庾勝，張碧波

(常熟市第二人民醫(yī)院，江蘇常熟215500)

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兩性霉素B脂質(zhì)體與伏立康唑治療侵襲性肺曲霉菌病臨床對比觀察

庾勝，張碧波

(常熟市第二人民醫(yī)院，江蘇常熟215500)

摘要：目的對比觀察伏立康唑與兩性霉素B脂質(zhì)體治療侵襲性肺曲霉菌病的效果和不良反應。方法研究對象為62例疑似或確診侵襲性肺曲霉菌病患者，根據(jù)治療藥物不同分為伏立康唑組28例、兩性霉素B脂質(zhì)體組34例。伏立康唑組首日給予負荷劑量伏立康唑，6 mg/kg、2次/ d；此后給予維持劑量，即3 mg/kg、2次/d。兩性霉素B脂質(zhì)體組給予兩性霉素B脂質(zhì)體治療，起始劑量及維持劑量均為0.3 mg/kg、1次 /d。有明確病原學證據(jù)時伏立康唑組劑量增至4 mg/kg、2次/d，兩性霉素B組劑量增至0.6 mg/kg、1次/d。比較兩組治療效果及不良反應。結果伏立康唑組及兩性霉素B組治愈率分別為28.6%、44.1%，P<0.05；總有效率分別為42.8%、58.8%，P<0.05。伏立康唑組用藥期間未出現(xiàn)腎功能損害，兩性霉素B脂質(zhì)體組出現(xiàn)腎功能損害3例，P<0.05。結論兩性霉素B脂質(zhì)體治療侵襲性肺曲霉菌病的有效率及治愈率均高于伏立康唑，但腎功能損害發(fā)生率高于伏立康唑。

關鍵詞：侵襲性肺曲霉菌??；兩性霉素B脂質(zhì)體；伏立康唑；真菌感染

侵襲性真菌感染是常見的機會性感染之一，占醫(yī)院獲得性感染的8%～15%[1,2]。在ICU真菌感染性疾病中，曲霉菌感染率位居第二，其中侵襲性肺曲霉菌病更因其高致殘率、高致死率及難治性，一直是ICU抗真菌領域的難題[2]。兩性霉素B是治療侵襲性肺曲霉菌病的經(jīng)典藥物，但其肝腎毒性、輸液反應、低鉀血癥等毒副作用明顯；兩性霉素B脂質(zhì)體為其改良制劑，可在一定程度上降低其上述毒副作用[3～5]。伏立康唑是第二代三唑類抗真菌藥，是臨床上治療曲霉菌感染的經(jīng)典藥物，具有廣譜、強效、高生物利用度和低毒性等優(yōu)點[6]。目前美國曲霉菌治療指南中推薦使用兩性霉素B脂質(zhì)體或伏立康唑作為抗曲霉菌感染的一線用藥，但二者優(yōu)劣臨床上存在爭議[7]。本研究比較兩性霉素B脂質(zhì)

體及伏立康唑治療侵襲性肺曲霉菌病的臨床效果。

1臨床資料

1.1基本資料選擇同期常熟市第二人民醫(yī)院收治的侵襲性肺曲霉菌病患者62例，均符合國際曲霉菌診斷指南中的侵襲性肺曲霉菌病診斷標準[8]，僅接受兩性霉素B脂質(zhì)體或伏立康唑治療。其中男22例、女40例，年齡(53.6±16.9)歲，病因為二重感染11例、中性粒細胞減少癥14例、腫瘤9例、膿毒癥 17例、創(chuàng)傷 5例、其他8例。體溫(38.2±1.9)℃，外周血白細胞計數(shù)(14.9±13.9)×109/L，入院時APACHEⅡ評分(19.9±7.5)分，使用抗生素54例、機械通氣30例。排除腎功能損害(腎小球濾過率<30 mL/h)及肝功能損害者，自行放棄治療或提前中止治療者以及除兩性霉素B脂質(zhì)體或伏立康唑外聯(lián)用其他抗真菌藥物者。根據(jù)治療藥物不同分為兩性霉素B脂質(zhì)體組34例、伏立康唑組28例。兩組一般資料均具有可比性。

1.2治療方法伏立康唑、兩性霉素B脂質(zhì)體均根據(jù)指南推薦劑量靜脈給藥[9,10]。伏立康唑組首日給予負荷劑量伏立康唑，6 mg/kg、2次/d；此后給予維持劑量，即3 mg/kg、2次/d。兩性霉素B脂質(zhì)體組兩性霉素B脂質(zhì)體的起始劑量及維持劑量均為0.3 mg/kg、1次/d。當有明確病原學證據(jù)時伏立康唑組劑量增至4 mg/kg、2次/d，兩性霉素B脂質(zhì)體劑量增至0.6 mg/kg、1次/d。為維持伏立康唑的有效殺菌劑量，按照指南要求即使患者出現(xiàn)不良反應仍使用3 mg/kg、2次/d的維持劑量，同時對癥處理不良反應，如患者仍不能耐受更換其他抗真菌藥，并認為此次伏立康唑治療失敗。兩性霉素B脂質(zhì)體治療過程中患者出現(xiàn)不良反應時，按照指南建議劑量減至0.15 mg/kg、1次/d，如患者仍不能耐受則改用其他抗真菌藥物替代治療，并認為此次兩性霉素B脂質(zhì)體治療失敗。初始療程為7～14天，并根據(jù)真菌培養(yǎng)及藥敏試驗結果調(diào)整抗真菌藥物種類和用量。1周內(nèi)同一部位連續(xù)兩次真菌培養(yǎng)陰性且患者無真菌感染臨床癥狀為停藥指征。采用治療效果評價系統(tǒng)及藥物毒副反應評價系統(tǒng)[7]評價治療效果。

1.3治療效果伏立康唑組及兩性霉素B脂質(zhì)體組入住ICU時間分別為4.3～28.2(13.9)d、3.9～26.9(12.8)d，P>0.05；機械通氣時間分別為8.7～20.3(11.3)d、7.4～18.2(10.3)d，P>0.05。治愈分別率分別為28.6%(8/28)、44.1%(15/34)，P<0.05；好轉率分別為14.2%(4/28)、14.7%(5/34)，P>0.05；失敗率分別為35.8%(10/28)、35.3%(12/34)，P>0.05；治療總有效率(治愈率+好轉率)分別為42.8%、58.8%，P<0.05。伏立康唑組住ICU期間死亡6例(21.4%)、兩性霉素B脂質(zhì)體組為7例(20.5%)，P>0.05；28天死亡分別為6例(21.4%)、8例(23.5%)，P>0.05。

伏立康唑組用藥期間未出現(xiàn)腎功能損害(腎小球濾過率<30 mL/h)、兩性霉素B脂質(zhì)體組出現(xiàn)3例，肝功能損害(Child-Pugh分級評分>7分)分別為1、1例，高鉀血癥分別為0、1例，發(fā)熱、過敏等全身反應分別為1、1例，呼吸困難分別為1、0例，消化系統(tǒng)反應分別為1、1例，低血壓(平均動脈壓<60 mmHg)分別為1、0例，血細胞減低分別為0、1例，視覺損害分別為1、0 例，末梢神經(jīng)炎分別為1、0例；不良反應發(fā)生率分別為25%、23.5%，P<0.05。

2討論

侵襲性肺曲霉菌病可表現(xiàn)為曲霉球、出血性壞死性肺炎、肺內(nèi)多發(fā)膿腫及肉芽腫伴灶周小動脈栓塞等多形性病灶[3]，即使在有效藥物治療的條件下，其病死率仍達30%～65%，而未能診斷和治療的侵襲性肺曲霉病病死率高達100%[4]。近年來，由于新型抗真菌藥的出現(xiàn)，侵襲性肺曲霉菌病的治療取得了較大進步。目前，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已批準多種可應用于侵襲性肺曲霉菌病治療的藥物[7]，兩性霉素B脂質(zhì)體和伏立康唑被2008年美國發(fā)布的曲霉菌治療指南推薦為一線用藥[7]。

兩性霉素B為多烯類抗真菌藥，可結合真菌細胞膜上的麥角固醇，形成多烯-甾醇復合物，使真菌細胞膜形成“孔道”，導致細胞基質(zhì)外泄，細胞內(nèi)離子濃度及滲透壓改變從而發(fā)揮其殺菌活性[11]。兩性霉素B的脂質(zhì)劑主要包括脂質(zhì)體兩性霉素B(L-AMB)、兩性霉素B脂質(zhì)體復合物(ABLC)、兩性霉素B膠體溶液等。與兩性霉素B相比，兩性霉素B脂質(zhì)體的改進機制在于使用脂質(zhì)體與兩性霉素B交聯(lián)包裹，增加了兩性霉素B與細胞膜的親和力，從而提高了其抗真菌能力，也增加了其在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中的分布，降低腎毒性。動物實驗結果顯示，LFAB與D-AMB治療侵襲性肺曲霉菌病的有效率相似，但LFAB的腎毒性更低[12]。因此，對于有腎功能損害風險的侵襲性肺曲霉菌病患者，美國感染協(xié)會推薦使用LFAB作為首選藥物。

伏立康唑?qū)偃蝾惪拐婢?，分為口服和靜脈制劑，其作用機制是抑制真菌細胞膜上麥角固醇的合成，從而發(fā)揮抗菌作用。與其他抗真菌藥物相比，伏立康唑具有生物利用度高、肝腎功能損傷小、安全性高、患者耐受性較好等優(yōu)勢[7]。

J?rgensen等[13]進行Meta分析結果顯示，對于經(jīng)驗性治療的粒細胞減少的腫瘤伴發(fā)侵襲性真菌感染患者，兩性霉素B脂質(zhì)劑較伏立康唑具有更強的療效。另外，臨床實踐中也推薦對于伏立康唑治療失敗的患者，可嘗試使用兩性霉素B脂質(zhì)體作為替代治療[7]。但是，Herbrecht等[14]報道，伏立康唑治療侵襲性肺曲霉菌病的有效率達53%，而兩性霉素B有效率為32%。因此，對于侵襲性肺曲霉菌病的治療，兩性霉素B脂質(zhì)劑療效是否強于伏立康唑需要臨床試驗進一步證明[15]。本研究結果顯示，兩性霉素B脂質(zhì)體組治愈率及總有效率均高于伏立康唑組。對于侵襲性肺曲霉菌病增大兩性霉素B脂質(zhì)體的輸注劑量是否能取得更好的療效，目前也存在爭議。動物實驗結果表明，兩性霉素B脂質(zhì)體抗真菌強度具有劑量依賴性[16]。而Ellis 等[17]的隨機對照研究顯示，對疑似及確診侵襲性肺曲霉菌病例，靜脈輸注大劑量L-AMB[4.0 mg/(kg·d)]組患者的生存率與小劑量L-AMB[1.0 mg/(kg·d)]組差異無統(tǒng)計學意義；但僅納入確診病例時，靜脈輸注大劑量L-AMB[4.0 mg/(kg·d)]的患者治療有效率更高。也有前瞻性研究結果顯示，隨著兩性霉素B脂質(zhì)劑輸注劑量的增加，臨床上并未觀察到與劑量增加相一致的療效改善。本研究未觀察兩性霉素B脂質(zhì)體輸注劑量對療效的影響，今后研究將進一步完善。

國外研究報道，伏立康唑最重要的毒副作用為肝功能損害、皮疹和視覺障礙，而兩性霉素B脂質(zhì)體最重要的毒副作用主要為腎功能損害。本研究研究顯示，兩性霉素B脂質(zhì)體組腎功能損害發(fā)生例數(shù)多于伏立康唑組，其腎毒性似乎與劑量相關，Cornely等[18]研究發(fā)現(xiàn)，L-AMB高劑量組[10 mg/(kg·d)]比L-AMB低劑量組[3 mg/(kg·d)]的不良反應發(fā)生率更高。因此，臨床上使用兩性霉素B脂質(zhì)體時，尤其要注意使用劑量及腎功能監(jiān)測。

總之，兩性霉素B脂質(zhì)劑治療侵襲性肺曲霉菌病療效強于伏立康唑，但需注意監(jiān)測腎功能。

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(收稿日期：2015-04-29)

中圖分類號：R563.1

文獻標志碼：B

文章編號：1002-266X(2016)04-0086-03

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2016.04.034