方 旻 黃梓為 林曉娟 謝新藝

（廣東省醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)所）

技術(shù)發(fā)展方向——技術(shù)研究

塑料輸液包裝材料中抗氧劑使用現(xiàn)狀分析及建議

方 旻 黃梓為 林曉娟 謝新藝

（廣東省醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)所）

本文總結(jié)了塑料輸液包裝材料中常用的幾種抗氧劑及其檢測標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)對輸液包裝中的抗氧劑在藥液中的遷移情況提出建議。

抗氧劑塑料輸液包裝遷移物

輸液治療是臨床醫(yī)療不可缺少的一類治療手段，伴隨著輸液在臨床醫(yī)療作用的不斷提升，輸液包裝容器也由早期的玻璃瓶包裝逐步發(fā)展為目前市場上廣為流行的塑料包裝。目前市面上用于大輸液的塑料包裝主要分為PVC軟袋和非PVC塑料包裝。PVC軟袋由于材料中殘留有氯乙烯單體，加工過程中需加入增塑劑進(jìn)行塑化，在生產(chǎn)過程、使用過程中均存在一定的安全隱患，所以目前只用于包裝腹膜透析液及一些沖洗液。非PVC塑料包裝主要有：三層共擠輸液袋、五層共擠輸液袋、聚丙烯輸液瓶、聚丙烯共混輸液袋等。非PVC塑料包裝系統(tǒng)中還需要用到一些包裝組件如：多層共擠輸液用口管、聚丙烯接口、聚丙烯組合蓋、聚碳酸酯加藥塞注藥塞等［1］。

抗氧劑是指一些能夠抑制或者延緩高聚物和其他有機(jī)化合物在空氣中熱氧化的有機(jī)化合物［2］。用于輸液包裝的高分子材料為了防止熱氧化降解反應(yīng)，常加入抗氧劑來保持高分子材料的優(yōu)良性能，延長使用壽命［3］。

目前我國用于三層共擠輸液用膜、五層共擠輸液用膜、聚丙烯用組合蓋內(nèi)蓋、聚丙烯接口等輸液材料中的抗氧劑大多為酚類抗氧劑及亞磷酸類抗氧劑，例如亞磷酸三（2，4－二叔丁基苯基）酯（以下簡稱抗氧劑168）、1，3，5－三甲基2，4，6－三（3，5－二叔丁基－4－羥基芐基）苯（以下簡稱抗氧劑330）、四－［β－（3，5－二叔丁基－4－羥基苯基）丙酸］季戊四醇酯（以下簡稱抗氧劑1010）、β－（3，5－二叔丁基－4－羥基苯基）丙酸正十八碳醇酯（以下簡稱抗氧劑1076）等，一些進(jìn)口的包裝材料也常添加4，4’－［1，1’－聯(lián)苯基］亞基二膦酸－四［2，4－二叔丁苯基］酯（以下簡稱抗氧劑P－EPQ）和亞磷酸三壬基酚酯（以下簡稱抗氧劑1178）等抗氧劑。

輸液材料中抗氧劑的種類和含量需進(jìn)行準(zhǔn)確的控制，國內(nèi)外對于高分子材料中的抗氧劑含量檢測均有相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)，大部分為液相色譜法。歐洲藥典3.1章節(jié)對于非腸道制劑及眼科制劑用容器用聚乙烯、聚丙烯、聚烯烴等材料中的部分酚類抗氧劑含量的檢測及限度要求有詳細(xì)的規(guī)定。我國已發(fā)布的GB／T 25277－2010、SN／T 1504.1－2014和SN／T1504.2－2005分別規(guī)定了均聚聚丙烯（PP－H）、聚丙烯均聚物和線性低密度聚乙烯中酚類抗氧劑和芥酸酰胺爽滑劑的測定方法。

輸液產(chǎn)品從給藥方式而言屬于高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品。其包裝材料與藥液直接接觸，對于輸液產(chǎn)品的質(zhì)量有密切的關(guān)系。除了關(guān)注和控制材料中的抗氧劑含量外，還需嚴(yán)格監(jiān)測輸液材料中的抗氧劑向藥液中遷移的可能性［4］［5］。包材中的抗氧劑向藥液的遷移是一個(gè)長期的過程，需要在穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品上持續(xù)進(jìn)行考察，如加速穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品或者長期穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品。常見的抗氧劑1010、168、330和1076不溶于水，易溶于苯、甲苯、二氯甲烷等溶劑中。對于部分脂溶性藥物，需特別留意此類物質(zhì)向藥液的遷移［6］。值得注意的是，輸液包裝材料在經(jīng)歷一些嚴(yán)苛環(huán)境如蒸汽滅菌時(shí)會導(dǎo)致包裝材料與藥物的相互作用加強(qiáng)，可能會導(dǎo)致包裝材料中部分物質(zhì)溶入藥液中。

除了要關(guān)注抗氧劑自身的遷移外，還必須考慮抗氧劑的氧化產(chǎn)物或者降解產(chǎn)物對藥液的遷移。如抗氧劑168為亞磷酸結(jié)構(gòu)，易氧化為磷酸三（2，4－二叔丁基苯基）酯?？寡鮿?010和抗氧劑1076潛在的降解產(chǎn)物為3，5.3－二叔丁基－4－羥基苯丙酸、抗氧劑168潛在的降解產(chǎn)物為2，4－二叔丁基苯酚。除此之外，還需考慮以上所有的潛在浸出物是否會與藥液中的某些成分發(fā)生反應(yīng)，形成二級浸出物。

目前藥品標(biāo)準(zhǔn)中針對包材中的特定遷移物并沒有設(shè)定針對性的檢測項(xiàng)目，此部分一般放在藥品與包材的相容性試驗(yàn)中完成，如在相容性試驗(yàn)中確實(shí)發(fā)現(xiàn)到抗氧劑或其降解氧化產(chǎn)物遷移入藥液的情況，應(yīng)及時(shí)使用相關(guān)毒理學(xué)數(shù)據(jù)對遷移物的濃度進(jìn)行安全性評價(jià)，同時(shí)應(yīng)在長期留樣樣品中進(jìn)行持續(xù)性的考察和研究，如有必要，也可列入藥品常規(guī)檢測中進(jìn)行。

［1］卞雷.大輸液塑料包裝方式的對比分析［J］.機(jī)電信息，2005，24：51－53.

［2］劉慧杰、梁博、鞠猛.聚丙烯抗氧劑的作用機(jī)理及發(fā)展趨勢［J］.遼寧化工，2008，37（10）：688－691.

［3］馬少波、鄭亞蘭、吳曉妮、王坤.塑料抗氧劑的研究和發(fā)展趨勢［J］.塑料科技，2015，43（1）：100－103.

［4］張磊.0.9%氯化鈉注射液中兩種酯類阻氧劑的測定［J］.安徽醫(yī)藥，2011，15（12）：1514－1516.

［5］張磊、黃葆華.5%葡萄糖注射液中外源性抗氧劑的測定［J］.安徽醫(yī)藥，2010，14（12）：1400－1402.

［6］趙威威、胡長鷹、王志偉、等.HDPE膜中Irgafos168在脂肪食品模擬物中的遷移試驗(yàn)研究［J］.包裝工程，2007，28（7）：6－8.

Analysis and suggestions on the status of the antioxidants used in p lastic infusion packaging

Fangmin，Huang ziwei，Lin xiaojuan，Xie xinyi
（Guangdong Medical Instruments Quality Surveillance and Inspection Institute）

The commonly used antioxidants in plastic infusion packaging and their testing standardswere summarized in the paper.Some suggestions about the related extractables from packaging were given.

Antioxidant Plastic infusion packaging Extractable