gov. cn/WS01/CL0087/147583.html？from=timeline&isappinstall ed=0.