董杰，陳書(shū)強(qiáng)，李博

(第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，西安　710038)

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輔助生殖技術(shù)對(duì)子代代謝及心血管系統(tǒng)健康的影響

董杰，陳書(shū)強(qiáng)，李博*

(第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，西安710038)

【摘要】輔助生殖技術(shù)(ART)在治療不孕不育癥的應(yīng)用上愈加廣泛，其安全性也一直備受關(guān)注。關(guān)于ART助孕出生的子代長(zhǎng)時(shí)程的健康問(wèn)題一直被人們所忽視。越來(lái)越多的證據(jù)顯示經(jīng)ART出生的子代出現(xiàn)肥胖癥、高血壓、胰島素抵抗及心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加。本文通過(guò)總結(jié)臨床應(yīng)用和動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)提供的證據(jù)，對(duì)經(jīng)ART出生的子代出現(xiàn)代謝綜合征及心血管功能異常的情況進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】輔助生殖技術(shù)；代謝綜合征；葡萄糖代謝；脂質(zhì)代謝； 心血管健康

(JReprodMed2016，25(2)：194-198)

自1978年世界上第一個(gè)試管嬰兒誕生后[1]，輔助生殖技術(shù)(ART)在世界范圍內(nèi)開(kāi)始得到廣泛應(yīng)用。目前，在發(fā)達(dá)國(guó)家試管嬰兒已經(jīng)占到新生兒比例的1%～4%，全世界已有超過(guò)500萬(wàn)的試管嬰兒誕生[2-3]。ART主要包括體外受精(IVF)、卵胞漿內(nèi)單精子注射(ICSI)及植入前遺傳學(xué)診斷(PGD)[4]，是治療不孕不育癥的有效手段，給不孕不育的家庭帶來(lái)了希望。但是，ART自誕生起，其安全性一直備受關(guān)注。有研究認(rèn)為，與自然妊娠出生的子代相比，經(jīng)ART出生的子代發(fā)生出生缺陷、印記基因紊亂及圍產(chǎn)期并發(fā)癥等的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[5-6]。目前，關(guān)于輔助助孕的子代出生時(shí)發(fā)現(xiàn)不良妊娠結(jié)局的相關(guān)綜述不一而足，但這些系統(tǒng)綜述間存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)對(duì)25篇文獻(xiàn)的薈萃分析認(rèn)為，經(jīng)ART出生的子代發(fā)生出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)增加了30%[7]。而另有文獻(xiàn)報(bào)道，輔助助孕的足月單胎出生的子代圍產(chǎn)期結(jié)局同自然妊娠出生的子代相比較，兩者的圍產(chǎn)期結(jié)局并無(wú)顯著性差異[8]。

關(guān)于經(jīng)ART出生的子代的長(zhǎng)時(shí)程健康問(wèn)題一直被人們所忽視，目前越來(lái)越多的證據(jù)表明經(jīng)ART出生的子代成年后，發(fā)生代謝綜合征及心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加[2-3，5]。低出生體重兒成年后罹患2型糖尿病、高血壓及心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)大大增加[9-10]，而ART單胎及多胎妊娠的子代容易發(fā)生早產(chǎn)和低出生體重[11-12]，因此有研究認(rèn)為，經(jīng)ART出生的子代發(fā)生長(zhǎng)時(shí)程健康問(wèn)題的危險(xiǎn)因素有可能是多胎妊娠和早產(chǎn)。相對(duì)于自然妊娠的子代，經(jīng)ART出生的子代有著更高的健康風(fēng)險(xiǎn)，但需要區(qū)分是ART本身還是不孕不育夫婦自身的缺陷導(dǎo)致的子代健康風(fēng)險(xiǎn)增高[13]。采用動(dòng)物模型進(jìn)行研究可以避免倫理上的爭(zhēng)議，并且可以提供生理可解性和潛在機(jī)制的證據(jù)，因此構(gòu)建合適的動(dòng)物模型進(jìn)行深入研究不可或缺。本文通過(guò)總結(jié)人類和動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)提供的證據(jù)，對(duì)ART導(dǎo)致子代在成年后出現(xiàn)代謝及心血管系統(tǒng)健康問(wèn)題進(jìn)行綜述。

一、葡萄糖代謝

關(guān)于ART是否影響子代的葡萄糖代謝水平，目前越來(lái)越多的文獻(xiàn)進(jìn)行了相關(guān)報(bào)道，但各觀點(diǎn)間存在爭(zhēng)議。2008年Ceelen 等[9]在研究中，對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行嚴(yán)密控制調(diào)整，排除了研究對(duì)象出生時(shí)的特征、當(dāng)前體重及父母的不育背景等因素，研究結(jié)果表明：同對(duì)照組相比，IVF青少年組空腹血糖值增高，而機(jī)體的空腹胰島素水平和胰島素敏感性，兩組間比較未見(jiàn)顯著性差異。相反，Sakka等[14]研究認(rèn)為，同自然妊娠的兒童相比較，經(jīng)IVF出生的兒童在體重、空腹血糖、空腹血胰島素、瘦素、脂聯(lián)素、白細(xì)胞介素-6及C反應(yīng)蛋白的水平上未發(fā)現(xiàn)顯著異常。

構(gòu)建動(dòng)物模型進(jìn)行研究表明，ART可能與子代機(jī)體的葡萄糖代謝受損和胰島素抵抗相關(guān)。Scott等[15]的研究認(rèn)為，在保持兩者體重?zé)o差異的條件下，與體內(nèi)受精孕育的小鼠相比，IVF培養(yǎng)的成年小鼠對(duì)葡萄糖耐量試驗(yàn)表現(xiàn)出高胰島素血癥，且ART來(lái)源的小鼠在成年后容易出現(xiàn)與肥胖無(wú)關(guān)的胰島素抵抗。同樣，Tamashiro等[16]報(bào)道，IVF培養(yǎng)的小鼠空腹血胰島素比自然妊娠的小鼠更高。最新Chen等[17]的一項(xiàng)研究中，對(duì)14名經(jīng)IVF出生的青年和30名自然妊娠出生的青年進(jìn)行胰島素敏感性檢測(cè)和代謝風(fēng)險(xiǎn)因素評(píng)估，并通過(guò)構(gòu)建ART小鼠模型進(jìn)行模擬實(shí)驗(yàn)，比較兩者間的主要代謝因素是否存在差異，研究結(jié)果表明，IVF青年組外周血胰島素敏感性下降，IVF小鼠組表現(xiàn)出空腹血糖增高、葡萄糖耐量受損，但是胰島素敏感性試驗(yàn)比較兩組未見(jiàn)顯著性差異。雖然人體和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)得出的結(jié)論不盡相同，但是根據(jù)目前的相關(guān)研究，可以認(rèn)為ART對(duì)子代的葡萄糖代謝產(chǎn)生了一定的影響。對(duì)胰島素抵抗的相關(guān)新分子RBP-4和NGAL進(jìn)行檢測(cè)，探究ART造成子代發(fā)生葡萄糖代謝異常的分子機(jī)制，結(jié)果表明經(jīng)IVF出生的兒童血清中RBP-4和NGAL水平顯著高于自然妊娠出生的兒童[18]。但關(guān)于IVF造成子代葡萄糖代謝受損的相關(guān)機(jī)制，目前尚缺乏足夠有力的證據(jù)。

二、脂質(zhì)代謝

關(guān)于ART本身是否對(duì)人類子代脂質(zhì)代謝產(chǎn)生影響的研究鮮有報(bào)道。但是有研究認(rèn)為ART可能影響動(dòng)物和人類的脂質(zhì)代謝水平。Sakka等[14]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)IVF出生的兒童血甘油三酯水平顯著性增高，而體內(nèi)總膽固醇、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、尿酸、載脂蛋白A1、載脂蛋白B以及脂蛋白a的含量未見(jiàn)有顯著差異。相反，Miles等[19]一項(xiàng)關(guān)于IVF對(duì)兒童生長(zhǎng)和代謝的影響的研究認(rèn)為，相對(duì)于對(duì)照組，青春期前的IVF組兒童的血HDL水平增高，甘油三酯水平降低，機(jī)體表現(xiàn)出良好的脂質(zhì)代謝情況。Scherrer等[20]的研究認(rèn)為，IVF組和自然妊娠組的兒童空腹血脂水平均未見(jiàn)顯著性差異。隨后Green等[21]作了一項(xiàng)研究，比較ART中新鮮周期胚胎移植、冷凍胚胎解凍移植及自然妊娠出生的兒童之間的生理代謝差異情況，研究表明新鮮周期移植成功并出生的兒童血清HDL水平高于其他兩組，并且血清甘油三酯的含量也較低，但是總膽固醇的含量，3組之間無(wú)顯著性差異。分析原因可能與超排卵過(guò)程中性激素的劑量影響卵母細(xì)胞質(zhì)量和子宮內(nèi)環(huán)境、IVF過(guò)程、胚胎冷凍后解凍過(guò)程、胚胎的選擇以及父母的遺傳和不育背景有關(guān)。這些過(guò)程均可能影響人類子代的健康，因此需要利用動(dòng)物模型模擬實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證并探究相關(guān)分子機(jī)制。

目前，關(guān)于ART對(duì)子代機(jī)體的脂質(zhì)生理情況是否有影響，仍存在很大爭(zhēng)議。有幾項(xiàng)相關(guān)研究，通過(guò)構(gòu)建動(dòng)物模型來(lái)驗(yàn)證良好適宜的IVF條件是否會(huì)重編經(jīng)ART誕生的嬰兒成年后的代謝生理。2014年Donjacour等[22]的一項(xiàng)研究認(rèn)為，經(jīng)IVF出生的小鼠表現(xiàn)出潛在的過(guò)度生長(zhǎng)、機(jī)體脂肪含量積累較多、空腹血糖值升高以及胰島素分泌受損的現(xiàn)象，但這些異常情況只見(jiàn)于雌性小鼠，雄性小鼠并未出現(xiàn)此種表型，提示IVF對(duì)子代的影響還存在性別差異。Feuer等[23]對(duì)經(jīng)IVF出生的小鼠脂肪組織和肝臟進(jìn)行脂質(zhì)組學(xué)的深入研究發(fā)現(xiàn)，IVF過(guò)程可以影響子代的脂質(zhì)代謝情況，即發(fā)生代謝重編程，并且這種改變存在組織特異性和性別差異性。探討存在這種特殊差異性的原因，研究者認(rèn)為IVF培養(yǎng)的胚胎在早期發(fā)育時(shí)期，不同的性別，不同的器官組織，對(duì)IVF過(guò)程造成的影響具有不同的應(yīng)答。國(guó)內(nèi)樂(lè)芳[24]研究顯示IVF可以影響子代的生長(zhǎng)發(fā)育，并可導(dǎo)致子代老年時(shí)期血脂、血胰島素及器官病理改變，在進(jìn)行了相關(guān)機(jī)制研究后，發(fā)現(xiàn)IVF可以導(dǎo)致子代表觀遺傳學(xué)改變，影響與生長(zhǎng)發(fā)育有關(guān)的印記基因Igf2/H19的表達(dá)。樓航英[25]的研究也表明ART可以影響出生兒血脂代謝及子代器官組織的基因甲基化修飾水平。Rerat等[26]研究認(rèn)為，同人工授精來(lái)源的小牛比較，IVF培養(yǎng)發(fā)育的小牛在出生后的28 d，其血甘油三酯的含量較高。上述研究證實(shí)ART對(duì)子代嬰兒和成年時(shí)期機(jī)體的脂質(zhì)生理代謝產(chǎn)生了影響，但這種脂質(zhì)分子水平上的異常是否會(huì)導(dǎo)致其患心血管疾病和代謝相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加，還需要對(duì)經(jīng)ART誕生的嬰兒這類人群進(jìn)一步隨訪研究。

三、心血管健康

在人類及動(dòng)物模型的研究中，有報(bào)道認(rèn)為經(jīng)ART出生的子代血壓有所增加。Ceelen等[9]在一項(xiàng)隊(duì)列研究中，以源自低生育能力父母的兒童為對(duì)照組，控制父母特征和影響早期生活的相關(guān)因素，結(jié)果表明經(jīng)IVF出生的兒童收縮壓和舒張壓水平有所增高。Sakka等[14]也認(rèn)為經(jīng)IVF出生的兒童收縮壓和舒張壓顯著性增高；將經(jīng)IVF出生的兒童分為小于胎齡兒和適于胎齡兒兩組，同樣發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，IVF組的兒童血壓仍然存在差異。但是這項(xiàng)研究也存在不足之處，IVF組的兒童存在出生體重偏小、多胎妊娠出生甚至早產(chǎn)，并且大部分是頭胎出生、缺乏母乳喂養(yǎng)，且其母親的年齡偏大，體重指數(shù)(BMI)較高，甚至是多囊卵巢綜合征(PCOS)患者。目前PCOS患者行ART治療越來(lái)越多，許多研究證實(shí)PCOS母親的宮內(nèi)環(huán)境可以影響胎兒的內(nèi)分泌及代謝功能，從而導(dǎo)致胎兒出生時(shí)容易發(fā)生不良的妊娠結(jié)局，甚至導(dǎo)致子代成年后罹患代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，分析其原因可能是胎兒處于高雄激素的環(huán)境中，這會(huì)影響胎兒對(duì)胰島素的敏感性和胎盤(pán)的發(fā)育和功能，從而導(dǎo)致子代容易出現(xiàn)代謝紊亂[27-28]。因此，在進(jìn)行經(jīng)ART出生的子代其代謝功能的相關(guān)研究時(shí)需要考慮到這些因素。

Belva等[29]對(duì)經(jīng)ICSI助孕出生的青少年血壓進(jìn)行調(diào)查，結(jié)果表明，經(jīng)ICSI出生組與自然妊娠出生的青少年相比，兩者血壓未發(fā)現(xiàn)顯著性差異，研究者認(rèn)為青春期體內(nèi)激素水平以及不同性別均可能對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響，因此該實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)采用分層研究并且控制了相關(guān)混雜因素，但該研究畢竟還是橫斷面研究，而非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。Watkins等[30]進(jìn)行了一項(xiàng)小鼠動(dòng)物模型研究，對(duì)照組采用的是經(jīng)過(guò)超排卵后交配、胚胎先在體內(nèi)發(fā)育后再行體外移植的小鼠，并以自然妊娠出生的小鼠作為空白對(duì)照，保證各組間孕鼠分娩的窩仔數(shù)目匹配，結(jié)果顯示胚胎在體外培養(yǎng)和移植的小鼠，其在21周時(shí)收縮壓顯著增高；同時(shí)該研究發(fā)現(xiàn)雌性IVF組小鼠的血清血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的水平增高，雄鼠卻未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

與此相反，Scherrer等[20]的研究表明，與自然妊娠出生的兒童相比，經(jīng)ART助孕出生的兒童收縮壓和舒張壓并未出現(xiàn)明顯改變，但是發(fā)現(xiàn)經(jīng)ART出生兒童的血管功能存在顯著性差異。調(diào)查者招募了65名瑞士經(jīng)ART出生的兒童(包括21名經(jīng)IVF出生的兒童、44名經(jīng)ICSI出生的兒童)和57名來(lái)自育有經(jīng)ART誕生的嬰兒的家庭的非ART兒童(包括5名同家庭的兄弟姐妹)，所有經(jīng)ART出生的兒童均是單胎足月出生，無(wú)圍產(chǎn)期合并癥；在評(píng)估測(cè)量時(shí)，研究人員采取相關(guān)措施來(lái)控制試驗(yàn)兩組的年齡、孕周、出生體重、BMI以及母親患心血管疾病的危險(xiǎn)因素。研究發(fā)現(xiàn)，ART兒童組的頸動(dòng)脈-橈動(dòng)脈脈搏波速度增加(表示動(dòng)脈血管硬度增加)，流量介導(dǎo)的肱動(dòng)脈擴(kuò)張(FMD)降低和頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度(IMT)增加。這些檢測(cè)指標(biāo)均預(yù)示血管功能出現(xiàn)異常，成年后容易導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、腦中風(fēng)等心血管疾病[31-32]。為探索ART兒童組出現(xiàn)血管功能異常是否遺傳自其父母的血管功能異常，又檢查小部分父母人群(每組人數(shù)少于25人)的流量介導(dǎo)的肱動(dòng)脈擴(kuò)張，發(fā)現(xiàn)兩組父母人群未見(jiàn)差異，說(shuō)明經(jīng)ART出生的子代發(fā)生血管功能改變與ART本身密切相關(guān)。為探討ART造成子代血管發(fā)生重塑是否在出生前期就已經(jīng)出現(xiàn)，Valenzuela-Alcaraz等[33]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)ART出生的兒童心臟和血管重塑早在胎兒時(shí)期就已經(jīng)出現(xiàn)，并且出生后也一直存在。雖然這些異?，F(xiàn)象發(fā)生的機(jī)制尚不明確，但這些證據(jù)可以幫助這類人群盡早發(fā)現(xiàn)疾病和早期治療。上述研究提供了ART影響子代血管功能的證據(jù)，但這些改變是否一定會(huì)導(dǎo)致子代成年后發(fā)生心血管疾病，尚需加強(qiáng)隨訪調(diào)查。

同樣，Rexhaj等[34]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)IVF出生的小鼠表現(xiàn)出血管內(nèi)皮功能紊亂，血管硬度增加，并且雄性小鼠的后代也表現(xiàn)出血管功能異常，表明親本出現(xiàn)表觀遺傳修飾可遺傳至子代，且這些異常情況容易導(dǎo)致動(dòng)脈性高血壓。該研究還發(fā)現(xiàn)經(jīng)ART出生的小鼠編碼eNOS基因的啟動(dòng)子區(qū)甲基化程度發(fā)生改變，這與血管eNOS的表達(dá)和NO的合成降低相關(guān)，而對(duì)小鼠給予高脂飲食，結(jié)果顯示小鼠的生命周期顯著減少，表明ART可能會(huì)誘發(fā)小鼠子代出現(xiàn)血管功能異常并縮短其生命周期，而表觀遺傳的改變可能是引起這些異常變化的原因。

綜上所述，全世界經(jīng)ART誕生的嬰兒人數(shù)一直在增加，但大部分人忽視了ART導(dǎo)致子代長(zhǎng)時(shí)程的不良健康風(fēng)險(xiǎn)。目前越來(lái)越多的研究證據(jù)表明IVF可以導(dǎo)致后代發(fā)生代謝綜合征和心血管疾病。雖然這些問(wèn)題尚存在爭(zhēng)議性，可能與相關(guān)的研究人群較少，試驗(yàn)未采用一致可靠的金標(biāo)準(zhǔn)測(cè)量方法有關(guān)，且目前尚缺乏關(guān)于經(jīng)ART出生的成人研究。盡管有研究表明胚胎移植前操作可能影響表觀遺傳改變，但是DNA甲基化與心血管代謝風(fēng)險(xiǎn)之間的聯(lián)系目前尚缺乏研究。由于代謝綜合征和心血管疾病嚴(yán)重威脅人類的身體健康和生活質(zhì)量，因此，關(guān)于經(jīng)ART誕生嬰兒的前瞻性研究必不可少。

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[32]Mitchell GF，Hwang SJ，Vasan RS，et al. Arterial stiffness and cardiovascular events：the Framingham Heart Study [J]. Circulation，2010，121：505-511.

[33]Valenzuela-Alcaraz B，Crispi F，Bijnens B，et al. Assisted reproductive technologies are associated with cardiovascular remodeling in utero that persists postnatally [J]. Circulation，2013，128：1442-1450.

[34]Rexhaj E，Paoloni-Giacobino A，Rimoldi SF，et al. Mice generated by in vitro fertilization exhibit vascular dysfunction and shortened life span [J]. J Clin Invest，2013，123：5052-5060.

[編輯：谷炤]

重申征稿簡(jiǎn)則中的幾項(xiàng)要求

為貫徹國(guó)家新聞出版廣電總局關(guān)于試行《中國(guó)學(xué)術(shù)期刊(光盤(pán)刊)檢索與評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)規(guī)范》文件精神，本刊對(duì)刊登來(lái)稿要求補(bǔ)充以下內(nèi)容：

1.綜述類文章補(bǔ)充200字左右中文和英文摘要以及3～5個(gè)關(guān)鍵詞。

2. 在文章首頁(yè)左上角填寫(xiě)本刊DOI號(hào)。例：DOI:10.3969/j.issn.1004-3845.2013.01.001

3.在首頁(yè)下注補(bǔ)充書(shū)寫(xiě)：

(2)基金項(xiàng)目，包括資助項(xiàng)目名稱(基金編號(hào))；

4.參考文獻(xiàn)：在文題后標(biāo)識(shí)參考文獻(xiàn)類型，專著[M]，論文集[C]，報(bào)紙文章[N]，期刊文章[J]，網(wǎng)絡(luò)期刊文章[J/OL]，學(xué)位論文[D]，報(bào)告[R]，標(biāo)準(zhǔn)[S]，專利[P]。對(duì)于專著、論文集中析出文獻(xiàn)，采用字母[A]；其他未說(shuō)明的文獻(xiàn)采用[Z]。

例：[1]來(lái)可如，陳湫波.金塑混合環(huán)等三種宮內(nèi)節(jié)育器比較性研究[J].生殖與避孕，1991，11：46-54.

[2]王淑貞 主編.婦產(chǎn)科理論與實(shí)踐[M].上海：科學(xué)技術(shù)出版社，1981:68-79.

[3]Samxioe GN, Mattsson LA. Regimens for today and the future[A]. In: Rogerio AL(ed). Treatment of the post-menopausal woman[M]. New York: Raen Press,1994:373-383.

望廣大作者撰稿時(shí)再次閱讀本刊征稿簡(jiǎn)則，按要求填寫(xiě)，支持本刊工作，感謝合作。

本刊編輯部

Effect of assisted reproductive technologies on offspring metabolism and cardiovascular health

DONGJie，CHENShu-qiang，LIBo*

ReproductiveMedicineCenter，TangduHospital，theForthMilitaryMedicalUniversity，Xi’an710038

【Abstract】Assisted reproductive technologies (ART) have been successfully used worldwide to treat infertility，but the concerns of safety of ART have been still remained. However，the longer term health implications of ART have largely been ignored. The emerging studies show that ART may predispose individuals to an increased risk of obesity，hypertension，insulin resistance and cardiovascular disease in their later life. This review summarizes the evidences based on the individuals and animal models to describe the cardiometabolic health of offspring conceived by ART.

【Key words】Assisted reproductive technologies；Metabolic syndrome；Glucose metabolism；Lipid metabolism；Cardiovascular health

【基金項(xiàng)目】國(guó)家科技部重點(diǎn)973項(xiàng)目(J2000571008)

【作者簡(jiǎn)介】董杰，男，湖北武穴人，碩士，婦產(chǎn)科學(xué)專業(yè).(*通訊作者) (3)第一，包括性別，民族(漢族可不填寫(xiě))，籍貫，學(xué)位，職稱以及專業(yè)。 張曉春，女，陜西長(zhǎng)武人，碩士，生殖免疫專業(yè).

【收稿日期】2015-05-17；【修回日期】2015-06-23 (1)和修回日期(請(qǐng)留空格，發(fā)稿時(shí)由編輯部填寫(xiě))； 例：2001-02-28；【修回日期】2001-03-20

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.2.019