于紅霞，周玨，唐珍鳳（青島正大海爾制藥有限公司，山東青島266103）

酒石酸美托洛爾緩釋片的制備

于紅霞，周玨，唐珍鳳
（青島正大海爾制藥有限公司，山東青島266103）

以酒石酸美托洛爾為模型藥物，羥丙基纖維素（HPC）和羥丙基甲基纖維素（HPMC）為緩釋材料制得緩釋片，結(jié)果表明，兩種緩釋材料的配比是影響緩釋效果的主要因素。其中羥丙基纖維素為關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素。

美托洛爾；緩釋片；體外釋放

酒石酸美托洛爾（metoprolol tartrate）是選擇性β－腎上腺素能受體阻滯劑。自上市以來(lái)，臨床應(yīng)用廣泛。酒石酸美托洛爾緩釋制劑可提高藥物作用的選擇性，穩(wěn)定體內(nèi)血藥濃度，提高血藥濃度的谷峰比值（T/P），降低血壓波動(dòng)性（BPV），減少靶器官損傷，并減少給藥次數(shù)，方便患者服用。本文主要開展了酒石酸美托洛爾緩釋片的制備及體外釋放度研究的工作。

1儀器與試藥

ZRS-4智能溶出儀（天津大學(xué)無(wú)線電廠）；uv-2501pc紫外分光光度儀（日本島津公司）。

對(duì)照品（中國(guó)藥品生物制品檢定所）；原藥（上海大眾藥業(yè)有限公司）；.參比制劑（商品名：恒得江西南昌濟(jì)生制藥廠規(guī)格100mg）；羥丙基纖維素（HPC）（湖州展望化學(xué)藥業(yè)有限公司）；羥丙基甲基纖維素（HPMC）（上?？房倒荆?/p>

2方法與結(jié)果

2.1預(yù)試驗(yàn)

將酒石酸美托洛爾、HPC、HPMC均過80目篩，取100g酒石酸美托洛爾細(xì)粉與60gHPC和30gHPMC混合，以80%乙醇制粒，60℃干燥2h，過18目篩整粒，加入硬脂酸鎂適量，用直徑9mm的沖模壓片，制得片重約190mg的藥片。

2.2體外釋放度

2.2.1檢測(cè)波長(zhǎng)的選擇

精密稱取原料、輔料適量，分別用水溶解，過濾。取續(xù)濾液適量，按中國(guó)藥典二部附錄ⅣA法于200～400nm掃描。結(jié)果表明，原料溶液在274nm的波長(zhǎng)處有最大吸收，而輔料在此波長(zhǎng)幾乎無(wú)吸收，故選擇波長(zhǎng)為274nm。

2.2.2標(biāo)準(zhǔn)曲線的制定

精密稱取酒石酸美托洛爾對(duì)照品適量，分別用水制成濃度為0.02、0.06、0.09、0.12、0.15、0.18、0.20mg/mL的對(duì)照品溶液，于274nm處測(cè)定吸收度（A），將濃度c與對(duì)應(yīng)的A進(jìn)行線性回歸，得標(biāo)準(zhǔn)曲線：A＝0.2502c－0.001470（r＝0.9999）。說明酒石酸美托洛爾濃度在0.02～0.20mg/mL范圍內(nèi)，線性關(guān)系良好。

2.2.3釋放度測(cè)定

采用溶出度測(cè)定法第二法裝置，以水900mL為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)/min，分別在1h，4h，8h分別取溶液10mL，樣品經(jīng)0.8μm微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液適當(dāng)稀釋后，以水為空白于274nm處測(cè)定吸收度。

2.3處方篩選

2.3.1調(diào)查HPC、HPMC對(duì)主要比例的正交試驗(yàn)（表1）

表1

K1 K2R HPC 1 265 230 70 HPMC 2 245 250 10試驗(yàn)結(jié)果溶出度/% 1h————4h————8h————總評(píng)（分?jǐn)?shù)）————

評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見表2

表2

由以上結(jié)果表明，1＃處方為最佳處方，HPC為關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素。

2.3.2處方優(yōu)化

根據(jù)以上結(jié)果，從低到高調(diào)節(jié)HPC的不同比例，擬定了4個(gè)處方如表3。

表3

由以上結(jié)果表明，B處方為最佳處方.

2.4穩(wěn)定性考察

分別取自制片和參比試劑，按上市包裝，置40℃，相對(duì)濕度75%條件下，放置6個(gè)月，以溶出度和含量考察穩(wěn)定性，結(jié)果如表4。

表4 樣品穩(wěn)定性考察

試驗(yàn)結(jié)果表明，40℃，相對(duì)濕度75%條件下，加速考察6個(gè)月，兩種樣品在1h，4h，8h的釋放度基本接近且均略有下降，含量不變，試制樣品質(zhì)量穩(wěn)定[1]。

3 討論

3.1通過酒石酸美托洛爾緩釋片制備和體外釋放度試驗(yàn)研究，制得的酒石酸美托洛爾緩釋片質(zhì)量穩(wěn)定，符合標(biāo)準(zhǔn)要求，具有明顯的緩釋作用。

3.2由試驗(yàn)結(jié)果可見，在本試驗(yàn)范圍內(nèi)，影響酒石酸美托洛爾緩釋片各時(shí)間段緩釋效果的主要因素是兩種緩釋材料HPC和HPMC的配比，其中HPC為關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素[2]。

［1］曾得惠.口服緩釋固體制劑的研制[J].中國(guó)藥學(xué)雜志，1995，30（6）：326-330.

［2］吳娟.新型酒石酸美托洛爾緩釋片的體外釋放影響因素[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2001，21（02）.

10.3969/j.issn.1008-1267.2016.02.012

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2015-09-20