尹偉　李成忠

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·論著·

特利加壓素治療肝腎綜合征的療效、預后及相關影響因素

尹偉李成忠

200433上海第二軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院感染科

【摘要】目的觀察特利加壓素治療肝腎綜合征的療效、預后，并分析相關的影響因素及臨床意義。方法 回顧性分析2012年1月至2014年12月第二軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院使用特利加壓素治療的肝腎綜合征患者，收集治療前及治療后的數(shù)據(jù)，觀察特利加壓素的療效及預后。根據(jù)療效的差異和預后的不同通過單因素分析篩選可能的影響因素，進一步采用Logistic回歸和ROC分析驗證。結(jié)果共收集到使用特利加壓素治療肝腎綜合征患者96例，特利加壓素的總體有效率為43.8%，肝腎綜合征I型患者有效率為32.8%，肝腎綜合征Ⅱ型患者的有效率為65.6%；MELD-Na評分，基線的內(nèi)生肌酐清除率，是否合并感染是特利加壓素療效的影響因素；MELD-Na評分，總膽紅素和特利加壓素是否有效是預后的影響因素。結(jié)論特利加壓素治療肝腎綜合征療效確切，應盡早開始治療，對于MELD-Na評分較高的患者可能療效較差。

【關鍵詞】肝腎綜合征；特利加壓素；療效；預后；影響因素

肝腎綜合征 (hepatorenal syndrome，HRS)是重型肝炎、肝功能衰竭以及肝硬化失代償期患者常見的并發(fā)癥，主要以腎功能不全、內(nèi)源性血管活性物質(zhì)異常和動脈循環(huán)血液動力學改變?yōu)橹饕卣?。本病的發(fā)病機制尚不完全清楚，與感染及一些誘發(fā)因素有關，通常進展迅速，缺乏有效的治療方法，病死率高。美國肝病學研究學會 (AASLD )早在2004 年發(fā)表的肝硬化腹水治療指南[1]推薦應用白蛋白聯(lián)合血管活性藥物治療肝腎綜合征。特利加壓素是療效確切的縮血管藥物，是肝腎綜合征內(nèi)科治療首選方案，但即使在肌酐上升的早期使用，仍有相當一部分患者療效不佳?，F(xiàn)對使用特利加壓素治療的肝腎綜合征患者進行分析，以明確影響特利加壓素療效和預后的因素，為指導臨床治療提供依據(jù)。

資料和方法

一、病例資料

2012年1月至2014年12月在第二軍醫(yī)大學長海醫(yī)院感染科住院治療的96例肝腎綜合征患者。其中男75例，平均年齡(50.8±10.8)歲；女21例，平均年齡(54.9±11.8)歲。原發(fā)性疾病為慢加急性(亞急性)肝功能衰竭65例，其中病毒性肝炎(乙型)慢性重型61例、原發(fā)性膽汁性肝硬化4例；慢性肝功能衰竭即肝硬化(失代償期)31例,其中27例為乙型肝炎肝硬化，1例丙肝肝硬化，1例原發(fā)性膽汁性肝硬化，2例酒精性肝硬化。

二、診斷標準

肝腎綜合征參考2004年美國肝病學會關于肝硬化腹水的治療推薦意見；肝功能衰竭及肝硬化參考肝衰竭診治指南(2012年版)及慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)；原發(fā)性膽汁性肝硬化參考2009原發(fā)性膽汁性肝硬化AASLD實踐指南。

三、治療方法

一般治療：積極治療原發(fā)疾病，保肝、利尿、抗感染、抗病毒、營養(yǎng)支持等，白蛋白低于35 g/L補充白蛋白等。

特利加壓素治療：特利加壓素(商品名：可利新，輝凌德國制藥有限公司)3～4 mg/d。

四、療效評估

有效：肌酐較基線值下降≥10%或肌酐恢復正常。

無效：肌酐較基線下降<10%或較基線上升。

預后：出院后隨訪至3個月，3個月內(nèi)出現(xiàn)死亡或肝移植定義為預后不佳，其他定義為預后良好。

五、數(shù)據(jù)采集及統(tǒng)計方法

采集年齡、性別、體質(zhì)量、肌酐、治療后肌酐、INR、總膽紅素、血清鈉、白蛋白、病因、是否合并感染、特利加壓素療效、肝腎綜合征類型及預后等。根據(jù)以上資料計算治療前基線MILD-Na評分，內(nèi)生肌酐清除率。

MELD評分= R=3.8 ln[總膽紅素(mg/dL)]+11.2 ln(INR)+9.6 ln [肌酐(mg/dL)]+6.4(病因：膽汁性或酒精性0，其他1)。(總膽紅素：17.1×mg/dL=μmol/L；肌酐：88.4×mg/dL=μmol/L)。

MELD-Na分值=MELD+1.59×(135-Na+)，血清Na水平≥135 mmol/L者按135 mmo1/L計算，≤120 mmol/L者按120 mmol/L計算，135 mmol/L>血清Na水平>120 mmol/L者按具體數(shù)值計算。

內(nèi)生肌酐清除率：Ccr=[(140-年齡)×體重(kg)]/[0.818×Scr(μmol/L)]女性按計算結(jié)果×0.85。

結(jié)果

一、Ⅰ、Ⅱ型肝腎綜合征患者基線資料分析

Ⅰ、Ⅱ型肝腎綜合征患者性別、年齡、體質(zhì)量、肌酐、內(nèi)生肌酐清除率、白蛋白、總膽紅素、INR、血清Na、是否合并感染及MELD-Na評分等基線資料，見表1。

表1?、瘛ⅱ蛐透文I綜合征患者基線資料比較

特利加壓素的總體有效率43.8%，其中肝腎綜合征I型有效率為32.8%，肝腎綜合征Ⅱ型有效率為65.6%，差異有統(tǒng)計學意義，平均年齡在兩種臨床類型中差異也有統(tǒng)計學意義，其他一般情況，如性別、是否存在感染、體質(zhì)量均差異無統(tǒng)計學意義，Ⅰ型和Ⅱ型的患者在總膽紅素、INR、MELD-Na評分上差異有統(tǒng)計學意義，治療前的肌酐、內(nèi)生肌酐清除率和血清鈉差異無統(tǒng)計學意義。

二、特利加壓素療效影響因素分析

將年齡、性別、 是否合并感染、臨床類型、總膽紅素、血清白蛋白、肌酐、基線內(nèi)生肌酐清除率、INR、血清鈉、MELD-Na評分等指標擬定為可能的影響因素，單因素分析顯示：特利加壓素有效組和無效組比較，性別(χ2=5.736，P=0.017)、是否存在感染(χ2=13.782，P=0.0002)、臨床類型(χ2=9.333，P=0.002)、總膽紅素(t=-3.699,P=0.000)、血清鈉(t=2.623,P=0.010)及MELD-Na評分(t=-4.238,P=0.000)差異有統(tǒng)計學意義。進一步通過二元Logistic回歸分析，變量MELD-Na評分，內(nèi)生肌酐清除率，合并感染是影響特利加壓素療效的因素。見表2。

表2　二元Logistic回歸分析對療效有影響的因素

三、肝腎綜合征患者預后的影響因素以及與特利加壓素療效的相關性

(一)四格表χ2檢驗分析特利加壓素療效和預后的關系，結(jié)果顯示：特利加壓素有效患者不良預后率為23.8%，無效患者不良預后率為92.6%，通過卡方檢驗提示特利加壓素有效組和無效組相比，對預后的影響，差異有統(tǒng)計學意義，見表3。

表3　卡方檢驗特利加壓素療效和預后的關系

(二)二元Logistic回歸分析將年齡、性別、是否合并感染、臨床類型、TBil、Alb、肌酐、內(nèi)生肌酐清除率、Na+、MELD-Na評分以及特利加壓素療效作為可能的影響因素，通過二元Logistic回歸分析，結(jié)果提示MELD-Na評分、總膽紅素和特利加壓素療效是影響預后的影響因素見表4，其中特利加壓素療效的相關性最強，同χ2檢驗的結(jié)果一致。

表4　二元Logistic回歸分析對預后的影響因素

(三)預后相關因素的ROC分析經(jīng)由Logistic回歸篩選的影響因素(TBil、MELD-Na、特利加壓素療效)以及三個因素經(jīng)過Logistic分析擬合后的聯(lián)合預測方程，其曲線下面積(AUC)和實面積(0.5)比較均差異有統(tǒng)計學意義見表5，聯(lián)合方程的AUC最大見圖1。進一步通過Z檢驗將以上因素兩兩比較發(fā)現(xiàn)單因素(TBil、MELD-Na、特利加壓素療效)差異均無統(tǒng)計學意義，而聯(lián)合預測方程和各單因素比較曲線下面積均差異有統(tǒng)計學意義(聯(lián)合-MELD-Na：Z=2.359，P=0.018;聯(lián)合-TB:Z=2.813，P=0.005;聯(lián)合-特利加壓素療效：Z=2.581，P=0.010)。

表5　ROC分析預后相關因素

討論

肝腎綜合征是終末期肝病主要的并發(fā)癥之一，臨床分I型(HRS-I)和Ⅱ型(HRS-Ⅱ)。I型多發(fā)生于嚴重的肝功能衰竭患者[2]，與一些誘發(fā)因素有關，如嚴重的細菌感染、自發(fā)性腹膜炎、消化道出血、 大手術等，通常發(fā)展迅速，中位生存期僅為2周，預后極差；HRS-Ⅱ型多發(fā)生在肝硬化門靜脈高壓的患者,通常伴有難治性腹水，發(fā)展相對較緩慢[2]、平均生存期約6個月。肝腎綜合征發(fā)生的原因并不完全清楚，但病理機制主要與內(nèi)臟及外周動脈廣泛擴張、有效血容量下降、代償性的激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)、分泌抗利尿激素和各種血管活性因子、引起腎血管廣泛收縮和鈉水潴留有關[3]。使用縮血管藥物聯(lián)合白蛋白可以短期內(nèi)使過度舒張的內(nèi)臟動脈血管床收縮，維持有效血容量，從而改善循環(huán)功能，

圖1　預后相關因素的ROC曲線

并進一步抑制內(nèi)源性縮血管系統(tǒng)活性，增加腎血流量和腎灌注[4，5]，是目前公認有效的治療方法。特利加壓素通過作用血管平滑肌的加壓素V1受體產(chǎn)生很強的血管收縮功能，同時具有降低腎素、增加腎血量的作用。相對其他縮血管的藥物，特利加壓素可以明顯改善預后，短期內(nèi)糾正腎功能，復發(fā)率較低，對其他重要臟器的影響較小，目前已成為內(nèi)科治療肝腎綜合征的一線用藥[6-9]。

本研究的基線資料顯示，I型肝腎綜合征患者TBil較高，MELD-Na評分較高。特利加壓素治療肝腎綜合征的總體有效率為43.8%，肝腎綜合征I型患者總體有效率為32.8%，肝腎綜合征Ⅱ型患者總體有效率為65.6%，兩者比較差異有統(tǒng)計學意義。但臨床類型并不是影響特利加壓素療效的影響因素。由于兩種臨床類型體現(xiàn)出不同的病理過程，擬合其他因素通過進一步對比發(fā)現(xiàn)，I型和Ⅱ型肝腎綜合征患者肌酐清除率相似，合并感染的比例略高，但差異均無統(tǒng)計學意義；而I型患者MELD-Na評分較高，這是影響特利加壓素有效率的主要因素。提示雖然I型肝腎綜合征患者起病急，進展快，但在原發(fā)疾病進展的早期使用特利加壓素可得到更好的療效。一旦肝功能受到影響持續(xù)惡化，MELD-Na評分越高，腎功能短期內(nèi)糾正的可能性越低。

單因素分析特利加壓素有效組和無效組，在臨床類型、性別、是否存在感染、總膽紅素、INR、血清鈉以及MILD-Na評分差異有統(tǒng)計學意義，進一步通過Logistic回歸分析顯示基線的肌酐清除率、合并感染以及MELD-Na評分是影響特利加壓素療效的影響因素。MELD-Na評分是終末期肝病評分的改良評分系統(tǒng)，對于肝功能代償能力的評估價值略優(yōu)于MELD評分，本研究中發(fā)現(xiàn)MELD-Na評分越高，相對有效率越低，提示早期應用特利加壓素可能是改善腎臟功能的關鍵。研究結(jié)果顯示存在感染的患者特利加壓素有效率較低，由于感染是肝腎綜合征常見的誘發(fā)因素，此類患者免疫功能低下，產(chǎn)生的內(nèi)毒素同時是誘導腎臟血管收縮的主要因素之一，所以盡快控制感染對于短期內(nèi)改善腎臟功能是相當重要的。肌酐清除率是體現(xiàn)腎臟功能的直觀指標，本研究顯示特利加壓素有效組和無效組的基線肌酐及肌酐清除率差異無統(tǒng)計學意義，但Logistic回歸顯示特利加壓素的有效率與肌酐清除率有關，與肌酐無關，但相關性在以上三個影響因素中最低。以下三個因素影響可能導致偏倚：①肝硬化患者多存在營養(yǎng)不良、肌肉量下降，肌酐生成減少等情況，通過肌酐以及肌酐換算的肌酐清除率的評估能力較差；②合并高膽紅素血癥時，檢測的肌酐可能低于實際值[10]；③計算肌酐清除率需納入體質(zhì)量，而終末期肝病患者通常合并腹水，體質(zhì)量存在偏倚。由于以上原因，需要更敏感、受以上因素影響小的生物學標記來對肝硬化及肝衰竭患者的腎功能進行準確評估，才能進一步明確治療前的腎功能是否可能影響治療效果。

通過Logistic回歸分析預后相關的影響因素可見特利加壓素療效和預后相關性最強，其次是總膽紅素和MELD-Na評分。但ROC分析卻顯示三個因素的AUC差異無統(tǒng)計學意義，而通過Logistic回歸擬合的三因素聯(lián)合方程對預后的預測意義更好。Heidemann等[11]發(fā)現(xiàn)年齡、是否飲酒、治療的持續(xù)時間以及MELD評分是影響預后的主要因素；俞哲等[12]在初步篩選中也發(fā)現(xiàn)總膽紅素、治療前Cr、膽堿酯酶、治療前 MELD 評分與預后相關，但通過Logistic逐步回歸后僅有治療前Cr相關；Alessandria等[13]發(fā)現(xiàn)HRS類型和MELD評分是預測預后的獨立因子。以上研究所納入的患者類型、調(diào)查的相關因素和使用的統(tǒng)計方法各不相同，結(jié)論也有部分不一致，但共同的結(jié)果提示以MELD評分為基礎對肝臟功能的評估可能是影響預后的主要因素，與本研究的結(jié)果類似。MELD評分越高，導致不良預后的可能性越大，同時也說明治療的啟動需盡早進行。

綜上所述，特利加壓素可以改善部分患者的預后，是內(nèi)科治療肝腎綜合征首選的血管活性藥物，其療效和預后與治療前的肝臟儲備功能相關，應盡早啟動治療。I型肝腎綜合征患者通常起病急、發(fā)展快、整體的有效率低，但早期治療仍有部分患者有效，而對于部分MELD-Na評分較高的患者，即使使用特利加壓素也不能避免不良預后，最終需要肝移植手術，但特利加壓素的使用對于爭取時間，維持出入平衡仍有重要的意義；對于治療前基線的腎功能是否和療效相關，尚待更敏感，對肝臟代謝影響更小的生物學標記來評價。

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(本文編輯：錢燕)

Efficacy and prognosis of terlipressin for hepatorenal syndrome and its related factorsYINWei,LICheng-zhong.

DepartmentofInfectiousDiseases,ChanghaiHospital,TheSecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai200433,China

【Abstract】ObjectiveTo observe the efficacy and prognosis of terlipressin treatment in patients with hepatorenal syndrome (HRS), and to investigate its related factors and clinical significance. MethodsData of hospitalized patients with HRS from January 2012 to December 2014 in Changhai hospital before and after terlipressin treatment was collected for analysis of the efficacy and prognosis. Univariate analysis was used to screen related factors according to varied efficacy and prognosis of HRS treated with terlipressin, analysis results of which were verified by logistic regression and receiver operating characteristic (ROC) curve analysis. ResultsNinety-six HRS cases treated with terlipressin were enrolled. Among those patients, overall effectiveness was 43.8% with efficiency rate as 32.8% for HRS type I patients and efficiency rate as 65.6% for HRS type II patients. Furthermore, model for end stage liver disease Na (MELD-Na) score, baseline creatinine clearance rate (CCr) and infection incidence were related factors for efficacy of terlipressin treatment. MELD-Na score, total bilirubin (TBil) and efficacy of terlipressin treatment were related factors of prognosis. ConclusionTerlipressin has a satisfactorily curative effect on HRS treatment, efficacy and prognosis of which were associated with basis liver function before terlipressin treatment. Terlipressin should be applied as early as possible. However, efficacy may be poor in patients with higher MELD-Na score.

【Key words】Hepatorenal syndrome; Terlipressin; Efficacy; Prognosis; Related factors

(收稿日期：2015-08-14)

Corresponding author:LI Cheng-zhong,Email: leo_lee66@126.com

通信作者：李成忠， Email:leo_lee66@126.com