雷洪軍，單 晶，孫曉濱，史 維

(1.西南醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，四川 瀘州 646000；2.成都市第三人民醫(yī)院消化內(nèi)科，四川 成都 610000)

阿司匹林相關(guān)性胃腸黏膜病變研究現(xiàn)狀

雷洪軍1，單 晶2，孫曉濱2，史 維2

(1.西南醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，四川 瀘州 646000；2.成都市第三人民醫(yī)院消化內(nèi)科，四川 成都 610000)

阿司匹林作為心腦血管疾病的一二級(jí)預(yù)防用藥在臨床上被廣泛應(yīng)用，然而其相關(guān)的胃腸黏膜損傷的發(fā)生率也逐年升高。近年來阿司匹林相關(guān)性胃腸黏膜損害的研究取得重要進(jìn)展，本文從其臨床流行病學(xué)、作用機(jī)制、阿司匹林相關(guān)胃腸疾病的危險(xiǎn)因素及臨床防治四個(gè)方面對(duì)該領(lǐng)域的研究進(jìn)展做一綜述。

阿司匹林；胃腸黏膜損害；進(jìn)展

阿司匹林作為最早的非甾體類抗炎藥，具有抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱及抑制血小板聚集等作用，大量研究表明長(zhǎng)期服用低劑量阿司匹林(low dose aspirin，LDA)(75～325 mg/d)能夠有效降低心肌梗死、中風(fēng)、死亡等風(fēng)險(xiǎn)。隨著近年來越來越多的患者長(zhǎng)期服用低劑量阿司匹林預(yù)防心腦血管缺血性疾病，其相關(guān)性胃腸黏膜潰瘍發(fā)生率及穿孔、出血等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率也逐漸升高[1]。近年來阿司匹林相關(guān)性胃腸黏膜損害的研究取得重要進(jìn)展，本文從其臨床流行病學(xué)、作用機(jī)制、阿司匹林相關(guān)胃腸疾病的危險(xiǎn)因素及臨床防治四個(gè)方面對(duì)該領(lǐng)域的研究進(jìn)展做一綜述。

1 LDA導(dǎo)致胃腸黏膜損害的臨床特點(diǎn)

1.1 LDA導(dǎo)致上消化道損傷的臨床特征 長(zhǎng)期服用LDA可導(dǎo)致各種上消化道不良事件，從癥狀、黏膜損傷到出血、死亡。有15%～20%的服用者伴有上消化道癥狀，包括燒心、上腹不適、噯氣、早飽等[2]，可能因此導(dǎo)致患者自行停用LDA，一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示停用LDA可以使心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增高7倍[3]。然而消化道癥狀并不能預(yù)測(cè)黏膜損傷，在一項(xiàng)納入長(zhǎng)期服用LDA患者的研究中，對(duì)比發(fā)生胃潰瘍及未發(fā)生潰瘍兩組患者，上消化道癥狀在兩組中相仿[4]。

長(zhǎng)期服用LDA的患者中，大約有60%伴有上消化道黏膜糜爛，而潰瘍檢出率為11%[5]。胃竇，特別是近幽門區(qū)是最常發(fā)生損傷的部位，且以不典型、多發(fā)性潰瘍多見[6，7]。在一項(xiàng)給予健康者服用3個(gè)月阿司匹林10、81、325 mg的研究顯示，三種劑量均能明顯降低胃黏膜前列腺素濃度，導(dǎo)致胃黏膜損害，而只有325 mg組降低十二指腸黏膜前列腺素濃度，提示了阿司匹林導(dǎo)致的潰瘍多發(fā)生在胃黏膜的可能機(jī)制[8]。

上消化道出血及穿孔是LDA相關(guān)性上消化道嚴(yán)重并發(fā)癥，在一項(xiàng)納入了22901例長(zhǎng)期服用LDA的患者的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中，共有207例發(fā)生上消化道出血，發(fā)生率為2.6%，LDA增加了50%的消化道出血風(fēng)險(xiǎn)[9]。消化道穿孔比上消化道出血發(fā)生的概率低，據(jù)統(tǒng)計(jì)65歲以上的住院患者中穿孔的年發(fā)生率大概為32.7/10萬，且1/3以上為長(zhǎng)期服用LDA的患者，死亡是LDA相關(guān)性上消化道黏膜損傷最嚴(yán)重的并發(fā)癥，但其相關(guān)死亡率缺乏相關(guān)統(tǒng)計(jì)研究[10]。

1.2 LDA相關(guān)性下消化道損傷的臨床特征 隨著膠囊內(nèi)鏡的廣泛使用，LDA對(duì)下消化道黏膜的損害逐漸被大家所認(rèn)識(shí)。一項(xiàng)在健康志愿者中給予14天100 mg/d 阿司匹林的研究顯示約有50%的志愿者產(chǎn)生了無癥狀的胃腸黏膜損害，且在少數(shù)志愿者中發(fā)展成小腸潰瘍[11]。另一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)提示長(zhǎng)期服用LDA的患者存在大便中失血(0.5～1.5 ml/d)，在一些大劑量服用阿司匹林(大于325 mg/d)的患者中大便失血量高達(dá)10 ml/d[12]。這也許能夠解釋在長(zhǎng)期服用LDA的患者中存在的的缺鐵性貧血和低蛋白血癥的原因。

2 阿司匹林引起胃腸道黏膜損傷的機(jī)制

阿司匹林導(dǎo)致胃腸黏膜損傷的機(jī)制大致可以分為兩類[13]：①直接作用：在阿司匹林與胃腸黏膜直接接觸過程中由于酸性物質(zhì)的擴(kuò)散導(dǎo)致胃腸黏膜直接損害，且能夠影響其血小板的聚集功能。②系統(tǒng)作用：阿司匹林不但能夠抑制胃黏膜環(huán)氧酶(COX)-1合成，從而導(dǎo)致黏液及碳酸氫鹽分泌減少和受損血小板的聚集，還能抑制COX-2合成導(dǎo)致胃腸黏膜血管再生減少和增加白細(xì)胞的粘附作用，但阿司匹林抑制COX-1的作用強(qiáng)于抑制COX-2的作用。雖然阿司匹林腸溶制劑和緩解制劑其表面都有一層糖衣能夠避免阿司匹林與胃酸直接接觸，而避免其在胃內(nèi)溶解，但是阿司匹林仍然能夠通過抑制COX-1的系統(tǒng)性作用而引起胃腸黏膜損害。阿司匹林通過直接和系統(tǒng)的共同作用降低黏膜前列腺素分泌水平及合成前列腺素E2的能力，最終導(dǎo)致了胃腸黏膜損害。

3 阿司匹林相關(guān)性胃黏膜病變的危險(xiǎn)因素

3.1 劑量 已有研究發(fā)現(xiàn)極低劑量的阿司匹林就能夠減少胃黏膜前列腺素水平，引起顯著的胃黏膜損害[14]。早期研究已經(jīng)表明每日服用阿司匹林劑量大于100 mg所引起的消化道出血風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于每日服用阿司匹林劑量小于100 mg者所引起的消化道并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，而阿司匹林對(duì)于心腦血管的保護(hù)作用并不隨劑量的增加而增加，所以應(yīng)選擇盡量小的阿司匹林劑量[15]。

3.2 既往消化道潰瘍或出血病史 現(xiàn)有的證據(jù)已明確提示有消化道潰瘍或出血病史是阿司匹林相關(guān)性消化道出血危險(xiǎn)因素。與無消化道潰瘍或出血病史的患者相比再發(fā)生潰瘍或出血的風(fēng)險(xiǎn)是其約3倍[16]。

3.3 年齡 在一項(xiàng)納入了阿司匹林的6個(gè)一級(jí)預(yù)防研究(n=95000)及16個(gè)二級(jí)預(yù)防研究(n=17000)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，年齡增加出血風(fēng)險(xiǎn)(RR=2.15，95%CI：1.93～2.39)[17]。研究表明大于70歲明顯增加阿司匹林相關(guān)胃十二指腸潰瘍的風(fēng)險(xiǎn)(OR=3.3，95%CI：1.3～8.7)[18]。

3.4 合并使用其它非甾體抗炎藥(NSAIDs) 在LDA服用者中經(jīng)常會(huì)同時(shí)服用NSAIDs(臨床實(shí)驗(yàn)中20%～25%的患者)，而且主要是老年患者。這一聯(lián)合用藥相對(duì)于單用阿司匹林進(jìn)一步增加了2～3倍出血風(fēng)險(xiǎn)[16]。盡管服用選擇性COX-2抑制劑發(fā)生消化道潰瘍的風(fēng)險(xiǎn)比服用非選擇性的非甾體類抗炎藥的概率低，但是如果選擇性COX-2抑制劑聯(lián)合服用低劑量阿司匹林與單獨(dú)服用阿司匹林相比仍有較高的消化道并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)[19]。

3.5 合并使用其他非阿司匹林類抗血小板藥物 LDA聯(lián)合氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板療法常被推薦用于冠脈支架植入術(shù)后和急性非ST段抬高型冠脈綜合征患者的抗血小板治療，但是許多研究表明該種雙聯(lián)抗血小板療法與單獨(dú)服用LDA相比能夠增加2～3倍的消化道出血風(fēng)險(xiǎn)[16]。最近一個(gè)包含了38077例患者使用該種雙聯(lián)抗血小板療法預(yù)防心血管疾病的隊(duì)列研究指出：雙聯(lián)抗血小板療法與單獨(dú)服用LDA的患者相比其上消化道出血概率明顯增加(OR=1.6，95%CI：0.85～3.05)[20]。一項(xiàng)近期包含有61項(xiàng)臨床試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)指出上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)隨著服用阿司匹林的劑量增加而升高，且當(dāng)LDA與氯吡格雷或其它抗血小板藥物聯(lián)合使用時(shí)其所致的消化道出血風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.93，95%CI：1.42～1.61)較單獨(dú)服用LDA(OR=1.86，95%CI：1.49～2.31)高[21]。

3.6 合并使用抗凝藥物 關(guān)于聯(lián)合應(yīng)用LDA與其他抗凝藥物(如華法林)，是否會(huì)增加消化道出血風(fēng)險(xiǎn)具有爭(zhēng)議，一些早期研究表明聯(lián)合使用抗凝劑和LDA與單獨(dú)使用LDA相比不會(huì)引起胃腸出血風(fēng)險(xiǎn)增加，在一個(gè)血栓預(yù)防性實(shí)驗(yàn)中，患者被隨機(jī)分為聯(lián)合服用華法林與LDA和單獨(dú)使用LDA兩組，結(jié)果顯示在雙聯(lián)療法組中有0.55%的患者發(fā)生了較為嚴(yán)重的上消化道出血事件，而在單獨(dú)服用LDA組患者中有0.39%的患者發(fā)生消化道出血事件，該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明兩種療法似乎沒有顯著的差異[22]。但在近年來研究發(fā)現(xiàn)在服用LDA的患者中同時(shí)服用其它抗凝藥物能夠顯著地增加消化道出血風(fēng)險(xiǎn)，Hreinsson等對(duì)LDA、NSAIDs和華法林關(guān)于對(duì)下消化道出血影響進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究，結(jié)果顯示聯(lián)合服用華法林和LDA可顯著地增加下消化道出血發(fā)生率(OR=33.0，95%CI：6.74～595)，建議LDA和抗凝藥應(yīng)避免同時(shí)使用[23]。

3.7 幽門螺桿菌(Hp)感染 關(guān)于Hp感染和LDA的相互作用的證據(jù)仍較少，而且存在爭(zhēng)議。一個(gè)近期的系統(tǒng)評(píng)價(jià)對(duì)Hp在LDA使用者中對(duì)上消化道出血的影響進(jìn)行評(píng)估，其結(jié)論是目前的證據(jù)還不能進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，也無法給出確切的結(jié)論[24]。在最近發(fā)表的MAGIC研究中，Hp是LDA使用者上消化出血的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子(OR=1.83，95%CI：1.18～2.88，P= 0.0082)[15]。但也有相矛盾的研究，在一個(gè)隊(duì)列研究顯示Hp感染可能是LDA導(dǎo)致胃黏膜糜爛的保護(hù)因素，這項(xiàng)研究顯示在入組時(shí)Hp感染的LDA使用者中胃黏膜糜爛發(fā)生率為48.5%，而Hp未感染組發(fā)生率為66.4%(P= 0.17)，3個(gè)月的隨訪后這一發(fā)生率在兩組中分別為40%vs64%(P= 0.029)[25]。但這項(xiàng)研究將胃黏膜糜爛作為研究終點(diǎn)，其意義不及潰瘍出血。Iijima等探討了基于胃酸分泌水平，Hp感染對(duì)于LDA相關(guān)性胃黏膜損傷的可能存在雙向作用。在胃酸分泌充足的情況下，Hp感染和LDA可以協(xié)同損傷胃黏膜，但當(dāng)胃酸不足或缺乏時(shí)，Hp感染可能保護(hù)LDA相關(guān)性胃黏膜損傷。這一雙向作用可以解釋目前文獻(xiàn)中對(duì)于Hp感染作為L(zhǎng)DA使用者上消化道黏膜損傷的風(fēng)險(xiǎn)因素的矛盾的結(jié)論[26，27]。

4 如何防治阿司匹林引起起的胃腸黏膜病變

最好預(yù)防阿司匹林相關(guān)胃腸道黏膜損害的方法是避免聯(lián)用非甾體抗炎藥物，如果療效相當(dāng)?shù)脑捒梢允褂梦改c毒性較低的藥物，例如對(duì)乙酰氨基酚(撲熱息痛)。除此以外，以下三點(diǎn)策略可以盡量把阿司匹林相關(guān)胃腸道損害降到最低：①消除可以改變的危險(xiǎn)因素(包括根除Hp)；②選擇合適的且有效低劑量阿司匹林；③使用胃黏膜保護(hù)劑。

4.1 避免聯(lián)用LDA和NSAIDs 指南強(qiáng)烈建議盡可能避免聯(lián)合使用LDA和NSAIDs類藥物，因?yàn)槁?lián)合用藥可能增加消化道出血風(fēng)險(xiǎn)[16]。盡管服用選擇性COX-2抑制劑發(fā)生消化道潰瘍的風(fēng)險(xiǎn)比服用非選擇性的非甾體類抗炎藥的概率低，但其依舊有較高的消化道并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，如果患者不能避免LDA與NSAIDs類藥的聯(lián)合應(yīng)用，最好是同時(shí)服用PPI類藥物[10]。

4.2 根除Hp 在長(zhǎng)期服用LDA且既往沒有消化性潰瘍病史的患者中根除Hp的療法存在爭(zhēng)議，相關(guān)研究仍較缺乏。在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，擬進(jìn)行長(zhǎng)期服用LDA的患者進(jìn)行根除Hp治療，4個(gè)月的隨訪中發(fā)現(xiàn)根除Hp治療似乎有保護(hù)作用[16]。另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，比較了長(zhǎng)期服用質(zhì)子泵抑制劑(PPI)和根除Hp治療對(duì)既往有消化性潰瘍出血的患者發(fā)生再次潰瘍出血風(fēng)險(xiǎn)，在6個(gè)月的隨訪中發(fā)現(xiàn)二者發(fā)生再次出血的風(fēng)險(xiǎn)相似[28]，總之根除Hp療法在長(zhǎng)期服用LDA患者中可能會(huì)減少出血的風(fēng)險(xiǎn)，但是需要更多的證據(jù)，它沒有和長(zhǎng)期伴隨服用PPI或米索前列醇來預(yù)防胃腸道疾病相比更有療效。

4.3 胃黏膜保護(hù)劑 ①PPIs：PPIs已經(jīng)成為抑酸治療的主要藥物，能夠高效地預(yù)防因長(zhǎng)期服用LDA而導(dǎo)致的消化性潰瘍等并發(fā)癥。在一項(xiàng)納入了9個(gè)RCT，1047例患者的系統(tǒng)評(píng)價(jià)對(duì)比了PPI與H2受體拮抗劑(H2RAs)，PPI預(yù)防LDA導(dǎo)致的胃腸糜爛潰瘍方面明顯優(yōu)于H2RAs(OR=0.28，95%CI：0.14～0.59)[29]。②H2RA：H2RA通過阻斷組胺H2受體發(fā)揮顯著的抑酸作用，但對(duì)于預(yù)防LDA導(dǎo)致消化道潰瘍效果不及PPIs。相對(duì)于安慰劑，法莫替丁對(duì)于因長(zhǎng)期服用低劑量阿司匹林而導(dǎo)致的胃、十二指腸潰瘍和食管糜爛有著顯著的療效，但療效不及PPI[30]。③米索前列醇：阿司匹林主要抑制胃腸黏膜COX-1進(jìn)而引起胃腸黏膜前列腺素合成減少，從而導(dǎo)致潰瘍等并發(fā)癥的發(fā)生。而米索前列醇能夠增加胃腸黏膜合成前列腺素E1，進(jìn)而能夠降低LDA相關(guān)性胃腸黏膜損傷，特別是近年來在小腸黏膜損傷修復(fù)方面顯示其作用，但其副作用，如腹瀉、腹痛等限制了其臨床應(yīng)用[31]。④其他(瑞巴匹特，替普瑞酮)：近年來研究發(fā)現(xiàn)提示瑞巴匹特在防治LDA相關(guān)性消化道潰瘍方面有著一定作用。在一項(xiàng)對(duì)261例長(zhǎng)期服用LDA且既往患有消化性潰瘍患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組(服用瑞巴匹特組)和對(duì)照組(服用其他黏膜保護(hù)劑組)，12周后觀察結(jié)果顯示：實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的消化性潰瘍復(fù)發(fā)率分別為5.5%和26.7%(HR=0.179，95%CI：0.082～0.394，P< 0.001)，該項(xiàng)研究表明瑞巴匹特可減低LDA相關(guān)性潰瘍復(fù)發(fā)率[32]。一項(xiàng)對(duì)LDA造成的小腸損傷的愈合效果的隨機(jī)雙盲多中心研究也顯示：瑞巴匹特不僅能夠促進(jìn)LDA引起的小腸黏膜損傷愈合，還能夠提高血清白蛋白水平，改善營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，瑞巴匹特可以作為長(zhǎng)期服用LDA患者的預(yù)防性用藥[33]。替普瑞酮也是一種新型胃黏膜保護(hù)劑，但最新研究表明替普瑞酮對(duì)于減少LDA相關(guān)性胃腸黏膜損害方面療效不及法莫替丁及瑞巴匹特[34，35]。

5 出現(xiàn)急性消化道出血后抗血小板藥物的使用

在急性消化道出血的患者中停止抗血小板的治療可能產(chǎn)生致命影響。一項(xiàng)最近的回顧性隊(duì)列研究(包含118例長(zhǎng)期服用LDA且合并急性消化道出血的患者)顯示出：停止服用LDA可增加7倍的死亡率或者發(fā)生心腦血管意外風(fēng)險(xiǎn)(HR=6.9，95%CI：1.4～34.8)[3]。

根據(jù)目前的研究證據(jù)表明發(fā)生急性潰瘍出血的患者因首先接受內(nèi)鏡下止血治療，然后再給予患者高劑量PPI治療。如果內(nèi)鏡下證實(shí)再發(fā)潰瘍出血的風(fēng)險(xiǎn)低，則LDA不應(yīng)該停止服用；若發(fā)生再次潰瘍出血的風(fēng)險(xiǎn)較高則可暫時(shí)停止服用LDA，但是應(yīng)盡早再次服用，最好是在3日以內(nèi)。如果服用LDA作為心腦血管疾病的預(yù)防則可在潰瘍愈合后或者早期再次服用。如果消化道出血發(fā)生在支架植入術(shù)后，則其病理血栓形成的可能性非常大，應(yīng)早期進(jìn)行內(nèi)鏡下止血及大劑量服用PPI治療，并且應(yīng)綜合評(píng)價(jià)利，弊維持一到兩種抗血小板藥物。在既往LDA相關(guān)性潰瘍出血患者中，服用LDA加上埃索美拉唑再次發(fā)生潰瘍出血的風(fēng)險(xiǎn)明顯低于單用氯吡格雷的患者[16]。

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Current researches of aspirin-induced gastrointestinal injury

LEI Hong-jun，SHAN Jin，SUN Xiao-bin，SHI Wei

R573；R574

B

1672-6170(2016)06-0156-04

2015-11-11；

2016-06-24)