梁寶權(quán)，金蘊潔

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院，江蘇蘇州 215000)

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細(xì)胞色素P450基因多態(tài)性與宮頸癌易感性關(guān)系的研究進(jìn)展

梁寶權(quán)，金蘊潔

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院，江蘇蘇州 215000)

摘要：在宮頸癌的發(fā)生過程中，人乳頭瘤病毒感染宮頸是必要的條件。對腫瘤的易感性則影響最終的疾病結(jié)局。細(xì)胞色素P450(CYP450)是體內(nèi)重要的代謝酶，與許多前致癌物和致癌物的活化有關(guān)，是目前腫瘤研究的熱點之一。基因多態(tài)性是遺傳易感性的物質(zhì)基礎(chǔ)，深入研究CYP450在宮頸癌腫瘤發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制及遺傳多態(tài)性與腫瘤易感性的關(guān)系，使易感患者脫離不良環(huán)境因素，可將宮頸癌控制在預(yù)防階段。

關(guān)鍵詞：宮頸癌；細(xì)胞色素P450；基因多態(tài)性

宮頸癌是全世界范圍內(nèi)女性第二常見的腫瘤，宮頸人乳頭瘤病毒(HPV)感染是宮頸癌發(fā)生的必要因素，但僅有一小部分HPV感染者最終發(fā)生宮頸癌，提示宿主的易感性也將影響HPV感染的結(jié)局[1~3]。細(xì)胞色素P450(CYP450)又稱混合功能氧化酶和單加氧酶，是一組結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)的超家族基因編碼同工酶。CYP450不僅可以催化眾多內(nèi)源性物質(zhì)(如脂肪酸、類固醇激素)和外源性物質(zhì)(如藥物、毒物、前致癌物、致畸物質(zhì))在體內(nèi)的Ⅰ相代謝反應(yīng)，而且與疾病、腫瘤易感性及機(jī)體耐藥性的產(chǎn)生有密切關(guān)系[4]。研究表明，CYP450基因多態(tài)性與宮頸癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、食管癌等多種腫瘤的易感性密切相關(guān)[5,6]?，F(xiàn)將近年來國內(nèi)外關(guān)于CYP450基因多態(tài)性與宮頸癌易感性關(guān)系的研究進(jìn)展作一綜述。

1CYP450的結(jié)構(gòu)及作用

CYP450是廣泛在于動物、植物和微生物等不同生物體內(nèi)的代謝酶系，其主要成分可在還原狀態(tài)下與CO結(jié)合并在450 mm有特殊吸收光譜而命名。該酶具有廣泛的底物特異性和多樣性，可催化體內(nèi)各種藥物。化學(xué)毒物以及具有重要生理功能的內(nèi)源性物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化。CYP450主要是以膜蛋白的形式存在于生物體的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，是混合功能氧化酶系統(tǒng)的末端氧化酶，影響內(nèi)源性和外源性物質(zhì)代謝[7]。目前，約有300余種同工酶cDNA被克隆和測序，并廣泛表達(dá)。CYP450由多個成分組成，包括CYP450蛋白、細(xì)胞色素b5、NADPH-細(xì)胞色素P450還原酶、細(xì)胞色素b5還原酶以及磷脂。其中CYP450蛋白是底物和分子氧結(jié)合的部位，決定底物和產(chǎn)物的特異性。后者成分主要參與催化反應(yīng)中的電子傳遞，磷脂則加速電子傳遞，提高CYP450的氧化作用。CYP450的三維結(jié)構(gòu)通常包括13個α螺旋和4個β折疊。根據(jù)氨基酸序列同源相似性的程度，CYP450分為多個基因家族和亞家族，包括CYP3A4、CYP3A5、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19等。同一家族成員在蛋白序列上有40%同源性，亞家族至少有55%的同源性[8]。1993年Nelson等制定了根據(jù)P450基因超家族內(nèi)的進(jìn)化關(guān)系的統(tǒng)一命名法：凡P450基因表達(dá)P450酶系氨基酸同源性>40%的視為同一家族，以CYP后標(biāo)一阿拉拍數(shù)字表示，如CYP2。氨基酸同源性>55%者為同一亞族，在家族的表達(dá)后面加一大寫字母，如CYP2D。每一亞族中的單個P450酶，則是在表達(dá)式后再加上一個阿拉拍數(shù)字，如CYP2D6。P450酶系組成復(fù)雜，由基因多樣性控制，稱為P450基因超家族。目前已知至少有12個亞族。許多P450具有遺傳多態(tài)性，這是引起個體間及種族間對同底物代謝能力不同的原因之一。CYP450酶系統(tǒng)廣泛分布于動物、植物和微生物體內(nèi)，是自然界中含量最豐富、分布最廣泛、底物譜最廣的Ⅰ相代謝酶系。在動物體內(nèi)主要存在于肝臟、腸道中，多位于細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，便于催化多種內(nèi)、外源物質(zhì)的(包括大多數(shù)臨床藥物)代謝。人體內(nèi)CYP450主要存在于肝臟和小腸中，此外腎、腦、肺、皮膚、腎上腺、胃腸等臟器組織也有CYP450存在，不僅存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，在線粒體或核膜內(nèi)均有CYP450的存在，腫瘤組織中亦有CYP450存在[9,10]。

2CYP450與腫瘤易感性

惡性腫瘤的發(fā)生是由多種因素共同作用的結(jié)果，不同個體在相同的致癌環(huán)境作用下并非都患腫瘤，這種差異性被稱為腫瘤易感性，不同人群對外源性致癌物代謝能力的差異性也造成了腫瘤易感性的不同。CPY450基因多態(tài)性的表象差異與基因缺失、單核苷酸多態(tài)性、基因重復(fù)等導(dǎo)致酶活性的個體差異，使得個體在腫瘤易感性的藥物毒性反應(yīng)上有不同的結(jié)局。現(xiàn)已證實，CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19等基因存在多態(tài)性，并且特定代謝酶的表型在不同地區(qū)、不同種族、不同人群中分布不同[4]。其中CYP1A1基因多態(tài)性目前研究較多，CYP1A1的主要特征是能催化多環(huán)芳香烴類物質(zhì)活化，形成親電子的致癌分子[11]。目前研究發(fā)現(xiàn)的CYP1A1等位基因超過11個，因其催化多環(huán)芳香烴類，其基因多肽性與吸煙相關(guān)性腫瘤的關(guān)系受到高度重視。Shi等[12]對46篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)中國人群CYP1A1*2C多態(tài)性與肺癌患病風(fēng)險的增加有關(guān)。Shah等[13]報道了CYP1A1*2A與谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶基因(GSTM1基因)缺失存在協(xié)同作用，使患肺癌的風(fēng)險升高2~4倍。

3CYP450與宮頸癌

研究表明，CYP450與宮頸癌易感性具有相關(guān)性[14~16]。在宮頸癌中研究較多的是CYP450的亞型，即CYP1A1、CYP2E1。Goodman等[17]在研究發(fā)現(xiàn)，CYP1A1-3801CC基因型個體較TT基因型個體患宮頸癌風(fēng)險高(OR=3.4)，若同時具有CYP1A1-3801CC基因型和GSTM1空白基因型，患宮頸癌風(fēng)險更高(OR=5.1)。說明CYP4501A1基因的純合子比雜合子可以顯著增加宮頸癌的發(fā)病風(fēng)險。多項研究已經(jīng)證實，CYP1A1的多態(tài)性是宮頸癌高危因素[18~20]。Yang等[21]通過CYP1A1和宮頸癌關(guān)鍵詞在國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫篩選相關(guān)文章并予以Meta分析，CYP1A1 Ile462 Val與宮頸癌高危因素有相關(guān)性，基于2 423例患者資料的分析得出CYP1A1的多態(tài)性可以增加宮頸癌的患病風(fēng)險。更深入的研究發(fā)現(xiàn)，CYP1A1基因MspI位點多態(tài)性與宮頸癌發(fā)病易感性無關(guān)，CYP1A1基因Ile/Val多態(tài)性與宮頸癌發(fā)病易感性有關(guān)[18]。目前掌握的CYP450基因多態(tài)性與宮頸癌易感性的具體機(jī)制還不清楚，更深入地研究每一個基因及相關(guān)表達(dá)是今后研制基因探針，進(jìn)行疾病易感性基因篩查的前提。

總之，深入研究CYP450在宮頸癌腫瘤發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制及遺傳多態(tài)性和腫瘤易感性之間的關(guān)系，使易感性患者脫離不良環(huán)境因素，可將宮頸癌控制在預(yù)防階段。

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(收稿日期：2015-09-28)

中圖分類號：R739.63

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號：1002-266X(2016)04-0098-03

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2016.04.038

通信作者：金蘊潔(E-mail: JYJ0106@sina.com)

基金項目：蘇州市科教興衛(wèi)青年科技資助項目(SWKQ1024)。