姜紹全 （山東省海陽市畜牧獸醫(yī)站　265100）

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毛皮動物肺炎克雷伯氏菌的研究現(xiàn)狀

姜紹全 （山東省海陽市畜牧獸醫(yī)站265100）

肺炎克雷伯氏菌屬于腸桿菌科，克雷伯菌屬，革蘭氏陰性、兼性厭氧桿菌，既是一種可引起多種動物患病的條件性致病菌，又是一種人獸共患病病原，廣泛分布于自然界中，主要存在于人和動物的呼吸道、腸道和泌尿生殖道，是重要的呼吸系統(tǒng)感染疾病的病原。近年來，肺炎克雷伯氏菌對毛皮動物的危害越來越嚴重，主要導(dǎo)致毛皮動物肺炎、子宮炎、乳腺炎及其它化膿性炎癥，發(fā)病率呈上升趨勢，給毛皮動物養(yǎng)殖業(yè)造成了巨大的損失。本文從肺炎克雷伯氏菌生物學(xué)特性、致病性、抵抗力，該病流行病學(xué)、臨床癥狀、病理變化、診斷和防治等方面進行了闡述，為生產(chǎn)實際和科學(xué)研究提供了理論依據(jù)。

1　病原學(xué)

1.1形態(tài)特征肺炎克雷伯氏菌屬于腸桿菌科，克雷伯菌屬，革蘭氏染色為陰性(G-)，兼性厭氧桿菌，無鞭毛和芽胞，無動力，有明顯莢膜，多數(shù)菌株有菌毛，菌體大小約為0.3～1.0μm×0.6～6.0μm，革蘭氏染色可見兩端較鈍，中間淡染，呈單一或成對的粗短球桿狀，多成對排列存在，個別短鏈狀排列，部分菌體有膨大自溶現(xiàn)象[1]。

1.2生化特性該菌代謝類型為氧化和發(fā)酵型，發(fā)酵葡萄糖、乳糖、麥芽糖、甘露醇、蔗糖、β-半乳糖、阿拉伯糖、棉子糖和山梨醇產(chǎn)酸產(chǎn)氣，發(fā)酵木糖、側(cè)金盞花醇和鼠李糖產(chǎn)酸而不產(chǎn)氣，大多數(shù)菌株產(chǎn)生2，3-丁二醇作為葡萄糖發(fā)酵的主要末端產(chǎn)物，能利用賴氨酸、枸櫞酸鹽、七葉苷、蜜二糖、山梨醇、肌醇、丙二酸鹽和尿素等，對鳥氨酸、蛋白胨水、衛(wèi)茅醇和苯丙氨酸不產(chǎn)酸也不產(chǎn)氣，不能產(chǎn)生硫化氫，M. R試驗呈陰性，而V-P試驗呈強陽性，不產(chǎn)生吲哚，不液化明膠，三糖鐵(TSI)反應(yīng)，斜面底層產(chǎn)酸(黃色)，產(chǎn)氣，不產(chǎn)生硫化氫，MIU上動力陰性[2, 3]。

1.3培養(yǎng)特性該菌為兼性厭氧菌，能在15～45℃及pH5.5～10范圍內(nèi)生長發(fā)育，但在37℃生長最佳，最適pH 為7.0～7.6，pH在5以下和11以上都不能生長，50℃以上既被滅活。在無鹽條件下生長良好，最大能耐受8.0%的NaCl[4]。該菌對營養(yǎng)要求一般，在普通培養(yǎng)基上即生長良好，一般呈多形性；在含糖的培養(yǎng)基上可以形成黏液狀的大菌落，呈濃厚、圓凸、灰白色、閃光、豐盛而粘稠，在 45°斜射光下可見明亮熒光，相鄰菌落常易于相互融合而合成鼻汁樣菌苔，以接種環(huán)挑之易拉成絲。在斜面培養(yǎng)基上常長成灰白色半流動狀的黏液性的培養(yǎng)物，底部凝集水后呈現(xiàn)黏液狀；在肉湯培養(yǎng)基中生長數(shù)天后可形成黏稠的液體；在血瓊脂平板上可形成非常濃厚的、灰白色的圓凸而且又閃光的菌落，但是不溶血；在麥康凱瓊脂平板上常形成粉紅色的菌落，表面濕潤，具有擴散性，菌苔密集處則呈黃色；在SS瓊脂培養(yǎng)基上也形成粉紅色菌落，但多呈隆起、中間紅、邊緣無色、半透明、黏液樣，直徑2～5mm，培養(yǎng)基一般變?yōu)榉奂t色，在培養(yǎng)48h后，菌落及培養(yǎng)基則均變?yōu)辄S色[5]。

1.4抵抗力肺炎克雷伯氏菌對理化因素的抵抗力不強，且對一般消毒劑敏感，尤其對0.2%的氯化胺具有較高的敏感性，在0.2%的石炭酸中作用2h后即失去活力；該菌的生長溫度范圍約為15～45℃，該菌不能在10℃生長，但據(jù)報道催娩克雷伯氏菌能在10℃生長，但不能在5℃生長，肺炎克雷伯氏菌對熱抵抗力不強，加熱可迅速死亡，在56～60℃水浴中持續(xù)加熱30min即可殺死該細菌，但在培養(yǎng)基上培養(yǎng)的肺炎克雷伯氏菌在干燥的室溫條件下可生存數(shù)星期至數(shù)月[6, 7]。

1.5致病力肺炎克雷伯氏菌存在于人和動物的腸道和呼吸道，為條件致病菌，可引起支氣管炎、肺炎、泌尿系統(tǒng)和創(chuàng)傷的感染，甚至腦膜炎、腹膜炎和敗血癥等。在醫(yī)院中，約3%的細菌性肺炎是由此菌引起的，它也能引起廣泛的出血性壞死性肺實變，死亡率可達40%～ 90%，此外也可在畜禽以及水生動物和毛皮動物體內(nèi)分離到該菌，可見肺炎克雷伯氏菌的致病范圍比較廣泛，尤其以15日齡以內(nèi)小雞和小白鼠對本菌最易感。S型菌株的營養(yǎng)肉湯培養(yǎng)物對小鼠有較強的致病性，只需皮下注射0.01ml，即可在24h內(nèi)致死小白鼠，而腹腔注射豚鼠，12～ 72h便死亡。

1.6藥敏特性肺炎克雷伯氏菌通常對頭孢菌素、慶大霉素及多年菌素等抗生素藥物敏感。呼吸道來源的菌株對青霉素、鏈霉素、氯霉素及四環(huán)素敏感，但易獲得耐藥性；其他來源的菌株對這些抗生素的敏感性不一致。通過大量流行病學(xué)的調(diào)查分析發(fā)現(xiàn)，近年來由于各種抗菌藥物的廣泛使用，導(dǎo)致肺炎克雷伯氏菌的耐藥性普遍存在，且多數(shù)的分離菌株都為多重抗藥性的菌種，在臨床治療上造成了極大的困擾[8, 9]。2005年，Kim等人從雞場和雞肉產(chǎn)品中共分離到132株肺炎克雷伯氏菌，其中大多數(shù)菌株為多重耐藥菌，直接對人類的健康構(gòu)成了危脅[10]。由于畜禽產(chǎn)品的污染，以及肺炎克雷伯氏菌耐藥性的普遍和日趨嚴重的趨勢，特別是多數(shù)分離菌株為多重抗藥，因此有必要對肺炎克雷伯氏菌的耐藥機制進行了解和研究。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，肺炎克雷伯氏菌的主要耐藥機制可能與抗生素水解酶的產(chǎn)生、生物被膜的形成、外膜孔蛋白的缺失、gyrA和parC基因的變異、抗菌藥物的主動外排等機制有關(guān)[11]。

2　流行病學(xué)

肺炎克雷伯氏菌既是一種可引起多種動物患病的條件性致病菌，又是一種人獸共患病病原，廣泛分布于自然界中，主要存在于人和動物的呼吸道、腸道和泌尿生殖道，是重要的呼吸系統(tǒng)感染疾病的病原。對于缺乏抵抗力的個體來說具有明顯的發(fā)病率和死亡率[12]。1883年Friediander從患大葉性肺炎病人的肺組織中首次分離到該菌，該菌是醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)的常見致病菌[13]，近年來在人類感染中該菌是除大腸桿菌外的醫(yī)源性感染最重要條件致病菌，該菌可引起全身多個部位發(fā)生感染，但在尿路和呼吸道的發(fā)病率最高，當(dāng)機體的免疫力降低或者由于長期大量的使用抗生素而導(dǎo)致機體菌群失調(diào)時而引起感染，可導(dǎo)致肺炎、腦膜炎、肝膿腫、眼內(nèi)炎、泌尿系統(tǒng)發(fā)炎、傷口感染和全身敗血癥等，給臨床治療帶來了很大困難，發(fā)病率和死亡率極高[14, 15]。在動物感染中，肺炎克雷伯氏菌不僅對畜禽的危害越來越嚴重，而且引起毛皮動物(狐貍、貉子、水貂)的發(fā)病率也呈上升趨勢，導(dǎo)致毛皮動物的肺炎、子宮炎、乳腺炎及其它化膿性炎癥[16]。在國外，1947年Morris在美國首次報道了貂克雷伯氏菌病，舟山市兩個貂場發(fā)生肺炎克雷伯氏菌，以頸部急性膿腫為主要特征，病死率較高[17, 18]。此后國內(nèi)外陸續(xù)出現(xiàn)肺炎克雷伯氏菌引起毛皮動物發(fā)病的報道，2007年，李國軍等從100多只病死的藍狐體內(nèi)分離得到肺炎克雷伯氏菌，2009年，叢培強等報道山東省海陽市某養(yǎng)貂場共養(yǎng)水貂1200多只，水貂發(fā)病并有死亡，經(jīng)確診由肺炎克雷伯氏菌導(dǎo)致，韓慶安等從病死狐貍體內(nèi)肺炎克雷伯氏菌[19]。

3　臨診癥狀及病理變化

3.1臨診癥狀肺炎克雷伯氏菌對禽類和多種哺乳動物均具有較強的致病性和傳染性，毛皮動物中水貂和鼠等均易感，主要是哺乳期和育成期動物易感，臨床上常出現(xiàn)兩種類型：即敗血癥型和膿腫型。敗血癥型病程短、死亡急。膿腫型病程較長。從幼齡期到成年期都有發(fā)病，哺乳期和育成期毛皮動物發(fā)病嚴重，以6～10月份多發(fā)，多表現(xiàn)為呼吸困難，體溫升高，死前鼻孔有出血，母獸有流產(chǎn)、死胎，個別有嘔吐、腹瀉癥狀。趙純德等[20]報道了水貂的肺炎克雷伯氏菌病，以膿腫蜂窩織炎后軀麻痹和膿毒敗血癥為特征，常呈地方性暴發(fā)流行，亦有散發(fā)。膿腫型發(fā)病動物食欲減少直至廢絕，精神沉郁，體溫升高至41～41.5℃，飲水增多，下頜肩頸背部尾部和后肢會出現(xiàn)圓形或卵圓形的膿腫，初期手觸硬熱，后呈松軟，其附近的淋巴結(jié)腫大，膿腫破潰后流出腥臭的灰白色粘稠膿汁，有的形成瘺管，致使后軀麻痹，病程一般2～3d，最終敗血或膿毒而死；蜂窩織炎型常在患病動物喉部皮下發(fā)生蜂窩織炎，化膿腫大，并向頸下蔓延，有的可達肩部，甚至深達肌肉；麻痹型患病動物食欲減退甚至拒食，步態(tài)不穩(wěn)，后軀麻痹，常在發(fā)病后的2～3d內(nèi)死亡。急性敗血型常常突然發(fā)病，精神沉郁，食欲急劇減退或完全廢絕，呼吸困難，很快死亡。趙金魚等[21]報道了狐貍肺炎克雷伯氏菌病，臨床癥狀主要為病畜開始僅表現(xiàn)精神沉郁、食欲減退，而后表現(xiàn)被毛逆亂，體溫升高，結(jié)膜蒼白。呼吸淺速，偶爾咳嗽，鼻腔內(nèi)有分泌物，站立不穩(wěn)。肖家美等報道了烏蘇里貉克雷伯氏菌病，病貉臨床癥狀主要表現(xiàn)為精神沉郁，食欲減退，呼吸困難，鼻鏡干燥，鼻出血，病程較短，發(fā)病2～3d后死亡。此外，肺炎克雷伯氏菌常與其它細菌或病毒混合感染在臨床癥狀上也呈現(xiàn)非典型癥狀，因此無法根據(jù)典型癥狀進行臨床診斷，難于及時做出判斷進行治療。

3.2病理變化毛皮動物肺炎克雷伯氏菌病的病理變化主要表現(xiàn)為肺出血，氣管、支氣管內(nèi)有粉紅色的泡沫樣液體，淋巴結(jié)腫大，十二指腸黏膜有點狀出血，母獸子宮壁增厚，子宮黏膜有出血斑等。膿腫型病例，體表及內(nèi)臟淋巴結(jié)腫大，切開內(nèi)有粘稠的白色或淡藍色的膿汁，內(nèi)臟呈現(xiàn)敗血癥變化，充血和淤血；蜂窩織炎型，局部肌肉呈暗紅色或灰褐色，肝臟明顯腫大，被膜緊張，充血淤血，質(zhì)地脆軟，切面有大量凝固不全的暗紅色血液流出，切面外翻，脾臟腫大2～3倍，充血淤血，呈紫黑色，被膜緊張，邊緣鈍化，切面外翻，此外腎上腺表現(xiàn)為腫大，切面有小膿腫；麻痹型，常見膀胱內(nèi)充滿黃紅色的尿液，膀胱黏膜腫脹增厚，脾臟和腎臟腫大；敗血型，一般尸體營養(yǎng)狀況良好，常見纖維素性化膿性肺炎，肝臟脾臟腫大，腎臟有出血點、淤血斑或出血性梗死，心內(nèi)、外膜炎[22]。

4　診斷

肺炎克雷伯氏菌是一種引起毛皮動物肺炎克雷伯氏菌病的病原體，對毛皮動物養(yǎng)殖業(yè)造成重要的經(jīng)濟損失。目前，國外檢測肺炎克雷伯氏菌的方法有細菌分離培養(yǎng)鑒定、血清學(xué)檢測方法、16S rRNA測序和聚合酶鏈反應(yīng)等[23]。分離培養(yǎng)法及常規(guī)的生化試驗方法，往往容易污染環(huán)境造成人和動物感染，而且費時費力，血清學(xué)檢測也主要是以微量凝集試驗為主，靈敏度低。這些方法均操作繁瑣、耗時長、檢出率低、敏感性不強。PCR法雖然靈敏度較高，但需要樣品中存在菌體或DNA時才能檢測出，對于處于感染或恢復(fù)期的人或動物無法檢出?；谘鍖W(xué)的免疫檢測方法具有簡單有效，靈敏度高，特異性好，不需要樣本中存在菌體的優(yōu)點。但肺炎克雷伯氏菌和其他腸桿菌科存在共同抗原，使傳統(tǒng)的基于全菌體抗原的血清學(xué)檢測方法準確度和靈敏度都不高[24]。李挺等用免疫印跡技術(shù)篩選出肺炎克雷伯氏菌特異性的抗原酸性磷酸酶，并利用原核表達系統(tǒng)成功表達了該蛋白，以此作為抗原建立了特異性和靈敏度高的ELISA檢測方法[25]。

4.1常規(guī)診斷方法目前國內(nèi)外常規(guī)診斷方法主要通過細菌分離培養(yǎng)鑒定、生化特性和形態(tài)學(xué)特征對肺炎克雷伯氏菌分離菌株進行鑒定；國內(nèi)外學(xué)者根據(jù)其培養(yǎng)特性制備了臨床分離的選擇培養(yǎng)基即麥康凱一肌醇一羧芐青霉素瓊脂，在該培養(yǎng)基上肺炎克雷伯氏菌呈紅色菌落，實驗證明該培養(yǎng)基對肺炎克雷伯氏菌的選擇性達97%～ 99%，常規(guī)診斷方法都較為基礎(chǔ)，但操作比較繁瑣，而且費時費力，容易污染環(huán)境造成人和動物感染，已逐漸被新興的檢測方法所取代[26]。

4.2分子生物學(xué)診斷隨著分子生物學(xué)理論和技術(shù)的迅猛發(fā)展，該技術(shù)已經(jīng)廣泛進入病原微生物的研究與診斷中[27]。Brakstad等利用PCR擴增肺炎克雷伯氏菌的nuc基因來檢測肺炎克雷伯氏菌，該方法靈敏度較低[28]；胡本鋼等對貂源肺炎克雷伯氏菌進行16S rRNA基因擴增，利用其特異、靈敏的特點建立診斷肺炎克雷伯菌的PCR方法[29]；秦麗等[30]以肺炎克雷伯氏菌的間區(qū)序列(ITS)為靶基因，設(shè)計引物進行PCR擴增，檢測乳粉中的肺炎克雷伯氏菌，該方法靈敏度高為10CFU/ml，可在6h內(nèi)完成對乳品中肺炎克雷伯氏菌的檢測，比目前普遍采用的先增菌再進行PCR檢測的方法縮短了12～24h。

5　綜合防治

5.1治療方案根據(jù)藥敏試驗研究發(fā)現(xiàn)，目前肺炎克雷伯氏菌分離菌株一般對菌必治、舒巴坦敏感，對先鋒Ⅵ、吡哌酸、頭孢噻肟、先鋒Ⅴ、阿米卡星中度敏感，對氟哌酸、左氧氟沙星、呋喃妥因、頭孢呋肟、氧呱嗪青霉素、復(fù)達欣、氯霉素、環(huán)丙沙星、妥布霉素、鏈霉素、慶大霉素、四環(huán)素、利福平、卡那霉素、紅霉素、萬古霉素、青霉素G、苯唑青霉素、復(fù)方新諾明、氨芐青霉素、四環(huán)素、甲胺四環(huán)素、復(fù)方新諾明、乙酰螺旋霉素、林可霉素等有耐藥性[31, 32]。

5.2預(yù)防措施肺炎克雷伯氏菌是重要的人畜共患病病原，可在全身許多器官引發(fā)感染，對缺乏抵抗力的個體來說有明顯的發(fā)病率和死亡率。雖然抗生素仍然是治療肺炎克雷伯氏菌感染的最有效手段，但隨著抗生素的濫用，肺炎克雷伯氏菌的多重耐藥性使治療其感染變成一個非常棘手的問題[33]?？刂品窝卓死撞暇×餍斜仨毧刂破鋫魅驹?，肺炎克雷伯氏菌傳染源不僅包括已發(fā)病者，還包括肺炎克雷伯氏菌帶菌者，產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯氏菌可定植于無癥狀攜帶者的手、鼻、咽喉、氣管、甚至于腸道。肺炎克雷伯氏菌死亡率較高，早期予以抗抗菌藥物是非常重要的。不過近年來在抗菌藥物的選擇壓力下，產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯氏菌越來越多，并有進一步增多的趨勢，因此有必要采取一定的措施來優(yōu)化抗菌譜，限制產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯氏菌的增長趨勢：首先減少第三代頭孢菌素如酰胺型頭孢烯類的使用，尤其是減少氨噻肟型第三代頭孢菌素的使用；其次合理增加第四代頭孢菌素的使用；再次減少或者限制使用高耐藥誘導(dǎo)藥(泰能、頭孢他啶、環(huán)丙沙星)，應(yīng)用低耐藥誘導(dǎo)藥(米諾配能、頭孢吡肟、左氧氟沙星)，最后門診上要盡量提倡口服低耐藥誘導(dǎo)藥(滅滴靈、美滿霉素、克林霉素和口服頭孢菌素，除環(huán)丙沙星外的氟喹酮類藥物)，可以循環(huán)使用第三或四代頭孢菌素、碳青酶烯類藥物及β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合物[34][35]。由于藥物治療產(chǎn)生不良反應(yīng)、多重耐藥菌株逐年增加，而且停止使用后發(fā)生再次感染等因素，使抗生素治療的臨床使用遇到難題[36]。因此，探索另一種控制肺炎克雷伯氏菌感染的方法是必要的。疫苗是一種有效抵抗肺炎克雷伯氏菌感染的方法[37]。但是在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，這類疫苗可以引起機體強大的體液免疫與細胞免疫應(yīng)答，但即使在有炎癥的粘膜中檢測出大量的特異性抗體，肺炎克雷伯氏菌感染卻仍然無法消除，治療不當(dāng)還可能造成終身感染。表明通過菌體天然成分激發(fā)的免疫應(yīng)答并不是消除病原菌的有效方法[38]。根據(jù)目前較為成功的研究經(jīng)驗，比如關(guān)于病毒、腫瘤和一些慢性感染疾病的疫苗研究，發(fā)現(xiàn)尋找有效的功能表位，進行新型表位疫苗的研究是一種可行的解決肺炎克雷伯氏菌感染的更有效的方法。

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行業(yè)論壇

收稿日期：（2015–11–13）

中圖分類號：S852.61

文獻標識碼：A

文章編號：1007-1733(2016)01-0042-04