肖 亮

(山東省濰坊學(xué)院幼教特教師范學(xué)院 261021)

2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予中國(guó)藥學(xué)家屠呦呦以及愛(ài)爾蘭科學(xué)家威廉·坎貝爾和日本科學(xué)家大村智，以表彰他們?cè)诩纳x疾病治療研究方面的成就。屠呦呦將獲得獎(jiǎng)金的一半，另外兩名科學(xué)家共享獎(jiǎng)金的另一半。屠呦呦的獲獎(jiǎng)理由是“有關(guān)瘧疾新療法的發(fā)現(xiàn)”。這是中國(guó)科學(xué)家在中國(guó)本土進(jìn)行的科學(xué)研究首次獲諾貝爾獎(jiǎng)，是中國(guó)醫(yī)學(xué)界迄今為止獲得的最高獎(jiǎng)項(xiàng)，也是中國(guó)中醫(yī)藥成果獲得的最高獎(jiǎng)項(xiàng)。

早在2011年9月12日，屠呦呦因發(fā)現(xiàn)青蒿素而被授予該年度的拉斯克臨床醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)， 成為該獎(jiǎng)設(shè)立65年來(lái)獲此獎(jiǎng)的中國(guó)第一人。拉斯克獎(jiǎng)被許多人認(rèn)為是生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域僅次于諾貝爾獎(jiǎng)的大獎(jiǎng)，有“美國(guó)諾貝爾獎(jiǎng)”之稱。至今，獲拉斯克獎(jiǎng)的300多人中有80余位后來(lái)獲得了諾貝爾獎(jiǎng)。因此，拉斯克獎(jiǎng)也被譽(yù)為“諾貝爾獎(jiǎng)的風(fēng)向標(biāo)”。本文就屠呦呦其人、青蒿素治療瘧疾的發(fā)現(xiàn)過(guò)程進(jìn)行介紹，并對(duì)屠呦呦的獲獎(jiǎng)?wù)勔恍└邢搿?/p>

1 屠呦呦其人

屠呦呦，女，1930年12月出生于浙江寧波。1951年考入北京大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系，畢業(yè)后分配到中國(guó)中醫(yī)研究院中藥研究所。現(xiàn)為中國(guó)中醫(yī)研究院終身研究員兼首席研究員，青蒿素研究開發(fā)中心主任。屠呦呦的名字取自《詩(shī)經(jīng)·小雅·鹿鳴》：“呦呦鹿鳴，食野之蒿?！备鶕?jù)朱熹的注釋：“蒿，即青蒿也?！边@或許是冥冥之中的安排，她的人生注定要與青蒿聯(lián)系到一起！她說(shuō)，自己學(xué)的是西醫(yī)，但父親懂些中醫(yī)，從小看到中醫(yī)藥的療效，使她確信這是一個(gè)寶庫(kù)。

2 青蒿素的研發(fā)歷程

由瘧原蟲引起的瘧疾是一種傳染性疾病，幾千年來(lái)一直威脅者人類的生命。世界衛(wèi)生組織(WHO)的數(shù)據(jù)顯示，目前全世界大約33億人處于罹患瘧疾的危險(xiǎn)之中，每年約發(fā)生2.5億起瘧疾病例和近100萬(wàn)個(gè)死亡病例[1]。瘧疾不僅會(huì)引起發(fā)燒、頭痛和嘔吐，而且會(huì)通過(guò)中斷體內(nèi)關(guān)鍵器官的血液供應(yīng)而威脅生命。

最早治療瘧疾的藥物是奎寧，它是一種源自于金雞納樹樹皮的藥物。1934年科學(xué)家合成了一種治療瘧疾的藥物氯喹，但因毒副作用其應(yīng)用被擱置下來(lái)。直到第二次世界大戰(zhàn)期間美國(guó)科學(xué)家的臨床實(shí)驗(yàn)表明氯喹是一種非常有效的抗瘧藥物，該藥遂于1947年又被重新引入臨床實(shí)踐，用于預(yù)防和治療瘧疾。20世紀(jì)50年代，WHO啟動(dòng)了一場(chǎng)旨在根除瘧疾的計(jì)劃，通過(guò)大范圍使用氯喹類藥物控制了疫情。進(jìn)入60年代，很多地方的瘧原蟲對(duì)氯喹類藥物產(chǎn)生抗藥性，一度被壓制的瘧疾又卷土重來(lái)，研制新的抗瘧疾藥物刻不容緩。

1964年美國(guó)入侵越南后，越美雙方都因瘧疾造成嚴(yán)重減員，雙方都開始尋求治療瘧疾的全新藥物。美國(guó)聯(lián)合英、法、澳大利亞等國(guó)的研究機(jī)構(gòu)研究新藥，篩選了近30萬(wàn)個(gè)化合物而沒(méi)有結(jié)果。而越南則尋求中國(guó)的幫助。1967年5月，中國(guó)60多個(gè)研究機(jī)構(gòu)、500多位植物化學(xué)和藥理學(xué)研究人員共同合作，啟動(dòng)了一項(xiàng)旨在盡快研制出抗瘧新藥的絕密項(xiàng)目“523項(xiàng)目”，先后篩選化合物及中草藥達(dá)4萬(wàn)多種，但研究沒(méi)有取得太大進(jìn)展。由于當(dāng)時(shí)處于“文革”時(shí)期，部分資深科研人員只能“靠邊站”。1969年，當(dāng)時(shí)還是中醫(yī)研究院初級(jí)研究員的屠呦呦被任命為“523項(xiàng)目”的組長(zhǎng)?！?23項(xiàng)目”分西藥組和中藥組開展抗瘧藥的開發(fā)工作。尤其是中藥組，從全國(guó)各地收集民間藥方。1970年后，由于中國(guó)已能生產(chǎn)并向越南提供復(fù)方化學(xué)抗瘧藥，緩解了抗瘧藥物的供應(yīng)，項(xiàng)目重點(diǎn)便轉(zhuǎn)向中草藥。

屠呦呦遵循“中醫(yī)藥學(xué)是一個(gè)偉大的寶庫(kù)，應(yīng)當(dāng)努力發(fā)掘加以提高”的指示，開始查閱古代醫(yī)書和民間藥方，“幾乎把南方的老中醫(yī)都采訪遍了”。

青蒿就是在這時(shí)進(jìn)入了她的視野。青蒿，一年生草本，高40～150cm，全株有特異的香氣；莖直立、圓柱形，多分枝，直徑達(dá)6mm，幼時(shí)綠色，老時(shí)變?yōu)辄S褐色。青蒿分布于全國(guó)各地，資源豐富，生于曠野、山坡路邊、河岸。青蒿是傳統(tǒng)中藥，最早載于《五十二病方》。公元340年?yáng)|晉葛洪《肘后備急方》記載：“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之。”

為何古人將青蒿“絞取汁”，而不用傳統(tǒng)水煎熬煮中藥之法呢？屠呦呦意識(shí)到可能是高溫提取的方法會(huì)破壞青蒿中的活性成份，于是她改變了原來(lái)的提取方法，以低沸點(diǎn)溶劑乙醚來(lái)提取其有效成分，并去除了沒(méi)有抗瘧活性且有毒副作用的酸性部分，保留了較強(qiáng)的抗瘧活性、安全可靠的中性部分，在明顯提高青蒿防治瘧疾效果的同時(shí)，也大幅降低了其毒性。1971年她成功得到了青蒿中性提取物“191號(hào)樣品”，該樣品對(duì)鼠瘧、猴瘧瘧原蟲的抑制率為100%。1972年，屠呦呦和她的同事分離提純出青蒿素[2]。為了盡快確定青蒿素對(duì)人類的安全有效性，屠呦呦和同事們勇敢地充當(dāng)了首批志愿者，在自己身上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。進(jìn)一步的臨床實(shí)驗(yàn)表明，青蒿素抗瘧效果極好，他們終于找到了一種抗瘧疾的有效藥物。1972年3月，屠呦呦在南京召開的抗瘧藥內(nèi)部會(huì)議上首次公開了他們的研究成果。

1973年，屠呦呦合成出了雙氫青蒿素，后來(lái)被證明它比天然青蒿素的效果還要強(qiáng)得多。1975年，在中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)所和中科院生物物理所的協(xié)助下，確定了青蒿素的化學(xué)結(jié)構(gòu)。1977年，青蒿素的化學(xué)結(jié)構(gòu)公開發(fā)表，同一年，青蒿素的分子式和相關(guān)論文很快被美國(guó)《化學(xué)文摘》所引用。1979年，中國(guó)科學(xué)技術(shù)委員會(huì)授予屠呦呦科研小組的此項(xiàng)工作為國(guó)家科技發(fā)明獎(jiǎng)，以表彰他們發(fā)現(xiàn)青蒿素及其抗瘧功效?！?23項(xiàng)目”的研究任務(wù)宣告結(jié)束。

針對(duì)使用青蒿素后患者會(huì)產(chǎn)生耐藥性這一情況，科研人員開發(fā)出了療效更好的衍生物——蒿甲醚。20世紀(jì)70年代后期，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院鄧蓉仙等人工合成化學(xué)抗瘧新藥——本芴醇，并獲得我國(guó)醫(yī)藥領(lǐng)域第一個(gè)國(guó)家發(fā)明一等獎(jiǎng)。此后，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院周義清等繼續(xù)攻關(guān)，從本芴醇、蒿乙醚、二氫青蒿素、蒿甲醚等抗瘧藥物中，篩選出蒿甲醚和本芴醇配伍，成功研制出新一代抗瘧藥——復(fù)方蒿甲醚。

1981年，由聯(lián)合國(guó)開發(fā)計(jì)劃署、世界銀行和世界衛(wèi)生組織發(fā)起，在北京舉辦的抗瘧疾科研工作小組第四次會(huì)議上，屠呦呦作了關(guān)于青蒿素研究的學(xué)術(shù)報(bào)告，與會(huì)者對(duì)青蒿素及其抗瘧功效的反響十分熱烈。

1994年，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院和瑞士諾華公司合作，成功將復(fù)方蒿甲醚推向全球市場(chǎng)，銷售超過(guò)5億人份，拯救了千百萬(wàn)患者生命。目前，復(fù)方蒿甲醚已獲得49個(gè)國(guó)家和地區(qū)的發(fā)明專利，通過(guò)了84個(gè)國(guó)家和地區(qū)藥品注冊(cè)，被世衛(wèi)組織列入基本藥物核心目錄，世界上幾乎所有受瘧疾危害的國(guó)家都將其列為首選用藥[3]。

迄今為止，復(fù)方蒿甲醚仍是唯一被世界廣泛承認(rèn)的中國(guó)專利藥品，是中國(guó)唯一真正走向世界的藥品，國(guó)際抗瘧學(xué)界曾于2004年公開宣告，復(fù)方蒿甲醚在瘧疾治療史上的里程碑地位無(wú)可匹敵。

2006年，我國(guó)與多個(gè)非洲國(guó)家及太平洋島國(guó)合作，將提供青蒿素類的抗瘧特效藥作為援助項(xiàng)目。在非洲，這種商品名為“科泰新”的藥，被稱為“中國(guó)神藥”，一些父母甚至給孩子取名“科泰新”。

3 屠呦呦獲諾貝爾獎(jiǎng)的啟示

3.1 科學(xué)研究以首創(chuàng)論英雄 屠呦呦在發(fā)表獲獎(jiǎng)感言時(shí)說(shuō)“榮譽(yù)不是我個(gè)人的，還有我的團(tuán)隊(duì)，還有全國(guó)的同志們?！痹谇噍锼氐陌l(fā)現(xiàn)過(guò)程中，是她把青蒿帶到523項(xiàng)目組；是她率先發(fā)現(xiàn)用沸點(diǎn)較低的乙醚提取青蒿素的方法，并第一個(gè)提取出有100%抑制率的青蒿素；是她第一個(gè)做了臨床實(shí)驗(yàn)。所以，拉斯克獎(jiǎng)授予她理所當(dāng)然，諾貝爾獎(jiǎng)授予她更是實(shí)至名歸?？茖W(xué)研究貴在首創(chuàng)，科技獎(jiǎng)勵(lì)不能搞平均主義。

3.2 搞科研要耐得住寂寞 發(fā)現(xiàn)青蒿素依靠的不是天才，而是平凡人通過(guò)認(rèn)真的工作做出的杰出成就?，F(xiàn)如今不少人搞研究往往比較浮躁，急于求成，不能靜下心來(lái)做艱苦的努力，結(jié)果是不能獲得原創(chuàng)性成果的。非寧?kù)o無(wú)以致遠(yuǎn)，搞科研一定要能抵得住誘惑，耐得住寂寞，坐得住冷板凳。

3.3 理想與信念是動(dòng)力之源 屠呦呦的研究成果被譽(yù)為“20世紀(jì)下半葉最偉大的醫(yī)學(xué)創(chuàng)舉”。讓國(guó)際同行感到震驚的是，這一研究是在極端艱苦的條件下完成的。正如2002年美國(guó)《遠(yuǎn)東經(jīng)濟(jì)評(píng)論》雜志在《中國(guó)革命性的醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)：青蒿素攻克瘧疾》一文中所說(shuō)的那樣：“真正讓外國(guó)同行們刮目相看的是，中國(guó)研究人員在進(jìn)行高尖端的科學(xué)實(shí)驗(yàn)時(shí)，使用的全都是西方國(guó)家早就棄之不用的落后儀器?！睋?jù)屠呦呦介紹，當(dāng)年是“要什么沒(méi)什么，只能買來(lái)7個(gè)大缸，在幾間平房里用土法做提煉”。在這樣極端艱苦的條件下，他們?nèi)硇牡赝度牍ぷ?，是什么在支撐著他們？是為?guó)家做貢獻(xiàn)的理想和對(duì)中醫(yī)學(xué)科學(xué)不懈追求的信念！正是這樣的理想和信念，他們才能日復(fù)一日、年復(fù)一年地不斷探索，在歷經(jīng)無(wú)數(shù)次失敗后，研制出了抗瘧藥青蒿素。

3.4 傳統(tǒng)中醫(yī)中藥大有可為 屠呦呦在獲獎(jiǎng)感言中說(shuō)：“這是屬于中醫(yī)藥集體發(fā)掘的一個(gè)成功范例，是中國(guó)科學(xué)事業(yè)、中醫(yī)中藥走向世界的一個(gè)榮譽(yù)”，“在青蒿素發(fā)現(xiàn)過(guò)程中，古代文獻(xiàn)在研究最關(guān)鍵時(shí)刻給予我靈感……相信努力開發(fā)傳統(tǒng)醫(yī)藥，必將給世界帶來(lái)更多的治療藥物。”無(wú)獨(dú)有偶，2012年3月6日，中國(guó)工程院院士王振義和中國(guó)科學(xué)院院士陳竺被全美癌癥研究基金會(huì)授予第七屆圣捷爾吉癌癥研究創(chuàng)新成就獎(jiǎng)，以表彰他們對(duì)聯(lián)合使用全反式維甲酸和三氧化二砷(俗稱砒霜)治療急性早幼粒細(xì)胞白血病研究中取得的原創(chuàng)性成果，所開發(fā)的全新療法將急性早幼粒細(xì)胞白血病患者的“五年無(wú)病生存率”從大約25%提高到95%，成為目前全球標(biāo)準(zhǔn)療法。陳竺在頒獎(jiǎng)儀式上也表示“這一研究成就是應(yīng)用傳統(tǒng)中國(guó)文化和中醫(yī)實(shí)踐與現(xiàn)代科學(xué)相結(jié)合的成果”。