趙浩然

(中國醫(yī)科大學，沈陽110072)

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胰島素樣生長因子通路在腫瘤發(fā)生中作用的研究進展

趙浩然

(中國醫(yī)科大學，沈陽110072)

摘要：胰島素樣生長因子(IGF)信號通路屬于人類進化過程中保守的信號通路，在調(diào)節(jié)胚胎分化和個體發(fā)育及正常生理活動中有著極為重要的意義，已經(jīng)明確許多疾病如糖尿病、胰島素抵抗、內(nèi)分泌紊亂等與IGF通路中一種或多種蛋白的異常密切相關。近年來，越來越多的腫瘤性疾病被發(fā)現(xiàn)與這條通路密切相關，如肺癌、肝癌、血液系統(tǒng)腫瘤等，其腫瘤發(fā)生機制可能是通過結(jié)合IR、IGF-1R 或IR-IGF-1R 雜合受體，激活PI3K /Akt 信號通路而發(fā)揮各種生物學作用。

關鍵詞：胰島素樣生長因子；胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白；惡性腫瘤；白血病

胰島素樣生長因子(IGF)通路是一個復雜的網(wǎng)絡，由2個IGF活性肽(IGF-1和IGF-2)，兩個IGF受體(IGF-1R和IGF-2R)，7個IGF結(jié)合蛋白(IGFBP1～7)，6個IGF結(jié)合蛋白相關蛋白(IGFBP-rPs)及其細胞膜表面的受體蛋白組成[1]，該通路與胰島素的作用聯(lián)系密切。目前已有研究提到，胰島素除了調(diào)節(jié)代謝的作用外，也是一種重要的生長調(diào)節(jié)因子[2]。在高濃度的情況下，對于細胞的增殖起到了重要作用。大量研究表明，高濃度胰島素與IGF-1R結(jié)合可以激活腫瘤發(fā)生的相關通路，如Ras通路激活后可導致白血病發(fā)生[3]。因此，IGF通路的存在解釋了胰島素抵抗與腫瘤高風險之間的關系。這條通路中某些蛋白也同其他的腫瘤相關通路存在聯(lián)系，如BRCA通路、MNT通路等[4]?，F(xiàn)將IGF通路中各個成分在腫瘤中的作用綜述如下。

￣1IGF-1和IGF-2

IGF-1與IGF-2都是進化過程中的保守的蛋白，在胚胎中廣泛表達。其含有4個結(jié)構(gòu)域，其中A、B結(jié)構(gòu)與胰島素A鏈、B鏈同源。IGF-1含有70個氨基酸，主要在生長激素的作用下由肝臟產(chǎn)生。而IGF-2含有67個氨基酸，并且不受生長激素的影響，各個組織中穩(wěn)定表達。血清中90%的IGFs均與IGFBPs結(jié)合，阻礙其與受體的結(jié)合，影響了它們在細胞內(nèi)的生物學作用。當IGFBPs下降時，它們可以與細胞膜表面的特異性受體結(jié)合，發(fā)揮促進細胞生長、分化的生物學作用。

在腫瘤細胞(如白血病)中IGF-1與IGF-1R結(jié)合，激活IGF-1R，進而激活MAP通路和PI3K-Akt通路,促進白血病的發(fā)生。在其他腫瘤中IGFs也可以通過不同的途徑促進腫瘤的發(fā)生，如Bcl-2、Bcl-X、Bad、Caspase-9、 p53等。大量研究發(fā)現(xiàn)在前列腺癌、乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、肺癌中都觀察到了IGF-1的高表達[5～7]。生理狀態(tài)下IGF-2在血清中的含量甚微，一些文獻提到過它可以與IGF-2R作用抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移[8，9]。但是也有文獻提到IGF-2過表達可以與胰島素受體-A作用促進腫瘤生長[10]。在白血病的研究中，發(fā)現(xiàn)白血病治療前存在IGF-2異常升高[11]。目前,已有研究提到了IGF-2可以作為多種腫瘤的預后分子學標志存在[12]。

2IGF-1R和IGF-2R

2.1 IGF-1R IGF-1R作為IGFs中活性最強的受體，其α亞基與配體(IGF-1、IGF-2、胰島素等)結(jié)合后，β亞基發(fā)生構(gòu)象改變，胞內(nèi)酪氨酸激酶自身磷酸化，激活一些銜接蛋白，如IRS-1-IRS-4、p46/p52/p66磷酸化激活進行信號傳遞，激活Ras/Raf/ERK與PI3K/AKT通路[13]。除此，IGF-1RR激活后也可以與細胞質(zhì)蛋白相互作用，如G蛋白、Grb-10蛋白等[14]。在生理條件下，IGF-1R的激活對于細胞的生長、增殖、分化、發(fā)育起到了關鍵作用。1993年發(fā)現(xiàn)該基因敲除后的小鼠生長發(fā)育遲緩，骨骼、肌肉發(fā)育不良證明了這一點。IGF-1R信號通路的激活還可以與其他的信號通路相互作用，如表皮生長因子信號通路、類固醇激素通路、胞膜整合素信號通路。這些影響對于IGF-1R信號通路在疾病和健康的生物學作用中起到了重要的作用[15]。

IGF-1R在正常的組織細胞中均可表達，在腫瘤細胞中卻呈現(xiàn)高表達的趨勢，腎母細胞瘤、乳腺癌、肺鱗狀細胞癌、肺小細胞癌、肝癌、胃癌、血液系統(tǒng)腫瘤中均發(fā)現(xiàn)IGF-1R的高表達[16，17]。這可能是由于IGF-1R后信號途徑與癌基因表達有多個匯點，如Pals、emcy、fos等，它們可相互促進，導致腫瘤發(fā)生及發(fā)展。一些抑癌基因如，BRCA-1、p53的表達，可以抑制IGF-1R的激活[18]。近年來，隨著IGF-1R促腫瘤發(fā)生機制的研究，人們發(fā)現(xiàn)了越來越多的IGF-1R抑制劑，通過抑制IGF-1R激活而起到抑制腫瘤的作用[19]，如反義寡核苷酸、小分子干擾RNA(siRNA)、酪氨酸激酶抑制劑及負顯性突變體等，但仍未投入臨床應用。

2.2IGF-2RIGF-2R是一單鏈多肽, 其結(jié)構(gòu)與牛陽離子非依賴性6-磷酸甘露糖受體相同, 與IGF-1R基因定位于6q26，沒有酪氨酸激酶活性。IGF-2R以往認為在細胞內(nèi)主要起運輸溶酶體的作用，但近來研究表明在腫瘤細胞內(nèi)它與IGF-2結(jié)合，內(nèi)化或降解過多的IGF-2，起到了抑制腫瘤的作用[20]。編碼IGF-2R的基因突變或缺失促進了多種腫瘤的發(fā)生，如乳腺癌、卵巢癌、胃腸道腫瘤等[21]，這進一步證明了IGF-2R的腫瘤抑制作用。IGF-2R在實體瘤中還可以通過抑制細胞周圍的纖溶酶原的激活抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移和血管新生[22]。但是近來的研究提到，IGF-2R必須在結(jié)構(gòu)完整的條件下才可起到抑制腫瘤的作用[23]。所以，對于IGF-2R的研究還需進一步深入。

3IGFBPs

IGFBP家族有7個成員，即IGFBP1～7。研究發(fā)現(xiàn)IGFBPs的降解是通過細胞內(nèi)的蛋白酶水解作用，這些蛋白酶可以將IGFBPs降解為低活性的碎片，起到調(diào)節(jié)IGFBPs活性的作用。它可以由多種腫瘤細胞分泌如乳腺癌、白血病等，達到抑制IGFBPs的活性，促進腫瘤生長。

3.1 IGFBP1IGFBP1基因定位于7p，含有4個外顯子，234個氨基酸殘基，18個半胱氨酸，主要在肝臟中表達，而其他的IGFBPs可以在各個組織中表達。IGFBP1的C末端含有精氨酸-甘氨酸-谷氨酸序列(RGD)與α5β1整合素結(jié)合，不依賴IGFs促進細胞死亡。IGFBP1、2、3、5既可以抑制也可以增強IGFs的作用，與細胞種類及其表達有關。與其他的IGFBPs不同的是，IGFBP1磷酸化后增強了與IGF的親和性。

3.2IGFBP2IGFBP2基因定位于2q，含有4個外顯子，289個氨基酸殘基，18個半胱氨酸，同IGFBP1一樣在C末端也存在RGD序列。在對于神經(jīng)膠質(zhì)瘤、白血病的研究中均發(fā)現(xiàn)IGFBP2的上調(diào)[24]。這點說明了它在促進腫瘤的發(fā)生中起到了重要作用。

3.3IGFBP3IGFBP3基因定位于7p，含有5個外顯子，264個氨基酸殘基，18個半胱氨酸，以往的研究提到IGFBP3是作為一種抑癌基因存在，在多種惡性腫瘤中表達減低[25,26]。也有報道提出，其表達減低的機制可能與啟動子序列甲基化有關。

3.4IGFBP4 IGFBP4基因定位于17q，其含有4個外顯子，237個氨基酸殘基，18個半胱氨酸。IGFBP4是最小的IGFBPs，肝臟是IGFBP4最豐富的部位[27]。它與IGFBP6一樣，對于IGF的功能只起到抑制作用。

3.5IGFBP5IGFBP5基因定位于2q，含有4個外顯子，252個氨基酸殘基，18個半胱氨酸。IGFBP5的C末端存在有限的IGFs結(jié)合能力，可以不依賴IGF促進成骨細胞有絲分裂。在乳腺癌細胞中，可以減少神經(jīng)酰胺、RGD介導的細胞凋亡[28]。在成纖維細胞中增強了IGF-1促進生長的能力。近年，多篇文獻提到了它在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起到了促進作用。

3.6IGFBP6IGFBP6基因定位于12號染色體，不含外顯子，含有216個氨基酸殘基，16個半胱氨酸。它比其他的IGFBPs少了一個二硫鍵，缺了2個N末端半胱氨酸殘基，所以功能與其他的IGFBPs有所不同，它對IGF-2的親和性要遠遠高于其他的IGFBPs，并可通過抑制IGF-2起到抑制腫瘤的作用，但是也有文獻報道IGFBP6可以通過其C末端不依賴IGF-2的存在起到抑制腫瘤的作用[29]。

3.7IGFBP7IGFBP7是近年來新發(fā)現(xiàn)的IGFBPs成員，在結(jié)構(gòu)上除具有與IGFBPs相似的保守N端結(jié)構(gòu)域外,還有特異的絲氨酸蛋白酶抑制結(jié)構(gòu)域和免疫球蛋白樣C2結(jié)構(gòu)域。除與IGFs結(jié)合發(fā)揮作用外,還能獨立調(diào)控細胞凋亡、增殖和遷移等，但是其在中腫瘤中的作用還需進一步研究。

4IGFBP-rPs

IGFBP-rPs與IGFBPs的N末端相似，均可以與IGFs相互作用，調(diào)節(jié)IGFs的活性，但是親和性較IGFBPs差，然而與胰島素相互作用時，親和性與IGFBPs相同。其中含有7個成員，分別為IGFBP-rP1、IGFBP-rP2、IGFBP-rP4、IGFBP-rP5、IGFBP-rP6、IGFBP-rP7、IGFBP-rP9。但是這些蛋白對于是否分類于IGFBPs超家族成員還存在爭議，因為它們的C末端與IGFBPs差別很大，但是與其他的蛋白質(zhì)卻存在相似性。目前,已有文獻提出在實體腫瘤和急性骨髓性白血病中IGFBP-rP1基因表達增高，所以可以推測其與腫瘤的發(fā)生有關[29]。

5結(jié)語

IGF通路分子機制的研究已經(jīng)取得許多重大突破，但是還需進一步明確IGF成員的生理功能及其在腫瘤細胞內(nèi)的生長、分化中的作用機制。另外，還需進一步加深此通路功能改變在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、預后及耐藥性形成中作用機制的研究，為臨床開發(fā)惡性腫瘤靶向化療藥物提供理論基礎。因此,對該通路的深入研究不僅可明確惡性腫瘤的病理生理學機制，為疾病治療提供新靶點。

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(收稿日期：2015-06-12)

中圖分類號：R730.2

文獻標志碼：A

文章編號：1002-266X(2016)06-0102-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2016.06.041