劉 陽 綜述，王 康 審校

(1.四川醫(yī)科大學(xué)，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院 · 四川省人民醫(yī)院胃腸外科，四川 成都 610072)

△通訊作者

Caspase-9與胃腸道惡性腫瘤的關(guān)系研究進(jìn)展

劉 陽1綜述，王 康△審校

(1.四川醫(yī)科大學(xué)，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院 · 四川省人民醫(yī)院胃腸外科，四川 成都 610072)

Caspase半胱氨酸蛋白酶家族，其家族成員在細(xì)胞凋亡過程中起著重要的作用。caspase-9是一種促凋亡因子，是caspase系統(tǒng)中引起細(xì)胞凋亡最關(guān)鍵的成份之一。細(xì)胞凋亡也稱為程序性死亡，是一種正常的生理現(xiàn)象。腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與細(xì)胞凋亡失衡密切相關(guān)，細(xì)胞凋亡失衡導(dǎo)致細(xì)胞異常增殖及凋亡減少，從而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。本文就Caspase-9與胃腸道惡性腫瘤的關(guān)系作以下綜述。

Caspase-9；胃腸道惡性腫瘤；細(xì)胞凋亡

據(jù)國家癌癥中心2014年數(shù)據(jù)顯示，男性惡性腫瘤發(fā)病率前五位依次為肺癌、胃癌、肝癌、食管癌、結(jié)直腸癌，女性發(fā)病率前五位依次為乳腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、肝癌。胃癌、結(jié)直腸癌在男性惡性腫瘤死亡率中分別位于第三、五位，女性中分別位于第二、五位[1]。

近年來，人們逐漸認(rèn)識到惡性腫瘤不僅僅是細(xì)胞增殖和分化異常所導(dǎo)致的，同時也與凋亡異常有關(guān)。細(xì)胞凋亡是1972年由美國病理學(xué)家Kerr等[2]首先提出，是一種基本的生物學(xué)現(xiàn)象，是機(jī)體為維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定、由基因控制的細(xì)胞自主的有序的死亡，是一種主動的過程，涉及一系列基因的激活、表達(dá)及調(diào)控等作用，如Caspase家族、Bcl-2家族等。而凋亡過程的紊亂與許多疾病的發(fā)生有直接或間接的關(guān)系，如腫瘤、自身免疫性疾病等。

細(xì)胞凋亡的通路有:線粒體通路、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路及死亡受體通路，三條凋亡通路最后均有Caspase的激活，說明Caspase是凋亡通路的關(guān)鍵[3]。Caspase半胱氨酸蛋白酶家族，目前共發(fā)現(xiàn)了14個成員，并分為三大類:凋亡啟動因子、凋亡執(zhí)行因子和炎癥介導(dǎo)因子。Caspase-9屬于凋亡啟動因子中的一種，能在其他蛋白的輔助下發(fā)生自我活化并識別和激活下游的Caspase，放大級聯(lián)反應(yīng)。

Caspase-9在成人的許多正常組織中均有表達(dá)，例如食管、胃、膀胱、甲狀腺、乳腺等組織。近年來許多研究發(fā)現(xiàn)Caspase-9基因的異常表達(dá)與腫瘤的發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)移及不良預(yù)后存在密切關(guān)系。郝伶俐等[4]運(yùn)用免疫組化研究非小細(xì)胞肺癌組織，發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞中Caspase-9的陽性表達(dá)明顯低于癌旁組織和正常組織。有研究發(fā)現(xiàn)，Caspase-9 基因的單核苷酸多態(tài)性對惡性腫瘤有一定的影響，Park等[5]發(fā)現(xiàn)攜帶Caspase-9 -1263A>G位點GG基因型的個體患肺癌的風(fēng)險較AA基因型或AG基因型低，而Caspase-9 -712C>T位點基因型為CT型或TT型的個體患肺癌的風(fēng)險較CC型高。由此看來，不同基因型與患癌風(fēng)險存在相關(guān)性。Yoo等[6]發(fā)現(xiàn)Caspase-9 -712C>T位點基因型為CT型、CC型的肺癌患者術(shù)后總體生存率及無病生存率較高，而TT型患者較低，提示Caspase-9的表達(dá)與預(yù)后有顯著關(guān)系。同樣，Gangwar等[7]報道了Caspase-9基因型為GG型的個體患膀胱癌的機(jī)率最低。類似在乳腺癌[8]、前列腺癌[9]、多發(fā)性骨髓瘤[10]、甲狀腺癌[11]、非霍奇淋巴瘤[12]中也發(fā)現(xiàn)了Caspase-9的異常表達(dá)。

1 Caspase-9的生物學(xué)特性與作用機(jī)制

多數(shù)Caspase以非活性的前體形式存在，即Caspase酶原或procaspase，其分子的位點被天門冬氨基酸蛋白酶切割后形成多聚體而激活，由于Caspase可自我活化并能相互激活，因此凋亡過程一旦觸發(fā)，即呈級聯(lián)放大反應(yīng)。Caspase-9位于級聯(lián)反應(yīng)上游，當(dāng)?shù)蛲銎鹗夹盘栕饔糜诰€粒體后，使線粒體釋放出細(xì)胞色素(cyt-c)等促凋亡因子，并與凋亡蛋白酶活化因子-1(Apaf-1)結(jié)合，在dATP的作用下，使Apaf-1改變構(gòu)象形成八聚體，后者再與Caspase-9結(jié)合形成凋亡小體，并誘導(dǎo)其發(fā)生自我催化，然后再進(jìn)一步激活下游的Caspase-3、Caspase-7等，使級聯(lián)反應(yīng)進(jìn)一步放大，Caspase-3和Caspase-7通過破壞細(xì)胞核纖層，直接導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)的破壞[13～17]。

2 Caspase-9與胃癌

研究發(fā)現(xiàn)Caspase-9在正常胃組織中呈陽性表達(dá)，潘科等[18]研究發(fā)現(xiàn)Caspase-9在慢性淺表性胃炎、慢性萎縮性胃炎、腸上皮化生、不典型增生、胃癌組織中的表達(dá)呈逐漸下降的趨勢，并與凋亡指數(shù)的變化趨勢一致，提示Caspase-9表達(dá)降低能減少細(xì)胞凋亡，使凋亡失衡，從而導(dǎo)致胃癌的發(fā)生。Park等[19]在研究絲裂霉素C引起人胃癌細(xì)胞株SUN-16凋亡時發(fā)現(xiàn)，Caspase-9在胃癌細(xì)胞凋亡過程中具有重要作用。但Yoo等[20]在對進(jìn)展期胃癌進(jìn)行研究時發(fā)現(xiàn)，Caspase-9在胃癌組織中的表達(dá)率明顯高于正常組織，這與大多數(shù)研究結(jié)果不同。

大多認(rèn)為在胃癌中，Caspase-9磷酸化后形成p-Caspase-9抑制了促凋亡作用，這種磷酸化可能是由于編碼Caspase-9的基因發(fā)生了突變，產(chǎn)生了p-Caspasse-9。有研究[21]發(fā)現(xiàn)p-Caspase-9在中分化和低分化胃癌中的表達(dá)較高，腸型胃癌中高于彌漫性胃癌，胃未分化腫瘤高于分化較好的腫瘤。Yoo等[22]在運(yùn)用免疫組化的方法研究胃癌組織中是否有磷酸化的Caspase-9(p-Caspase-9)表達(dá)時，發(fā)現(xiàn)高達(dá)55%的胃癌組織中有p-Caspase-9，而正常胃黏膜細(xì)胞、淺表黏膜細(xì)胞、黏液細(xì)胞中幾乎沒有p-Caspase-9，他們還發(fā)現(xiàn)p-Caspase-9在腸型胃癌和彌漫性胃癌之間沒有差異。另外p-Caspase-9的表達(dá)與腫瘤浸潤深度、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、臨床分期均沒有顯著關(guān)系。

Liamarkopoulos等[23]在研究Caspase-9基因單核苷酸多態(tài)性及其與胃癌的關(guān)系時，發(fā)現(xiàn)-1263A>G位點基因型為AG或GG的個體比其他基因型的個體患胃癌的風(fēng)險更低，且胃癌患者中，GG型、AG型、AA型的患者術(shù)后5年發(fā)生不良事件的機(jī)率逐漸升高，總體生存率逐漸下降，認(rèn)為G型等位基因的個體可能具有更低的患胃癌的風(fēng)險與更高的存活率。

目前許多抗癌藥物都會通過活化Caspae-9蛋白來發(fā)揮作用。塞來昔布是一種高選擇性的非甾體抗炎藥，對環(huán)氧化酶-2(COX-2)的抑制作用較強(qiáng)，近年來，發(fā)現(xiàn)在上皮性腫瘤，如胃癌、結(jié)直腸癌中COX-2都有過度表達(dá)[24，25]，所以，Wang等[26]研究了塞來昔布對胃癌細(xì)胞和細(xì)胞色素C、Caspase-9的蛋白表達(dá)周期動力學(xué)影響，結(jié)果顯示血液中的細(xì)胞色素C含量增加，活化的Caspase-9蛋白增加，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖及誘導(dǎo)其凋亡，雖然其中的機(jī)制尚未研究清楚。最近，在研究中草藥提取物對胃癌的影響時，也有重要發(fā)現(xiàn)，例如魚藤素[27]、杜鵑素[28]、紫草素[29]等物質(zhì)，在誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的過程中，同樣發(fā)現(xiàn)了Caspase-9蛋白表達(dá)的增加。

部分進(jìn)展期胃癌患者將會產(chǎn)生腹水，腹水中的癌細(xì)胞是引起腹膜種植轉(zhuǎn)移的一個主要原因。Fang等[30]研究已有腹水的胃癌患者組織中的Caspase-9蛋白表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)Caspase-9蛋白表達(dá)水平較高的患者，細(xì)胞凋亡的比例相對較高，其總體生存期也相對較長，作者認(rèn)為若能激活腹水腫瘤細(xì)胞中的Caspase-9基因，則有可能改善患者的預(yù)后。

3 Caspase-9與小腸腫瘤

小腸約占胃腸道總長的75%，面積約占90%以上，但小腸腫瘤約占所有胃腸道腫瘤的5%左右，惡性腫瘤占1%～2%。小腸腫瘤發(fā)病率低的可能原因有:①小腸蠕動快導(dǎo)致內(nèi)容物通過快，減少了致癌物質(zhì)與腸黏膜的接觸；②腸道內(nèi)菌群較少使?jié)撛诘闹掳┪镔|(zhì)量減少；③小腸內(nèi)高濃度的免疫球蛋白IgA、苯芘羥化酶及堿性腸液可使某些致癌物質(zhì)失活；④小腸內(nèi)集合淋巴結(jié)多，免疫力強(qiáng)，抗腫瘤能力強(qiáng)。倪文凱等[31]研究發(fā)現(xiàn)十二指腸腺癌組織中Caspase-9蛋白表達(dá)較癌旁組織低下，提示Caspase-9異常表達(dá)與十二指腸腺癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。目前有關(guān)Caspase-9與小腸腫瘤的研究報道仍然較少。

4 Caspase-9與結(jié)直腸癌

研究發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌組織中Caspase-9基因的異常表達(dá)與腫瘤發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后存在密切關(guān)系。Shen 等[32]研究II期結(jié)直腸癌患者的病理標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)在腫瘤組織中，Caspase-9表達(dá)均降低，Caspase-9在未分化腫瘤的陽性表達(dá)率明顯低于分化較好的腫瘤，且Caspase-9表達(dá)明顯降低者總體生存期與無病生存率也更差，認(rèn)為Caspase-9表達(dá)的高低可作為II期結(jié)直腸癌患者的預(yù)后指標(biāo)。艾毅欽等[33]運(yùn)用免疫組化方法檢測直腸癌放化療前活檢標(biāo)本及手術(shù)后切除標(biāo)本中Caspase-9的蛋白水平，發(fā)現(xiàn)放化療前Caspase-9蛋白高表達(dá)者，術(shù)后病理反應(yīng)好，生存期較長，認(rèn)為放化療前檢測直腸癌組織中Caspase-9蛋白表達(dá)水平可作為術(shù)前放化療敏感性的預(yù)測因子。沈小鋼等[34]發(fā)現(xiàn)與正常黏膜相比在結(jié)腸癌組織中Caspase-9的表達(dá)是下調(diào)的，高表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞凋亡，低表達(dá)則使細(xì)胞繼續(xù)存活。因此，他們認(rèn)為Caspase-9可能是一種抑癌基因，同時還發(fā)現(xiàn)Caspase-9在組織分化過程中具有重要作用，低分化腫瘤的Caspase-9蛋白水平較中/高分化的低。Theodoropoulos[35]通過運(yùn)用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)研究Caspase-9基因單核苷酸多態(tài)性與結(jié)直腸癌的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)擁有-1263A>G位點G型等位基因的人患結(jié)直腸癌的風(fēng)險較低，擁有A型等位基因的結(jié)直腸癌患者生存率較低。因此，作者認(rèn)為，Caspase-9 G型等位基因可顯著降低患結(jié)直腸癌的風(fēng)險，并增加結(jié)直腸癌患者的總體生存率。

Akiko等[21]運(yùn)用免疫組化的方法研究磷酸化Caspase-9(p-Caspase-9)在胃癌和結(jié)直腸癌的表達(dá)時發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌患者中的p-Caspase-9陽性表達(dá)率高達(dá)47%，高于胃癌患者，但是Caspase-9的表達(dá)率卻低于胃癌患者，同時發(fā)現(xiàn)Caspase-9磷酸化后將會抑制其促凋亡活性，表明在結(jié)直腸癌中Caspase-9的磷酸化可能是抑制線粒體凋亡通路的其中一種機(jī)制，雖然不清楚p-Caspase-9信號具體的生物學(xué)機(jī)制，但他們相信Caspase-9的磷酸化可作為評估腫瘤發(fā)現(xiàn)和治療的一個生物學(xué)指標(biāo)。Kristel等[36]通過誘導(dǎo)結(jié)直腸癌干細(xì)胞中的活化的Caspase-9(iCasp9)二聚化發(fā)現(xiàn)，iCasp9二聚化后可快速有效的殺滅腫瘤細(xì)胞，包括那些對5-氟尿嘧啶和奧沙利鉑耐藥的細(xì)胞，不過這是體外研究，對人體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞是否有效暫時還缺乏相關(guān)實驗數(shù)據(jù)支持。5-氟尿嘧啶引起腫瘤細(xì)胞凋亡是通過激活Caspase-9啟動線粒體途徑[37]，而二聚化iCasp9誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡則不是通過線粒體途徑。同時作者還發(fā)現(xiàn)其可能的機(jī)制是激活凋亡通路的下游，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，這為治療腫瘤又提供了一個研究方向。

王凌等[38]在研究丁酸鈉誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞株凋亡過程中發(fā)現(xiàn)，丁酸鈉干預(yù)后，可使Caspase-9活性增加，從而引發(fā)下游的Caspase-3活性增強(qiáng)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，還可能逆轉(zhuǎn)某些腫瘤的抗藥性，與抗腫瘤藥物聯(lián)合使用，可增加患者生存率。

5 結(jié)論

近年來，人們對Caspase家族的研究從未停止過。Caspase不僅在細(xì)胞凋亡中扮演重要角色，而且還在細(xì)胞增殖、細(xì)胞免疫、細(xì)胞周期、細(xì)胞分化等過程中發(fā)揮作用。Caspase-9與許多腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后有一定聯(lián)系，特別是與胃腸道腫瘤存在密切關(guān)系。目前分子生物學(xué)正在飛速發(fā)展，對細(xì)胞凋亡的認(rèn)識也越來越多，但Caspase-9在惡性腫瘤中的凋亡機(jī)制仍尚未研究清楚，隨著對Caspase-9與腫瘤關(guān)系研究的深入，期待通過檢測Caspase-9能夠?qū)δ[瘤進(jìn)行早期診斷、指導(dǎo)治療及判斷預(yù)后。

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The research progress of Caspase-9 in gastrointestinal cancer

LIU Yang，WANG Kang

R735.2

B

1672-6170(2016)02-0168-04

2015-10-20；

2015-11-15)