王新有，禹康，郭新紅

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院1.血液病中心; 2.感染性疾病中心，新疆烏魯木齊　830054)

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53例血液病患者伴發(fā)肺部侵襲性真菌感染臨床分析

王新有1，禹康2，郭新紅1

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院1.血液病中心; 2.感染性疾病中心，新疆烏魯木齊830054)

【摘要】目的:探討血液病伴發(fā)肺部侵襲性真菌感染( IFI)患者臨床特點、抗真菌藥物療效和不良反應(yīng)。方法:回顧性分析53例IFI患者臨床表現(xiàn)、真菌學(xué)特征和抗真菌治療結(jié)果。結(jié)果: 53例患者均有不同程度發(fā)熱，其中5例伴特異性胸痛和氣促。CT表現(xiàn)復(fù)雜，7例( 13. 2%)伴肺部空洞或結(jié)節(jié)，5例( 9. 4%)呈現(xiàn)“暈輪征”或“新月形空氣征”樣改變。共檢出真菌株27例，主要包括白色念珠菌9例( 33. 3%)，熱帶念珠菌5例( 18.5%)，曲霉菌5例( 18. 5%)。55例患者治療15～79 d，8例( 15. 1%)患者均因為感染難以控制或疾病進展死亡。結(jié)論:血液病伴發(fā)肺部IFI患者臨床特征缺乏特異性，以白色念珠菌感染常見，CT輔助檢查對IFI診斷和經(jīng)驗性治療有重要參考價值。

【關(guān)鍵詞】血液病;侵襲性真菌感染;肺部感染; CT

網(wǎng)絡(luò)出版時間: 2016-3-4 10∶16網(wǎng)絡(luò)出版地址: http: / /www.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20160304.1016.008.html

機體天然免疫如胃、腸黏膜屏障和細胞免疫防御在阻止真菌感染發(fā)生上起著重要作用，然而惡性血液疾病患者由于疾病導(dǎo)致自身免疫功能缺陷，加之化療中細胞毒性藥物、廣譜抗生素應(yīng)用以及長期免疫抑制劑應(yīng)用等治療因素，并發(fā)侵襲性真菌感染( IFI)發(fā)病率呈現(xiàn)升高趨勢［1－2］。鑒于IFI無特異性臨床表現(xiàn)，病原學(xué)檢查培養(yǎng)陽性率較低，易造成誤診漏診，延誤治療時機，嚴重影響預(yù)后。尸檢報告顯示［3］，約30%惡性血液病死亡患者檢出IFI，病原體以曲霉菌為主，因此早期IFI臨床診治策略是影響患者預(yù)后和生存期的重要因素。本研究通過回顧性分析55例血液病伴發(fā)肺部侵襲性真菌感染患者臨床資料和治療轉(zhuǎn)歸，旨在為臨床鑒別診斷和合理抗菌藥物治療提供依據(jù)。

1　資料與方法

1.1一般資料

收集2011年1月至2014年12月新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的惡性血液病患者53例的臨床資料，依據(jù)中國侵襲性真菌感染工作組《血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標準與治療原則(第三次修訂)》［4］診斷分層:確診5例、臨床診斷12例和擬診36例。53例患者男性32例，女性21例;中位年齡46歲。合并基礎(chǔ)疾病:急性非淋巴細胞白血病( ANLL) 16例，急性淋巴細胞白血病( ALL) 9例，骨髓增生異常綜合癥( MDS) 4例，多發(fā)性骨髓瘤( MM) 17例，非霍奇金淋巴瘤( NHL) 7例。排除治療前合并肝腎功能異?；虻外浹Y、細菌感染未有效控制患者。

1.2方法

在原發(fā)疾病治療過程中出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀，持續(xù)發(fā)熱的患者，行廣譜抗菌藥物治療3～7 d效果不佳，同時進行痰液、尿、血液細菌培養(yǎng)?；颊呔讷@得真菌培養(yǎng)結(jié)果前接受抗真菌治療。預(yù)防性用藥: ( 1)氟康唑首劑量400 mg/ d，1 d后改為200 mg/d靜脈滴注，至體溫正?；虿≡钕?周后停藥。( 2)伊曲康唑200 mg/次，2次/d靜脈滴注，2 d后改為200 mg/次，1次/d靜脈滴注，2周后根據(jù)病情改用口服貫序治療1～2周。( 3)兩性霉素B脂質(zhì)體首次劑量5 mg/d，之后遞增至0.5～1.0 mg/( kg·d)，避光靜脈滴注，滴注濃度＜0.15 mg/mL。對確診、臨床診斷IFI患者待真菌完全清除后停藥;擬診IFI患者則待臨床癥狀控制，且粒細胞恢復(fù)正常后停藥。另外，治療期間檢測血紅蛋白( Hb)、血小板水平，給予血制品支持、強化營養(yǎng)等綜合治療，對于肝腎功能不良反應(yīng)及時對癥治療。

1.3觀察指標

收集患者一般資料、臨床癥狀、真菌培養(yǎng)、胸片和CT檢查結(jié)果，評價抗真菌治療療效和預(yù)后，記錄不良反應(yīng)。對有病原學(xué)證據(jù)的真菌感染患者，依據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》分為痊愈、好轉(zhuǎn)和無效。經(jīng)驗性治療患者療效以臨床癥狀判斷分為好轉(zhuǎn)和無效［5］。有效率= (痊愈±好轉(zhuǎn)) /例數(shù)×100%。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 13.0軟件，計數(shù)資料以百分數(shù)( %)表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1臨床和影像學(xué)特點

53例患者主要臨床癥狀為下呼吸道感染，表現(xiàn)為不同程度發(fā)熱( 53例，100. 0%)、咳嗽( 43例，81. 1%)和咳痰( 26例，49. 1%)，持續(xù)時間7～33 d(中位時間15 d)。發(fā)熱以中低熱( 37. 8～38. 5℃)常見，7例( 13. 2%)患者體溫升高＞39℃，多為弛張熱，熱型不規(guī)律。除5例患者表現(xiàn)出特異性胸痛和氣促，其余患者體征無特異性，肺部聽診正常或肺部干濕羅音?？人浴⒖忍刀酁榘咨ひ禾?，其中2例痰色呈橘紅色果凍樣，3例痰中帶血。

53例患者肺部影像學(xué)復(fù)雜，常累及單側(cè)或雙側(cè)多個肺葉，或同一肺葉內(nèi)多形性、多灶性病灶，其中浸潤實變常累及多個肺葉、肺段。高分辨CT下顯示:7例( 13. 2%)伴肺部空洞或結(jié)節(jié)，部分結(jié)節(jié)邊界不清，空洞則多見于浸潤性病灶或團塊裝陰影內(nèi); 5 例( 9. 4%)呈現(xiàn)“暈輪征”或“新月形空氣征”樣改變;楔型陰影15例( 28. 3%)，部位貼近雙下肺近胸膜處;滲出性陰影10例( 18. 2%) ;同時伴胸水或胸膜黏連16例( 30. 2%)。此外，4例患者同時存在肺部感染和真菌血癥，經(jīng)血培養(yǎng)真菌確診。

2.2真菌學(xué)特點

53例共檢出真菌株27例，包括痰液培養(yǎng)23例和血液培養(yǎng)4例。常見菌株為念珠菌，占70. 4% ( 19/27)，其中白色念珠菌9例( 33. 3%)，熱帶念珠菌5例( 18. 5%)，光滑念珠菌3例( 11. 1%)、近平滑念珠菌1例( 3. 7%)和克柔念珠菌1例( 3. 7%)。另外檢出曲霉菌5例( 18. 5%)、隱球菌2例( 7. 4%)和毛霉菌1例( 3. 7%)。

2.3療效和不良反應(yīng)

氟康唑初始治療16例，痊愈加好轉(zhuǎn)7例，2例死亡，7例無效，更換伊曲康唑或兩性霉素B脂質(zhì)體后5例緩解，1例死亡;伊曲康唑初始治療23例，痊愈加好轉(zhuǎn)16例，2例死亡，5例無效，更換兩性霉素B脂體治療后4例緩解，1例死亡;兩性霉素B脂質(zhì)體初始治療14例，痊愈加好轉(zhuǎn)11例，2例死亡，1例患者考慮可能為其他原因?qū)е碌某掷m(xù)發(fā)熱，停用兩性霉素B脂質(zhì)體并對癥處理后體溫恢復(fù)至正常水平。伊曲康唑和兩性霉素B脂質(zhì)體初始治療有效率分別為69. 6%和78. 6%，均高于氟康唑的43. 8% ( P＜0. 05 )，但兩者間差異無統(tǒng)計學(xué)意義( P＞0. 05)。53例患者治療15～79 d，中位時間19 d，8例死亡患者均因原發(fā)疾病治療不佳，感染難以控制進展為感染性休克、多器官功能衰竭。

10例患者用藥后發(fā)生畏寒、寒戰(zhàn)或高熱，減緩輸液速度后癥狀緩解。4例患者出現(xiàn)低輕微鉀血癥，其中1例使用兩性霉素B脂質(zhì)體患者血鉀＜2.5 mmol/L，口服和靜脈補鉀3～8 g/d積極補鉀后糾正。胃腸道反應(yīng)3例，但均可耐受，對癥處理后緩解。5例患者出現(xiàn)輕度肝損傷，減輕藥物劑量同時給予還原性谷胱甘肽等保肝治療后，肝功能恢復(fù)正常。3例患者出現(xiàn)腎功能損害，表現(xiàn)為血肌酐輕度升高，藥物減量后腎功能未進一步惡化。

2.4肺部IFI感染危險因素分析

53例患者中，49例( 89. 1%)處于初診強烈誘導(dǎo)化療、或二線藥物化療階段?；熀蟀准毎畹椭? 0. 02～1. 10)×109/L，中性粒細胞最低值( 0. 01～0. 45)×109/L。感染時中性粒細胞計數(shù)( 0. 01～1. 95)×109/L，平均( 0. 70±0. 51)×109/L。53例患者粒細胞缺乏持續(xù)4～52 d，中位時間15 d( 7～28 d)。53例患者均采用廣譜抗生素治療，使用天數(shù)3～7 d，平均( 5. 5±1. 2) d。53例肺部IFI患者易感因素見表1。

表1　53例肺部IFI患者易感因素

3　討論

血液病患者并發(fā)IFI危險因素眾多，IFI感染部位以肺部最為常見，其次為胃腸道和泌尿道。由于IFI患者臨床表現(xiàn)特征不明顯，真菌培養(yǎng)結(jié)果陽性率較低，再加上患者因本身化療而導(dǎo)致活檢取樣操作實施困難，因此臨床早期診斷IFI困難，目前多采用分層診斷方式，即確診、臨床診斷和擬診。Hoenigl等［6］報道了117例接受系統(tǒng)真菌感染治療的惡性血液腫瘤患者中，確診、臨床診斷和擬診的分別占3. 4%、5. 1%和21. 0%，本研究中擬診占67. 9% ( 36/53)，占診斷的大部分，因惡性血液病患者本身腫瘤負荷高，感染特別是真菌感染為化療過程中的嚴重并發(fā)癥，需積極處理，方能降低患者死亡率，提高化療的有效率。故本研究根據(jù)分層診斷方式，根據(jù)惡性血液病患者化療后粒缺伴發(fā)熱的處理及我科治療經(jīng)驗，擬診后盡快給予抗真菌治療。事實證明，雖然擬診病人較多，但通過擬診后的積極抗真菌治療，取得了較好的治療效果。根據(jù)惡性血液病患者化療后粒缺伴發(fā)熱，及時適當擴大真菌擬診診斷，并及時積極經(jīng)驗性抗真菌治療對改善患者預(yù)后意義重大，可以更好地提高患者生存率。

近年來，IFI感染真菌普有所改變，國內(nèi)報道深部真菌感染病原菌以白色念珠菌常見，另一方面，抗真菌藥耐藥性也導(dǎo)致某些非白色念珠菌和曲霉菌感染率呈現(xiàn)上升趨勢［7］。但也有國外研究報道曲霉菌為主要至感染真菌［8］，本研究27例檢出真菌株中主要為白色念珠菌，其次為熱帶念珠菌和念珠菌。根據(jù)本研究發(fā)現(xiàn)，IFI感染真菌，以白色念珠菌為主，曲霉很少見，考慮與新疆地域氣候干燥等因素相關(guān)性大，但亦不除外本部分患者標本采集于經(jīng)驗性治療后，某些真菌被抑制而未被檢出有關(guān)，需以后擴大樣本量進一步研究探討。

本研究發(fā)現(xiàn)，患者臨床表現(xiàn)包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、咳嗽等，除個別患者表現(xiàn)出胸痛、氣促外，缺乏特異性。1例停用兩性霉素B脂質(zhì)體并對癥處理后體溫恢復(fù)至正常水平患者，不排除激素治療導(dǎo)致發(fā)熱的可能性。根據(jù)本研究發(fā)現(xiàn)，IFI的診斷中，輔助檢查特別是CT檢查，對于IFI的早期診斷非常重要。IFI在肺部CT影像學(xué)表現(xiàn)具有較典型特征，徐剛等［9］報道肺部IFI患者CT表現(xiàn)包括磨玻璃樣陰影、腫塊炎性實變(少數(shù)呈支氣管充氣征)、結(jié)節(jié)性病灶(暈輪征)、空洞和曲球菌(新月形空氣征)等。本研究發(fā)現(xiàn)，肺部CT檢查對部分肺部IFI診斷具有一定的特異性，當出現(xiàn)病灶與空洞間呈現(xiàn)“新月形空氣征”、結(jié)節(jié)腫塊周圍“暈輪征”以及出現(xiàn)形態(tài)學(xué)非典型肺轉(zhuǎn)移性腫瘤表現(xiàn)，應(yīng)高度懷疑為深部真菌感染。根據(jù)本研究診斷的肺部IFI病例，大部分病例符合上述特點，及時給予積極抗真菌治療，療效顯著。此外，肺部IFI的易感因素較多，如:年齡≥60歲、化療次數(shù)≥3次、應(yīng)用免疫抑制劑、中性粒細胞＜0. 5× 109/L、粒細胞缺乏持續(xù)＞7及廣譜抗生素≥3種等。Campo［10］報道粒細胞下降至0. 5×109/L時，血液病患者真菌感染風(fēng)險顯著提高，可能和粒細胞過氧化酶缺陷或吞噬功能異常有關(guān)［11－12］。另外，糖皮質(zhì)激素的使用也可抑制機體免疫應(yīng)答反應(yīng)［13］。本研究統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，肺部IFI的易感因素中，化療次數(shù)≥3次、中性粒細胞＜0. 5×109/L及粒細胞缺乏持續(xù)＞7 d為主要易感因素，故針對惡性血液病患者肺部IFI的易感因素，在進行化療過程中，高度警惕IFI，針對肺部IFI易感患者，盡早加強真菌預(yù)防措施，針對該類患者，適當擴大擬診范圍，盡早抗真菌治療，可以有效降低肺部IFI的相關(guān)死亡率，提高惡性血液病患者化療后的生存率。

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(學(xué)術(shù)編輯:劉劍平)

Clinical features of invasive fungal infection in 53 patients with hematological malignancies

WANG Xin-you1，YU Kang2，GUO Xin-hong1
( 1.Blood Disease Center; 2.Infectious Disease Center，The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，Urumchi 830054，Xinjiang，China)

【Abstract】Objective: To investigate clinical features of invasive fungal infection ( IFI) in patients with hematological malignancies，and to evaluate the effect and safety of antifungal agents.Methods: The clinical manifestations，mycological features，and the therapeutic results of IFI 53 patients were retrospectively analyzed.Results: All patients were accompanied with fever，in which 5 cases with specific chest pain and anhelation.All IFI patients presented abnormal radiological characters.Lung CT image showed nodules/cavities，typical halo sign and/or air crescent sign，accounting for 13. 2%( 7/53) and 9. 4%( 5/53)，respectively.Out of 27 fungal strains isolated，9 cases were candida albicans，5 cases were candida tropicalis and 5 cases were aspergillus，accounting for 33. 3%，18. 5% and 18. 5%，respectively.A total of eight patients ( 15. 1%) died as uncontrolled infection or progressive disease.Conclusion: IFI patient with hematological malignancies shows non-specific clinical features，and CT imaging is valuable for diagnosis and empirical therapy of IFI.

【Key words】Hematopathy; Invasive fungal infection; Pulmonary infection; CT

作者簡介:王新有( 1979－)，男，碩士，主治醫(yī)師。通訊作者:郭新紅，E-mail: guoxinhong222@ sina.cn

收稿日期:2015－06－08

doi:10. 3969/j. issn. 1005-3697. 2016. 01.04

【文章編號】1005-3697( 2016) 01-0012-04

【中圖分類號】R55; R519

【文獻標志碼】A