趙文靜，褚以德,王寧寧，劉文花

(1青海大學(xué)研究生院，西寧810016；2青海省人民醫(yī)院)

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血清成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23在維持性血液透析患者血管鈣化中作用的研究進(jìn)展

趙文靜1，褚以德2,王寧寧2，劉文花2

(1青海大學(xué)研究生院，西寧810016；2青海省人民醫(yī)院)

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23(FGF-23)是具有內(nèi)分泌功能的蛋白質(zhì)，其主要作用為調(diào)節(jié)鈣、磷代謝，從而穩(wěn)定維持性血液透析(MHD)患者血液中鈣、磷水平。MHD患者血管鈣化是動(dòng)脈血管內(nèi)壁的血管平滑肌細(xì)胞化生為成骨細(xì)胞類(lèi)型的過(guò)程，其機(jī)制包括高磷血癥、高鈣血癥、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)等。血清FGF-23水平升高導(dǎo)致高磷血癥、高鈣血癥,促進(jìn)甲狀旁腺激素分泌,抑制維生素D合成，最終促使MHD患者發(fā)生血管鈣化。

血管鈣化;成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23；維持性血液透析

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23(FGF-23)是一種新型的具有內(nèi)分泌功能的骨源性蛋白質(zhì)，具有調(diào)節(jié)鈣磷代謝的作用。隨腎小球?yàn)V過(guò)率的降低其血清水平逐漸升高，致使血磷代謝紊亂而最終導(dǎo)致血管鈣化，是維持性血液透析(MHD)患者血管鈣化形成的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。血管鈣化是動(dòng)脈血管內(nèi)壁的血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)化生為成骨細(xì)胞的過(guò)程，包括兩種類(lèi)型：血管內(nèi)膜鈣化和血管中膜鈣化。血管內(nèi)膜鈣化目前被公認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)志；而MHD患者的血管鈣化是獨(dú)立于動(dòng)脈粥樣硬化以外的血管中膜鈣化，是影響MHD患者生活質(zhì)量和預(yù)后的重要的心血管事件之一。有研究表明，MHD患者心血管疾病的發(fā)病率顯著升高，且與血管功能的改變有關(guān)[1]。在慢性腎臟病發(fā)展的早期，血清FGF-23水平就已開(kāi)始升高，當(dāng)進(jìn)展至慢性腎臟病5期MHD階段時(shí)其水平已經(jīng)很高，而此變化往往發(fā)生在高磷血癥發(fā)生之前，是MHD患者體內(nèi)最早檢測(cè)到的礦物質(zhì)代謝異常的指標(biāo)[2]，可作為MHD患者體內(nèi)血磷無(wú)序代謝的早期標(biāo)志物。本文就血清FGF-23在MHD患者血管鈣化中的作用作一綜述。

1 FGF-23的結(jié)構(gòu)及生物學(xué)效應(yīng)

FGF-23是由251個(gè)氨基酸構(gòu)成的蛋白質(zhì)，其基因定位于人類(lèi)常染色體12p13，主要由骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞合成和分泌，屬成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子家族中的一員[3]。FGF-23是一種骨源性蛋白，促進(jìn)腎臟對(duì)磷的排泄,并且抑制25-羥基維生素D轉(zhuǎn)換成有活性的1,25-二羥基D3[1,25-(OH)2D3]即骨化三醇的形式[4]。FGF-23由成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞分泌到血液中，能抑制骨化三醇合成并升高血磷，從而調(diào)節(jié)體內(nèi)磷平衡[5]。FGF-23作為一種調(diào)節(jié)血磷和維生素D的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)劑，其在骨中產(chǎn)生且在血液中循環(huán)，在腎臟中參與調(diào)節(jié)血磷的平衡和維生素D的合成。與血磷相比，F(xiàn)GF-23與腎臟疾病的進(jìn)展、左心室肥厚、血管疾病和死亡有更強(qiáng)的相關(guān)性[6]。FGF-23的主要生理性刺激因素是飲食中磷和活化維生素D攝入的增加。Burnett等[7]研究表明，增加飲食中磷的含量可以導(dǎo)致血液循環(huán)中FGF-23水平升高，而血磷水平并無(wú)明顯變化；相反，限制飲食中磷的攝入則可以導(dǎo)致血液循環(huán)中磷和FGF-23水平降低。為了維持正常血磷水平，F(xiàn)GF-23在功能逐漸下降的腎單位中呈指數(shù)性升高而促使腎功能進(jìn)一步惡化；直至進(jìn)展到MHD階段，F(xiàn)GF-23水平往往高出正常范圍100～1 000倍，而血磷水平僅略有增加，甚至正常。FGF-23水平升高似乎是為了維持血磷水平正常范圍的一種代償機(jī)制，而事實(shí)上，在MHD患者中，F(xiàn)GF-23水平顯著升高，但超過(guò)50%的患者血磷水平仍保持在正常范圍內(nèi)[8]。FGF-23還抑制1,25-(OH)2D3在腎近端小管的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致腸黏膜對(duì)磷的吸收和甲狀旁腺激素(PTH)分泌的減少[9]。

2 MHD患者血管鈣化的機(jī)制

MHD患者體內(nèi)的血管鈣化方式是一個(gè)主動(dòng)過(guò)程，并非傳統(tǒng)意義上礦物質(zhì)的被動(dòng)沉淀，這種血管細(xì)胞表達(dá)出骨細(xì)胞表型的現(xiàn)象至關(guān)重要；其標(biāo)志是磷酸鈣的沉積，可發(fā)生在血管、心肌和心瓣膜。血管鈣化是一個(gè)高度可調(diào)控的、活性細(xì)胞介導(dǎo)的過(guò)程，其中涉及VSMC向成骨細(xì)胞表型的轉(zhuǎn)變、胞外基質(zhì)蛋白的產(chǎn)生和基質(zhì)囊泡、凋亡小體的釋放，導(dǎo)致具有羥磷灰石晶體的基質(zhì)礦化[10]。血管鈣化傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素包括年齡、男性、吸煙、糖尿病、高血壓、血脂異常和其他動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素[11]。在MHD患者中，血管鈣化的發(fā)生是由于鈣磷代謝紊亂，其特征是VSMC的損傷；而與血管鈣化關(guān)系最密切的是鈣、磷誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡導(dǎo)致的VSMC死亡。在高磷環(huán)境中，血鈣可以增強(qiáng)細(xì)胞凋亡和透析血管的鈣化。有研究表明，在電子顯微鏡下可觀察到VSMC內(nèi)出現(xiàn)廣泛的線粒體損傷，而長(zhǎng)時(shí)間暴露于不斷惡化的礦物質(zhì)失調(diào)和透析的環(huán)境中，可加速VSMC損傷而促進(jìn)血管鈣化[12]。透析血管在高鈣、高磷環(huán)境中表現(xiàn)為細(xì)胞數(shù)量顯著減少，這表明透析VSMC的死亡易感性有所增強(qiáng)，VSMC發(fā)生了適應(yīng)性改變，其中包括囊泡釋放，這些都是由礦物質(zhì)代謝失調(diào)所致。

2.1 高磷血癥 升高的血磷水平是腎病患者血管鈣化和心血管事件發(fā)生的危險(xiǎn)因素[13]。血磷水平升高是導(dǎo)致MHD血管鈣化的重要機(jī)制之一。其主要由于MHD患者腎小球?yàn)V過(guò)率的降低使血磷排泄減少導(dǎo)致血磷水平升高。主要機(jī)制有：①高磷環(huán)境誘導(dǎo)VSMC凋亡，以此刺激MHD患者的血管鈣化；②高血磷水平抑制單核-巨噬細(xì)胞分化成破骨細(xì)胞，從而推進(jìn)血管鈣化的進(jìn)程；③高血磷水平可刺激VSMC通過(guò)磷酸鈉依賴性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白向具有骨軟骨表型和礦化的VSMC的轉(zhuǎn)變，從而加速血管鈣化的速度。高磷血癥作為關(guān)鍵的調(diào)節(jié)因素誘發(fā)或促進(jìn)了MHD患者血管鈣化的進(jìn)展[14]。

2.2 高鈣血癥 高血鈣水平是MHD患者血管鈣化的另一個(gè)重要機(jī)制，也是比較常見(jiàn)的機(jī)制。其發(fā)病原因可能與長(zhǎng)期服用含鈣的磷結(jié)合劑、不合理使用活性維生素D及血透透析液中的鈣離子水平有關(guān)[15]。當(dāng)VSMC長(zhǎng)期處于高鈣環(huán)境中，其Pit-1的mRNA合成會(huì)增多，堿性磷酸酶的表達(dá)也會(huì)相應(yīng)增加，基質(zhì)Gla蛋白表達(dá)下調(diào)，進(jìn)而促進(jìn)血管鈣化。而MHD患者血管對(duì)由于血鈣升高而產(chǎn)生的細(xì)胞凋亡的易感性增加。高磷環(huán)境中血鈣升高是VSMC凋亡的主要誘導(dǎo)因素，這表明高鈣血癥短時(shí)間內(nèi)發(fā)作，尤其是在MHD患者中，可以促進(jìn)血管鈣化[16]。

2.3 繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(SHPT) SHPT是MHD患者常見(jiàn)并發(fā)癥之一，主要表現(xiàn)為PTH升高和甲狀旁腺組織增生。PTH具有升血鈣、降血磷的作用，當(dāng)?shù)脱}和(或)高血磷時(shí)，可繼發(fā)性刺激PTH的分泌和甲狀旁腺組織增生。若PTH分泌過(guò)盛，骨形成平衡則會(huì)遭到破壞，破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)，骨質(zhì)逐漸流失,同時(shí)導(dǎo)致異位鈣化如血管鈣化的形成。長(zhǎng)期以來(lái)發(fā)現(xiàn)，MHD患者中高PTH患者的心血管事件病死率較PTH正常或偏低者明顯升高。

除上述因素外，促進(jìn)MHD患者血管鈣化的因素還有慢性炎癥、氧化應(yīng)激、脂質(zhì)代謝異常等；當(dāng)然人體內(nèi)還存在骨保護(hù)蛋白、胎球蛋白A、基質(zhì)Gla蛋白、骨橋蛋白等抑制血管鈣化的因素。正是這些促進(jìn)血管鈣化因素和抑制血管鈣化因素構(gòu)成了一個(gè)復(fù)雜的整體，二者之間的不平衡加速了血管鈣化的進(jìn)程[16]。

3 血清FGF-23在MHD患者血管鈣化中的作用

血清FGF-23的主要作用有調(diào)節(jié)鈣、磷和維生素D代謝以及參與PTH的合成和分泌，同時(shí)還是MHD患者死亡的一個(gè)強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)指標(biāo)。因?yàn)椋叩难錐GF-23水平與MHD患者的死亡、心血管事件和初始血液透析有關(guān)，更是腎臟疾病進(jìn)展、礦物質(zhì)與骨異常、血管鈣化嚴(yán)重程度的分子標(biāo)志物。從以下四個(gè)方面詳細(xì)闡述血清FGF-23在MHD患者血管鈣化中的作用。

3.1 血清FGF-23水平升高導(dǎo)致高磷血癥 磷酸鹽參與骨形成、細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、能量代謝、核酸合成和酸堿平衡；當(dāng)血磷水平升高時(shí)，F(xiàn)GF-23由骨組織分泌入血，通過(guò)增加尿磷排泄和抑制維生素D的合成，實(shí)現(xiàn)對(duì)血磷的負(fù)向調(diào)控[3]。FGF-23通過(guò)減少鈉依賴性磷轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)和直接作用在甲狀旁腺上的Klotho/FGF-23受體而抑制PTH分泌，從而降低腎小管對(duì)磷的重吸收[5]。因此，MHD患者腎小球?yàn)V過(guò)率的下降，血清FGF-23水平升高，導(dǎo)致血磷平衡被打破，發(fā)生高磷血癥。高磷血癥作為關(guān)鍵的調(diào)節(jié)因素誘發(fā)或促進(jìn)了MHD患者血管鈣化的進(jìn)展[15]。

3.2 血清FGF-23水平升高導(dǎo)致高鈣血癥 當(dāng)環(huán)境中的鈣離子水平>2.6 mmol/L時(shí)，可加速血管壁鈣結(jié)晶和VSMC表型的轉(zhuǎn)變，此時(shí)體內(nèi)的堿性磷酸酶活性增加，從而促進(jìn)VSMC向成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化[17]。MHD患者中高鈣血癥的主要形成機(jī)制可能有：①長(zhǎng)期服用含鈣的磷結(jié)合劑、活性維生素D的不合理使用及血透透析液中的鈣離子水平；②MHD患者體內(nèi)FGF-23水平升高，繼而導(dǎo)致高磷血癥和SHPT，PTH的合成和分泌增加，因而促使MHD患者體內(nèi)的血鈣水平升高，最終導(dǎo)致異位鈣化尤其是血管鈣化的發(fā)生。在細(xì)胞外血磷水平保持恒定的情況下，血鈣水平的升高可以加劇VSMC細(xì)胞內(nèi)礦物質(zhì)的沉積，即血管鈣化。

3.3 血清FGF-23水平升高促進(jìn)PTH分泌 血清FGF-23與PTH之間存在一個(gè)經(jīng)典的反饋循環(huán)通路：體內(nèi)PTH升高誘導(dǎo)FGF-23水平升高；與此同時(shí)，水平升高的FGF-23反過(guò)來(lái)抑制PTH的合成與分泌[18]。FGF-23可通過(guò)減少mRNA的表達(dá)從而抑制PTH的合成和分泌，并且上調(diào)甲狀旁腺細(xì)胞內(nèi)1α羥化酶的表達(dá)而增加局部1，25(OH)2D3的合成，最終起到抑制PTH分泌的作用。但MHD患者常發(fā)生SHPT，可能不僅與甲狀旁腺內(nèi)在變化而導(dǎo)致對(duì)FGF-23抵抗或無(wú)應(yīng)答有關(guān)，還可能是因?yàn)镸HD患者體內(nèi)FGF-23水平升高，導(dǎo)致高磷血癥，繼而引起SHPT，刺激PTH分泌增多從而加劇MHD患者的血管鈣化。

3.4 血清FGF-23水平升高抑制維生素D合成 FGF-23與FGFRs-Klotho結(jié)合后，通過(guò)下調(diào)1α-羥化酶的編碼基因Cyp27b1，抑制維生素D的合成；與此同時(shí)，通過(guò)上調(diào)24-羥化酶的編碼基因Cyp24a1，促進(jìn)活性維生素D的分解[19]。由此看出，F(xiàn)GF-23通過(guò)抑制腎1α-羥化酶和刺激24-羥化酶從而抑制腎近端小管產(chǎn)生骨化三醇，導(dǎo)致1,25-(OH)2D3水平下降[5]。此作用通過(guò)減少25-羥基維生素D轉(zhuǎn)換成有活性的1,25-(OH)2D3形式，從而導(dǎo)致1,25-(OH)2D3的水平下降。低水平的1,25-(OH)2D3不僅可引起SHPT，而且減少了Klotho的表達(dá)[20]。而1,25-(OH)2D3已被證實(shí)有誘導(dǎo)VSMC鈣化的作用[6]。

在MHD患者中，血管鈣化是心血管疾病和死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一；而血清FGF-23作為MHD患者血管鈣化及其他心血管事件的獨(dú)立相關(guān)因素，不僅是正常人群更是MHD患者用于預(yù)測(cè)血管鈣化的具有重要意義的指標(biāo)。目前，血管鈣化在MHD患者中發(fā)病率比較高，因此，如何運(yùn)用血清FGF-23對(duì)MHD患者血管鈣化的作用機(jī)制來(lái)有效預(yù)防和控制血管鈣化是未來(lái)研究的方向。

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青海省科技廳應(yīng)用基礎(chǔ)研究計(jì)劃項(xiàng)目(2015-ZJ-748)。

王寧寧(E-mail：qhwnn@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.37.036

R459.5

A

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2016-05-12)