陳娟，肖碧環(huán)，吳嚴(yán)，齊瑞群，高興華

液氮冷凍治療跖疣隨機(jī)對照試驗(yàn)的Meta分析

陳娟，肖碧環(huán)，吳嚴(yán)，齊瑞群，高興華

陳 娟

目的系統(tǒng)評價(jià)液氮冷凍治療跖疣的療效及安全性。方法計(jì)算機(jī)檢索 PubMed、OVID、Cochrane圖書館臨床對照試驗(yàn)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）和中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CJFD），檢索時(shí)間跨度為上述數(shù)據(jù)庫建庫至2016年1月，語種限于英文、中文。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，收集所有相關(guān)隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT），提取資料和進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，采用RevMan5.1軟件對納入文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果16個(gè)RCT，21對數(shù)值、共1 616例患者納入分析，結(jié)果顯示冷凍組總體療效低于對照組；冷凍組在治療時(shí)間1～2個(gè)月時(shí)及治療時(shí)間＞2個(gè)月的療效均低于對照組；冷凍組療效低于物理療法組、CO2激光組、皮損內(nèi)注射藥物組、平陽霉素皮損內(nèi)注射組、口服藥物（維A酸類）組；各種治療跖疣的方法均存在不同的不良反應(yīng)，發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的情況較少。結(jié)論Meta分析結(jié)果顯示冷凍治療療效低于其他療法。各種治療方法均存在一定不良反應(yīng)，但少有嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

冷凍；跖疣；隨機(jī)對照試驗(yàn)

[J Pract Dermatol, 2016, 9(6):370-373]

跖疣是由人乳頭瘤病毒（human papilloma-virus，HPV）感染引起的發(fā)生于足底的尋常疣，常見于足跟和跖部等受壓部位，治療難度大。常用的治療方法有物理治療、外用藥物、局部封閉、服用調(diào)節(jié)免疫藥物和中藥等[1]。液氮冷凍是利用致冷物質(zhì)產(chǎn)生的低溫，作用于病變組織，導(dǎo)致組織細(xì)胞壞死，達(dá)到治療目的的治療方法。同時(shí)冷凍療法具有增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞免疫及體液免疫的作用[2]。本研究旨在對液氮冷凍治療與其他方法治療跖疣的療效及安全性進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT），無論是否采用盲法或分配隱藏。

1.1.2 研究對象 入選標(biāo)準(zhǔn)為臨床或組織病理確診的跖疣患者。排除有其他皮膚疾病，并發(fā)心、肝、腎等內(nèi)臟疾病患者及懷孕、哺乳期婦女。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組為液氮冷凍治療，具體干預(yù)措施見表1。

表1 納入研究的干預(yù)措施

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①有效率=（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)）/總病例數(shù) ×100%；②不良反應(yīng)。

1.2 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、OVID、Cochrane圖書館臨床對照試驗(yàn)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）和中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CJFD），檢索時(shí)間跨度為上述數(shù)據(jù)庫建庫至2016年1月，語種限于英文、中文。英文檢索詞：“cryotherapy”，“plantar warts”，“randomized controlled trials”；中文檢索詞：“冷凍”、“跖疣”、“隨機(jī)對照試驗(yàn)”。

1.3 文獻(xiàn)篩選

每篇文獻(xiàn)由2位研究員獨(dú)立進(jìn)行篩選，確定是否納入，如果意見不一致，討論或由第2位專家裁定。分3步進(jìn)行：①初篩：根據(jù)題目、摘要等信息篩除明顯不合格的文獻(xiàn)，對可能合格文獻(xiàn)查找全文；② 閱讀全文：對可能合格文獻(xiàn)逐一閱讀，以確定是否納入；③ 與作者聯(lián)系：如果文中提供的信息不全面或有疑問而不能確定的文獻(xiàn)先納入，獲得有關(guān)信息后再決定。

1.4 納入研究質(zhì)量評價(jià)

利用Cochrane手冊5.1推薦的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估”工具對納入研究的隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果及其他偏倚來源等方面進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)。

1.5 資料提取

由2位研究員中的一位提取和錄入資料，另外1位進(jìn)行核對，討論解決存在的分歧。如果文中信息不全或者信息不清楚，設(shè)法與原始研究作者聯(lián)系以獲取信息。提取信息如下：①一般資料：作者姓名、發(fā)表時(shí)間；②研究特征：研究對象的一般情況、基線可比性、隨機(jī)方法、是否盲法或分配隱藏、有無退出/失訪、入選標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)、干預(yù)措施、療程、隨訪時(shí)間；③結(jié)局指標(biāo)：治愈率和不良反應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.1版軟件。首先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn),若無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＞0.10，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型分析。若有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.10，I2≥50%），選擇隨機(jī)效應(yīng)模型，并對可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析。結(jié)果以相對危險(xiǎn)度(RR)及95%置信區(qū)間(CI)表示。P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果

初檢到401篇相關(guān)文獻(xiàn)，最終納入16篇文獻(xiàn)[3-18]，其中5篇研究[4-7,9]對照組為2組不同治療，因此共21對數(shù)值比較，共1 616例患者（圖1）。

2.2 納入研究的基本情況

所有研究均提及進(jìn)行了隨機(jī)分組，但均未描述具體的隨機(jī)方法。所有研究均未提及盲法及分配隱藏。僅2項(xiàng)研究[4,13]提及退出、失訪情況。納入研究均具基線相似性。

2.3 療效評價(jià)

2.3.1 不同觀察時(shí)點(diǎn)的療效比較 16項(xiàng)研究[3-18]，21對數(shù)值納入比較，研究間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.02，I2=43%），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示冷凍組療效低于對照組[RR=0.79，95%CI（0.74,0.83）]，見圖2。9項(xiàng)研究[4-8,10,13,17,18]觀察治療時(shí)間1～2個(gè)月時(shí)的療效，研究間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.22，I2=22%），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示冷凍組療效低于對照組[RR=0.79，95%CI（0.74,0.85）]，見圖3。5項(xiàng)研究[9,11-14]觀察治療時(shí)間＞2個(gè)月的療效，研究間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.0001，I2=83%）。采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示冷凍組療效低于對照組[RR=0.73，95%CI（0.58，0.92）]，上述差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）見圖4。兩項(xiàng)研究[15,16]觀察治療1個(gè)月的療效，研究間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.002，I2=90%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型[RR=0.98，95%CI（0.36,2.65）]，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.3.2 按對照組不同治療方法亞組分析 7項(xiàng)研究[3-7,9,18]比較了冷凍與物理療法對比的療效，研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.91，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示冷凍組低于物理療法組 [RR=0.77，95%CI（0.69，0.86）]，其中4項(xiàng)研究[5-7,9]比較了冷凍與CO2激光對比的療效，研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0. 38，I2=2%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示冷凍療效低于CO2激光組 [RR=0.79， 95%CI（0.67，0.93）]；9個(gè)研究[4,7-12]比較了冷凍與皮損內(nèi)注射藥物的療效，研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.01，I2=60%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示冷凍療效低于藥物皮損內(nèi)注射組 [RR=0.81，95%CI（0.71,0.92）]；其中5項(xiàng)研究[4-6,8,9]比較了冷凍對平陽霉素皮損內(nèi)注射的療效，研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.46，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示冷凍療效低于平陽霉素皮損內(nèi)注射組 [RR=0.74，95%CI（0.67,0.82）]；2項(xiàng)研究[13,14]比較冷凍對口服藥物（維A酸類）的療效，研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0. 63，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示冷凍療效低于維A酸口服藥物組 [RR=0.71，95%CI（0.60，0.82）]。上述差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。3個(gè)研究[15-17]比較冷凍與外用藥的療效比較，研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.007，I2=80%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示冷凍療效低于外用藥組[RR=0.84，95%CI（0.55，1.29）]，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見圖5-10。

圖2 冷凍與其他療法療效比較的森林圖

圖3 治療 1～2個(gè)月時(shí)冷凍與其他療法療效比較的森林圖

圖4 治療 ＞2個(gè)月冷凍與其他療法療效比較的森林圖

圖5 冷凍與物理療法療效比較的森林圖

2.4 不良反應(yīng)

圖6 冷凍與CO2激光療法療效比較的森林圖

圖7 冷凍與外用藥療法療效比較的森林圖

圖8 冷凍與皮損內(nèi)注射療法療效比較的森林圖

圖9 冷凍與平陽霉素皮損內(nèi)注射療法療效比較的森林圖

圖10 冷凍與口服維A酸藥物療法療效比較的森林圖

圖11 發(fā)表偏倚評價(jià)－漏斗圖

冷凍常見的不良反應(yīng)是疼痛、紅腫、糜爛、水皰、血皰。1項(xiàng)研究報(bào)道了因傷口疼痛、潰瘍停止治療，其余研究均不影響治療[13]；3項(xiàng)研究出現(xiàn)感染，其中2項(xiàng)研究感染后遺留瘢痕[7,15,17]。物理療法的不良反應(yīng)主要是疼痛、紅腫、滲出、結(jié)痂、水皰、傷口出血，其中2項(xiàng)研究報(bào)道了傷口感染，1項(xiàng)研究報(bào)道應(yīng)用了抗生素后感染消退，1項(xiàng)研究報(bào)道產(chǎn)生瘢痕的不良反應(yīng)[6,7]。外用藥物療法主要是紅腫、疼痛、水皰、滲出，1項(xiàng)研究報(bào)道冷凍后出現(xiàn)感染、瘢痕[17]。皮損內(nèi)注射藥物治療的不良反應(yīng)主要是指端麻木、局部紅腫、血皰，感染及低熱、乏力、寒戰(zhàn)等感冒癥狀（停藥后消失），局部壞死、瘢痕等?？诜SA酸藥組中僅1項(xiàng)研究報(bào)道出現(xiàn)口干、唇燥、鼻衄的不良反應(yīng)。

2.6 發(fā)表性偏倚

漏斗圖呈基本對稱的倒置漏斗，提示無明顯發(fā)表偏倚，見圖11。

3 討論

冷凍治療存在單次治療時(shí)要反復(fù)凍融、治療前要對較厚角質(zhì)層進(jìn)行修削的處理、治療時(shí)間較長，且存在治療時(shí)和治療后患者局部疼痛的問題；冷凍的深度也不易把握，層次過于表淺疣體不易脫落，或者脫落較表淺，冷凍層次過深易于形成瘢痕[6]。筆者的研究表明冷凍治療療效低于其他治療。

跖疣的治療方法較多，但由于大量關(guān)于病毒性疣的文獻(xiàn)未將跖疣與其他部位的尋常疣分開描述，加上關(guān)于跖疣治療的文章多為聯(lián)合性治療，文章可比性差，故收錄的文獻(xiàn)較少。理想的RCT實(shí)驗(yàn)應(yīng)為隨機(jī)雙盲對照，但由于液氮冷凍與其他的治療方法相比較難實(shí)現(xiàn)盲法，所以檢索到的16篇文章均未使用雙盲。根據(jù)納入研究的可比性、隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、退出及失訪對文獻(xiàn)進(jìn)行評價(jià)，文獻(xiàn)質(zhì)量尚可，所以文章得到的結(jié)論有一定的可靠性，還有待今后嚴(yán)格設(shè)計(jì)高質(zhì)量、大規(guī)模、多中心、大樣本的RCT加以證實(shí)和重新評價(jià)，為臨床治療跖疣提供參考及依據(jù)。

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Meta-analysis of efficacy and safety of liquid nitrogen cryotherapy in the treatment of plantar warts

CHEN Juan，XIAO Bi-huan，WU Yan，et al
Department of Dermatology, the First Hospital of China Medical University/Key Laboratory of Immunodermatology, Ministry of Health, Shenyang 110001, China.

ObjectiveTo assess the efficacy and safety of cryotherapy in the treatment of plantar warts.MethodsPubMed, OVID, Cochrane, Central Register of Controlled Trials, CBM and CJFD were searched, from the beginning to January 2016. The language was confined to English and Chinese. The retrieved randomized controlled trials(RCTs) were screened out according to the predefined inclusion criteria, the quality of the included studies were evaluated, and Meta-analysis was performed with RevMan5.1 software.ResultsSixteen RCTs, 21 pairs of data, a total of 1616 patients were included in the comparison, the results showed that the overall efficacy of cryotherapy group was lower than the control groups. In the treatment course of 1 to 2 months and more than 2 months, the efficacy of cryotherapy group was lower than the control. The therapeutic effect of cryotherapy group was lower than physical therapy group, CO2laser group, intradermal injection group, Bleomycin A5 intradermal injection group and oral medication (retinoic acid) group. There were varied side effects occurred in the treatment process by different therapeutic means, and the occurrence of serious side effects was rare.ConclusionMeta-analysis showed that cryotherapy was less effective than other therapies. There are certain side effects in various treatments, but few serious adverse reactions had been encountered.

Cryotherapy；Plantar warts；Randomized controlled trials

R752.51

A

1674-1293(2016)06-0370-04

2016-03-03

2016-05-17）

（本文編輯 耿建麗）

10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20160606

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81301368）；遼寧省教育廳重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室基礎(chǔ)研究項(xiàng)目（LZ2014041）；遼寧省高等學(xué)校重大科技平臺——免疫皮膚病學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室“自主創(chuàng)新課題基金”資助項(xiàng)目

110001 沈陽，中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科

（陳娟，肖碧環(huán)，吳嚴(yán)，齊瑞群，高興華）

陳娟，醫(yī)學(xué)碩士，研究方向：皮膚免疫，

E-mail: 574985168@qq.com

齊瑞群，E-mail: xiaoqiliumin@163.com

高興華，E-mail: gaobarry@hotmail.com