賴思強李澎馬天君毛蕾尹又

·綜 述·

臨床前期阿爾茨海默病的研究進(jìn)展☆

賴思強*李澎*馬天君*毛蕾*尹又*

臨床前期阿爾茨海默病 臨床診斷 藥物研發(fā)

阿爾茨海默病（Alzheimer’s Disease,AD）是癡呆最常見的類型，病理核心改變?yōu)棣?淀粉樣蛋白（Amyloid β-protein,Aβ）的沉積導(dǎo)致老年斑，Tau蛋白異常磷酸化引起的神經(jīng)纖維纏結(jié)，神經(jīng)元和突觸的丟失，臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性認(rèn)知功能的下降。AD的治療藥物包括：谷氨酸鹽N-甲基-D-天門冬氨酸受體拮抗劑（如美金剛）、乙酰膽堿酯酶抑制劑（如多奈哌齊）、清除自由基藥物（如N-乙酰-L-半胱氨酸）、非甾體抗炎藥等。目前藥物治療能改善部分癥狀并延緩疾病進(jìn)展，但并不能治愈AD。臨床前期阿爾茨海默?。╬reclinical AD，PCAD）指有AD早期病理改變，但未達(dá)到臨床輕度認(rèn)知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）和癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)的更早期階段。針對PCAD一級、二級預(yù)防，能一定程度改善病癥并更積極有效的延緩疾病進(jìn)展。近年，多種針對PCAD的新藥被開發(fā)出來，目前均進(jìn)入臨床研究不同階段，本文將介紹PCAD的研究進(jìn)展、治療現(xiàn)狀以及新藥研發(fā)情況。

1 PCAD的定義與生物學(xué)標(biāo)志物特征

1.1PCAD的定義 隨著AD更深入了解，研究人員發(fā)現(xiàn)，在無病理改變期與MCI期之間，還有一段相當(dāng)長的時期，腦內(nèi)已存在病理變化，但病人無癥狀且達(dá)不到現(xiàn)有臨床診斷MCI或癡呆的標(biāo)準(zhǔn)。研究人員將其定義為AD臨床前期，即PCAD[1]。

PCAD有如下幾個特點：①PCAD是在AD病理生理進(jìn)程發(fā)展中，一段長時間的、無癥狀的時期。這段時期可能長達(dá)15～20年；②已經(jīng)有病理生理的改變，但是達(dá)不到目前診斷MCI和癡呆的臨床標(biāo)準(zhǔn)；③通過正電子放射斷層掃描成像（positron emission computed tomography,PET）或腦脊液的檢查，能發(fā)現(xiàn)AD病理的生物標(biāo)志物，如Aβ的產(chǎn)生；④PCAD的患者，最終會發(fā)展成為AD。

因此研究者認(rèn)為，PCAD只是一個生物學(xué)上的過程，標(biāo)志著AD的生物標(biāo)志物開始發(fā)生改變[2]。那么，在這個時期中，哪些生物標(biāo)志物發(fā)生了變化。

1.2 PCAD生物學(xué)標(biāo)志物特征 AD生物學(xué)標(biāo)志物模型展示了AD的病理進(jìn)程，尤其是PCAD期生物標(biāo)志物的變化情況[3]，見圖1。如圖1所示，腦中Aβ變性的生物標(biāo)志物包括腦脊液中Aβ42的含量增加和PET檢測到的Aβ沉積增加。腦脊液中Tau蛋白與AD進(jìn)程并無特異相關(guān)，但能反應(yīng)神經(jīng)損傷的情況。通過18F氟代脫氧葡萄糖PET（18F-fluorodeoxyglucose-Positron Emission Computed Tomography, FDG-PET）可檢測顳頂葉的代謝減退，從而反映AD相關(guān)神經(jīng)元突觸功能減退的情況。經(jīng)結(jié)構(gòu)核磁共振成像（structure magnetic resonance imaging,sMRI）檢測的大腦顳葉、邊緣系統(tǒng)和顳頂皮質(zhì)的萎縮是AD相關(guān)神經(jīng)退行性病變的生物學(xué)標(biāo)志。

PCAD期的生物學(xué)標(biāo)志物有如下特征[4]：①Aβ異常沉積最先出現(xiàn)。研究認(rèn)為從Aβ沉積出現(xiàn)到臨床癥狀出現(xiàn)之間，存在持續(xù)十?dāng)?shù)年緩沖期。緩沖期的長短取決于個體的大腦儲備、認(rèn)知儲備以及其他并發(fā)癥的情況。此外，僅僅出現(xiàn)Aβ的累積并不能直接導(dǎo)致AD臨床癥狀的出現(xiàn)，但是有AD臨床癥狀的患者，一定存在Aβ的累積。②在病程早期出現(xiàn)的神經(jīng)元突觸功能缺失，可通過FDG-PET或功能核磁共振成像（functional magnetic resonance imaging,fMRI）檢測。如患者為APOE基因ε4等位基因攜帶者，那么在Aβ沉積之前就會出現(xiàn)突觸功能異常[5-6]。突觸功能缺失與臨床MCI和癡呆癥狀相關(guān)，其嚴(yán)重程度也隨著病程持續(xù)時間延長而加重。③生物學(xué)標(biāo)志物處于動態(tài)變化過程中。標(biāo)志物的變化率隨時間成非線性相關(guān)，曲線成S型。

2 PCAD一級預(yù)防和二級預(yù)防研究進(jìn)展

MANGIALASCHE等[2]認(rèn)為，目前對于癡呆并沒有行之有效的治療辦法，所以應(yīng)該關(guān)注AD早期的預(yù)防，尤其是針對PCAD期的預(yù)防。對于PCAD的前期，病理異常剛剛出現(xiàn)，應(yīng)啟動一級預(yù)防，通過減少Aβ的形成、防止神經(jīng)纖維纏結(jié)，延緩病理改變進(jìn)程。PCAD的后期，病理異常已經(jīng)出現(xiàn)，應(yīng)啟動二級預(yù)防，通過減少Aβ的沉積，使用抗Tau制劑和神經(jīng)保護(hù)劑，減少神經(jīng)退行性病變，延緩認(rèn)知功能損害的出現(xiàn)，見圖2。

2.1 PCAD一級預(yù)防研究進(jìn)展

2.1.1 PreDIVA研究 PreDIVA研究是一個開放群集的隨機對照研究。通過對3543例70～80歲可獨立生活且無癡呆老人的長期干預(yù)隨訪，評估多方面血管護(hù)理預(yù)防癡呆的效果。其干預(yù)和隨訪的時間均為6年。入選者被隨機分為干預(yù)組和對照組。干預(yù)組中，護(hù)士每四個月拜訪入選者，并系統(tǒng)的評價其血管危險因素。干預(yù)組除了采取常規(guī)治療（如抗高血壓藥、他汀、阿司匹林）外，還定期進(jìn)行健康生活方式輔導(dǎo)，包括體育鍛煉、飲食控制、戒煙等。對照組僅接受常規(guī)護(hù)理。初級終點事件是癡呆或殘疾[7]。研究認(rèn)為，相比于單純的常規(guī)治療，常規(guī)治療加健康生活方式輔導(dǎo)的方式能更有效降低癡呆的發(fā)生率，見表1。

2.1.2 FINGER研究 FINGER研究始于2009年，由芬蘭公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)項目學(xué)會主導(dǎo)。它是一項多中心的隨機對照研究（6個中心），招募1200名認(rèn)知損害高風(fēng)險的受試者。入選標(biāo)準(zhǔn)為：60～77歲，癡呆風(fēng)險評分≥6，認(rèn)知水平在同年齡人群中處于平均值或略低于同年齡水平（不超過40%）。干預(yù)期為兩年，隨訪期為7年。干預(yù)組接受營養(yǎng)指導(dǎo)、體育鍛煉、認(rèn)知訓(xùn)練、社會活動，集中監(jiān)測并評價代謝和血管危險因素。對照組予以常規(guī)健康指導(dǎo)。初級終點為神經(jīng)心理學(xué)量表（neuropsychological test battery,NTB）認(rèn)知損害評分[8]。研究結(jié)論認(rèn)為針對PCAD的一級預(yù)防措施，能顯著改善受試者的認(rèn)知功能，包括執(zhí)行功能和認(rèn)知處理速度，也能改善受試者的身體質(zhì)量指數(shù)、飲食習(xí)慣以及體育活動能力。

2.1.3 MAPT研究 MAPT研究是一個多中心（13中心）的隨機對照研究，招募1680例70歲以上受試者。入選標(biāo)準(zhǔn)為，主訴有一個日常行的認(rèn)知功能損害，且行走緩慢。干預(yù)期3年，隨訪期5年。受試者隨機分為4組：補充Ω-3脂肪酸組；補充Ω-3脂肪酸加多方面干預(yù)組；安慰劑加多方面干預(yù)組；單獨使用安慰劑組。多方面的干預(yù)包括，營養(yǎng)指導(dǎo)、體育鍛煉和認(rèn)知訓(xùn)練。初級重點事件為3年后認(rèn)知功能的改變[9]。研究結(jié)果顯示，與安慰劑組比較，單獨補充Ω-3脂肪酸和單獨進(jìn)行多方面干預(yù)均能延緩認(rèn)知功能的下降。而且補充Ω-3脂肪酸的同時進(jìn)行多方面干預(yù)，延緩認(rèn)知功能下降的程度更加顯著。

2.2 PCAD二級預(yù)防研究進(jìn)展 全球多家研究機構(gòu)和制藥企業(yè)致力于研發(fā)新的針對于PCAD的藥物，許多藥物、候選化合物都進(jìn)入了臨床Ⅱ期甚至是Ⅲ期研究。其中包括DIAN-TU研究、A4研究、API-ADAD研究以及TOMMORROW研究（表2）。目前A4研究和API-ADAD研究還處于受試者招募階段，DIAN-TU研究和TOMMORROW研究暫時還未招募受試者，以上4個研究暫未發(fā)表研究結(jié)論。

表1 PCAD一級預(yù)防研究

2.2.1 DIAN-TU研究 DIAN-TU研究（研究編號：01760005），是一項多中心的、隨機雙盲、安慰劑對照的藥物臨床Ⅱ/Ⅲ期研究。該研究由華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院發(fā)起，并聯(lián)合了禮來公司、羅氏公司等數(shù)家制藥公司和研究機構(gòu)，旨在評價Gantenerumab（Ⅱ期研究）和Solanezumab（Ⅲ期研究）對基因突變引起的早發(fā)性AD高風(fēng)險人群和早發(fā)性AD病人的療效和安全性。Gantenerumab和Solanezumab都是一種抗Aβ的抗體，能特異性的結(jié)合Aβ蛋白，從而阻止其發(fā)揮細(xì)胞毒性作用，并增加Aβ的清除。研究期望通過認(rèn)知功能綜合測評分的改變，評價Gantenerumab和Solanezumab對受試者認(rèn)知功能的改善效果。研究從2012年12月開始，預(yù)計2019年9月結(jié)束[10-11]。

2.2.2 A4研究 A4研究（研究編號：02008357），是一項隨機雙盲、安慰劑對照的藥物臨床Ⅲ期研究。該研究由禮來公司發(fā)起，聯(lián)合AD治療研究中心，旨在評價Solanezumab對老年無癥狀A(yù)D受試者認(rèn)知功能的改善作用。初級終點是臨床前期AD認(rèn)知功能測評量表（Alzheimer's disease cooperative study-preclinicalAlzheimercognitive composite, ADCS-PACC）評分的改變。研究從2014年2月開始，預(yù)計2020年4月結(jié)束[12]。

2.2.3 API-ADAD研究 API-ADAD研究（研究編號：01998841），是一項采取平行設(shè)計，隨機雙盲、安慰劑對照的藥物臨床Ⅲ期研究。由羅氏和基因泰克公司發(fā)起，聯(lián)合班納阿爾茨海默病中心，旨在評價對于攜帶PSEN1 E280A突變的AD臨床前期受試者Crenezumab治療的藥物療效和安全性。Crenezumab是一種抗Aβ的抗體，能特異性的結(jié)合Aβ蛋白，從而阻止其發(fā)揮細(xì)胞毒性作用，并增加Aβ的清除。初級終點為API綜合認(rèn)知功能測評（API composite cognitive test）分?jǐn)?shù)的改變。研究2013年12月開始，預(yù)計2020年9月結(jié)束[13]。

圖1 AD不同階段生物標(biāo)志物變化 不同的生物標(biāo)志物隨著AD的病理進(jìn)程，呈S型曲線變化。Aβ沉積，通過腦脊髓液中Aβ42含量和PET檢測；Tau介導(dǎo)的神經(jīng)損傷，通過腦脊液中Tau含量和FDG-PET檢測；大腦結(jié)構(gòu)，通過結(jié)構(gòu)MRI檢測[4]

圖2 AD不同階段預(yù)防和治療策略 不同的病理階段預(yù)防和治療的策略不同。無病理異常時期，以一級預(yù)防為主，旨在延緩AD的病理進(jìn)程；臨床前期，以二級預(yù)防為主，旨在延緩認(rèn)知損害的進(jìn)程；輕度認(rèn)知障礙和癡呆時期，以三級預(yù)防和治療為主，旨在延緩癡呆的進(jìn)程

表2 Preclinical AD二級預(yù)防研究

2.2.4 TOMMORROW研究 TOMMORROW研究（研究編號01931566），是一項多中心的，隨機雙盲、安慰劑對照的藥物臨床Ⅲ期研究。該研究由武田公司發(fā)起，聯(lián)合Zinfandel制藥開展。旨在評價Pioglitazone對認(rèn)知功能正常且MCIAD高風(fēng)險人群的療效和安全性。Pioglitazone是一種PPAR-γ的激動劑，其能抑制β分泌酶的表達(dá)，并促進(jìn)淀粉樣蛋白前體的降解，從而減少Aβ產(chǎn)生。初級終點為受試者診斷為MCI-AD的時間。研究從2013年8月開始，預(yù)計2019年7月結(jié)束[14-15]。

3 展望

目前針對AD的治療只能一定程度緩解癥狀，無法治愈疾病。研究人員將目光集中于更早期的AD階段：PCAD期。通過對PCAD生物學(xué)標(biāo)志物的深入研究，研究者提出PCAD的一級和二級預(yù)防策略。一級預(yù)防主要延緩病變的出現(xiàn)，二級預(yù)防旨在通過藥物減少Aβ的形成和Tau的異常磷酸化。歐洲的PCAD一級預(yù)防研究（PreDIVA,FINGER,MAPT）結(jié)果顯示，常規(guī)治療結(jié)合生活方式指導(dǎo)、飲食調(diào)整、體育鍛煉和認(rèn)知功能訓(xùn)練的一級預(yù)防方案比單純常規(guī)治療，能更有效延緩受試者認(rèn)知更能的下降。

全球范圍內(nèi)有許多針對PCAD的二級預(yù)防研究正在進(jìn)行，藥物候選化合物都進(jìn)入了臨床Ⅱ期甚至是Ⅲ期研究。目前藥物研究旨在通過Aβ抗體以及PPAR-γ激動劑減少Aβ的沉積。文中提到的Gantenerumab、Solanezumab Crenezumab和Pioglitazone等在前期的研究中取得了較好的結(jié)果，正在進(jìn)行的研究值得長期關(guān)注。但近期禮來公司宣布，Solanezumab臨床Ⅲ期試驗失敗，該藥物治療組與安慰劑組相比，沒有在統(tǒng)計學(xué)上顯著減緩認(rèn)知衰退。是什么導(dǎo)致了臨床試驗的失敗，又是什么讓AD藥物研發(fā)如此艱難？首先，AD發(fā)生的病理機制十分復(fù)雜，對Aβ沉積的研究也并不十分透徹。使用單一靶點，單一藥物難以有效控制疾?。黄浯?，AD是神經(jīng)退行性疾病，疾病不斷進(jìn)展且無法逆轉(zhuǎn)。藥物干預(yù)時機較晚，難以控制疾病進(jìn)展。最后，免疫治療可能誘發(fā)中樞神經(jīng)的損害，進(jìn)一步加重疾病。未來的藥物研發(fā)可能關(guān)注于Tau蛋白和Aβ藥物聯(lián)合治療，或不同途徑，不同位點阻滯Aβ沉積的形成；抗炎藥物或免疫調(diào)節(jié)藥物將重新受到關(guān)注；通過對早期生物標(biāo)志物的研究，找到更敏感的檢測手段，對PCAD早診斷和早干預(yù)，從而延緩疾病進(jìn)展；通過生活方式指導(dǎo)、體育鍛煉、認(rèn)知功能訓(xùn)練等一級預(yù)防手段，延緩從PCAD發(fā)展為AD的進(jìn)程；基因治療甚至是干細(xì)胞治療也可能成為未來AD治療的方向。期待未來該領(lǐng)域研究的成功，能給AD患者的治療帶來新的希望，并最終幫助人類戰(zhàn)勝AD。

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[11]https：//clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01760005?term=DIANTU&rank=1.

[12]https：//clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02008357?term=02008357 &rank=1.

[13]https：//clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01998841?term=01998841 &rank=1.

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[15]https：//clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01931566?term=01931566 &rank=1.

R749.1 (

2016-09-19）

A （責(zé)任編輯：李立）

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.12.013

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*上海長征醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（上海 200003）

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