侯文沛，胡琦（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院，上海200071）

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原發(fā)免疫性血小板減少癥發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

侯文沛，胡琦
（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院，上海200071）

摘要：原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）是一組異質(zhì)性疾病，其診斷目前還是一個(gè)排除性診斷，患者的臨床表現(xiàn)和對治療的反應(yīng)差異性很大。近十余年來，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療ITP雖然有了很大進(jìn)展，但在降低復(fù)發(fā)率和緩解率上仍未有重大突破。目前認(rèn)為ITP的發(fā)病原因可能與免疫、感染因素、遺傳等因素有關(guān)，血小板破壞過多和血小板生成減少是血小板減少的主要發(fā)病機(jī)制。研究ITP發(fā)病的病因及其機(jī)制可以更加明確地找到治療靶點(diǎn)。

關(guān)鍵詞：原發(fā)免疫性血小板減少癥；抗原特異性抗體；巨噬細(xì)胞

ITP是一種多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)、多步驟異常導(dǎo)致的獲得性自身免疫性出血性疾病。約占出血性疾病的1／3，成人發(fā)病率為5／10萬～10／10萬。中老年和育齡期婦女是ITP的主要發(fā)病人群，且發(fā)病率逐年上升。一般認(rèn)為，抗原特異性自身抗體介導(dǎo)的介導(dǎo)的血小板破壞是血小板破壞增多的原因；而抗體或T細(xì)胞介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞成熟障礙則是血小板生成減少的重要原因?，F(xiàn)將近年來關(guān)于ITP發(fā)病機(jī)制的研究綜述如下。

1　抗血小板抗體及巨噬細(xì)胞

ITP是在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中由自身抗體介導(dǎo)的血小板破壞，血小板自身抗原定位于血小板膜糖蛋白GPⅡb／Ⅲa和GPIb／IX復(fù)合物。70%～80%的ITP患者有抗GPⅡb／Ⅲa抗體，20%～40%的患者同時(shí)有GPⅡb／Ⅲa、GPIbⅨ抗體。Nieswandt等［1］研究了針對不同表位的主要血小板抗原的致病作用，發(fā)現(xiàn)ITP大多數(shù)抗血小板抗體針對GPⅡb／Ⅲa表位和GPIb／Ⅸ／Ⅴ。血小板抗體與相應(yīng)的血小板膜糖蛋白特異性結(jié)合后形成抗原抗體復(fù)合物，通過抗體的FC段與網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中巨噬細(xì)胞的FC受體結(jié)合，引起血小板的吞噬破壞［2］。而抗GPⅠb／Ⅸ抗體可以通過非FC途徑產(chǎn)生作用，這類抗體表面有一種血小板脫唾液酸化的膜糖蛋白，去唾液酸化后被肝臟的唾液酸糖蛋白受體識別，促進(jìn)血小板凋亡，由肝臟表面巨噬細(xì)胞清除，導(dǎo)致血小板減少［3］。此外在巨核細(xì)胞成熟過程中，其表面也表達(dá)GPⅡb／Ⅲa和GPIb／Ⅸ，而抗GPⅡb／Ⅲa和抗GPⅠb／Ⅸ的單克隆抗體與巨核細(xì)胞結(jié)合后，會(huì)影響巨核細(xì)胞成熟，干擾血小板產(chǎn)生及釋放，巨核細(xì)胞在骨髓中被破壞。研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)ITP患者自身抗體數(shù)量降低與其承載的巨噬細(xì)胞有關(guān)，治療后自身抗體所承載巨核細(xì)胞的數(shù)目顯著下降，并且與血小板自身抗體減少有關(guān)［4］。

2　免疫異常

2．1B細(xì)胞 ITP是由B細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病，B細(xì)胞活化因子（BAFF）和增殖誘導(dǎo)配體（APRIL）參與了B細(xì)胞的成熟分化。BAFF和APRIL表達(dá)升高是ITP重要的發(fā)病因素之一［5］。BAFF可以誘導(dǎo)單核細(xì)胞存活，激活和分化巨噬細(xì)胞，并且促進(jìn)樹突狀細(xì)胞（DC）的成熟，隨后帶動(dòng)CD4＋T細(xì)胞增殖并分化為Th1細(xì)胞［6］。與T細(xì)胞相似，B細(xì)胞中也存在可以調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的細(xì)胞亞群－調(diào)節(jié)性B細(xì)胞（Breg），其通過分泌抑制性炎癥介質(zhì)或細(xì)胞接觸等機(jī)制發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)的作用。Blair等［7］報(bào)道，存在于外周血的未成熟CD19＋CD24highCD38highB細(xì)胞可以分泌IL-10，通過活化CD40抑制Th1細(xì)胞的分化及細(xì)胞因子的產(chǎn)生。Li等［8］研究發(fā)現(xiàn)，ITP患者CD19＋CD24highCD38highBreg亞群數(shù)量較正常人低，其外周血小板計(jì)數(shù)減少，IL-10和TNF-α表達(dá)也顯著降低。綜上說明Breg通過分泌IL-10保持外周免疫平衡，減弱致病的免疫反應(yīng)。

2．2T細(xì)胞 免疫系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)與Th1細(xì)胞分泌的炎性細(xì)胞因子（IFN-γ、IL-2、TNF）和Th2細(xì)胞分泌的抗炎性細(xì)胞因子（IL-4、IL-5、IL-6、IL-10）保持平衡有關(guān)。研究表明，成人慢性ITP患者有較高的Th1／Th2（CD4＋T表型細(xì)胞）細(xì)胞和較高的Tc1／Tc2（CD8＋T表型細(xì)胞）細(xì)胞比例失衡［9］。Th1／Th2比例失衡與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，Th1／Th2比例越高，ITP患者血小板計(jì)數(shù)就越低［10］。研究認(rèn)為，CD4＋T／CD8＋T比例失衡可能與疾病的恢復(fù)有關(guān)［10］。分泌IL-17的Th17（CD4＋T）細(xì)胞和Tc17 （CD8＋T細(xì)胞），在引起自身免疫性組織損傷中也起重要作用。成人慢性ITP患者體內(nèi)IFN-γ、IL-17、Th17明顯增多，這些細(xì)胞因子促進(jìn)ITP的發(fā)病，同時(shí)也可以作為治療ITP的有效指標(biāo)［11］。Hu等［12］發(fā)現(xiàn)，Th17和Tc17在ITP患者的表達(dá)有所增加，Tc17與CD4＋T／CD8＋T的比例變化有關(guān)。因此了解T細(xì)胞亞群的作用將有助于控制細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，從而更好地調(diào)節(jié)自身免疫。

CD4＋CD25＋調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）是存在于正常人體內(nèi)的一種抑制性T細(xì)胞亞群，Treg細(xì)胞與Th17細(xì)胞在自身免疫反應(yīng)中呈相互對立的狀態(tài)。Foxp3是轉(zhuǎn)錄因子forhead／winged-helix（叉頭樣／翼狀螺旋）家族成員，其編碼基因位于X染色體。Foxp3在Tregs上表達(dá)具有特異性，是Treg最有特征性的分子標(biāo)志，是控制Tregs發(fā)育、表型和功能維持的主要調(diào)控基因。Arandi等［13］報(bào)道，ITP患者CD4＋CD25＋Foxp3＋Treg數(shù)量明顯減少，功能顯著降低。Ling等［14］發(fā)現(xiàn)，慢性ITP患者治療前CD4＋CD25＋Foxp3＋Treg細(xì)胞比例顯著低于正常對照組，經(jīng)大劑量地塞米松治療后恢復(fù)正常。因此有學(xué)者認(rèn)為，CD4＋CD25＋Foxp3＋Treg可能是ITP患者不能緩解的重要原因，而其他發(fā)病機(jī)制是導(dǎo)致治療抵抗的因素。因此促進(jìn)Treg細(xì)胞增殖與分化，增強(qiáng)其免疫抑制功能，可以為ITP的治療帶來新的希望。

2．3DC細(xì)胞 DC細(xì)胞是體內(nèi)功能最強(qiáng)的專職抗原提呈細(xì)胞，在感染、腫瘤、移植排斥和自身免疫疾病等過程中發(fā)揮重要作用。DC通過分泌BAFF、APRIL等作用于B細(xì)胞表面受體促進(jìn)B細(xì)胞分化和成熟［15］。DC分泌的APRIL、BAFF與ITP發(fā)病及病情進(jìn)展有密切關(guān)系，DC可以通過不同途徑引起T細(xì)胞和B細(xì)胞的免疫過度活化，導(dǎo)致機(jī)體免疫應(yīng)答過度，從而參與ITP的發(fā)生與發(fā)展。

3　感染

初診ITP患者常有先行感染史，部分ITP患者診斷前幾天可以檢測到EB病毒、CMV病毒、流感病毒、水痘、帶狀皰疹病毒等［16］。急性感染引起的兒童ITP患者居多，如不積極治療，則會(huì)進(jìn)展為慢性ITP。但在大多數(shù)急性ITP，病原體導(dǎo)致的感染很難與自身免疫反應(yīng)的炎癥過程區(qū)分。故認(rèn)為急性感染發(fā)生的嚴(yán)重炎癥反應(yīng)打破了易感個(gè)體的免疫平衡，從而導(dǎo)致ITP的發(fā)生。

4　幽門螺桿菌

根除幽門螺桿菌可治療幽門螺桿菌相關(guān)ITP，但成功率與地理或種群有關(guān)［17］。幽門螺桿菌相關(guān)ITP的發(fā)病機(jī)制包括細(xì)菌和人宿主兩個(gè)元素。從細(xì)菌角度來看，幽門螺桿菌可能通過分子模擬挑起幽門螺桿菌CagA（細(xì)胞毒素相關(guān)基因A，存在幽門螺桿菌高毒株中，其表達(dá)的產(chǎn)物稱CagA蛋白），或通過P選擇素和血小板表面的磷脂酰絲氨酸（PS）誘導(dǎo)血小板聚集，引起血小破壞［18］；從人類宿主角度來看，遺傳因素Lewis血型系統(tǒng)和HLA血型系統(tǒng)與幽門螺桿菌密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，抗GPⅡb／Ⅲa抗體在幽門螺桿菌陽性ITP患者中居多，認(rèn)為幽門螺桿菌相關(guān)蛋白抗原可能是通過分子模擬機(jī)制誘導(dǎo)抗GPⅡb／Ⅲa抗體產(chǎn)生，導(dǎo)致血小板減少［19］。

5　遺傳因素

調(diào)查發(fā)現(xiàn)，2．2%的兒童和成人慢性ITP患者有ITP家族史，提示ITP可能存在遺傳易感性。但由于可供研究的家族性ITP不多，目前尚未應(yīng)用全基因關(guān)聯(lián)研究來鑒定ITP的易感基因。此外ITP的發(fā)病機(jī)制很可能與自身免疫缺陷性疾病有關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)，ITP的發(fā)生與普通多變型免疫缺陷病和自身免疫性淋巴細(xì)胞增生綜合征密切相關(guān)［20］，其原因可能是遺傳性免疫缺陷性疾病的固有免疫平衡被打破，誘發(fā)了本來存在的免疫缺陷，從而導(dǎo)致ITP發(fā)生。

6　繼發(fā)性因素

免疫系統(tǒng)被擾亂是ITP發(fā)病的基本條件?；加忻庖咝约膊〉娜送ǔＳ休^高的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展為其他免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗磷脂抗體綜合征和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎很容易發(fā)展為ITP［21］。自身免疫性疾病和ITP一樣均存在Th1／Th2失衡、Th17增加和Treg數(shù)量和功能改變。與ITP發(fā)病相關(guān)的還有妊娠和惡性腫瘤，特別是一些淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤。此外免疫性疾病存在性別傾向，成人ITP在育齡期女性的發(fā)病率明顯高于同齡男性。

ITP的發(fā)生與血小板破壞增加、生成減少有關(guān)，故阻止血小板過度破壞和促血小板生成是治療ITP的重要手段。ITP的發(fā)生發(fā)展在特定環(huán)境下可能存在基因傾向性及易感性，而現(xiàn)有的研究都是基于機(jī)體進(jìn)行自身免疫的這一過程，扭轉(zhuǎn)ITP致病進(jìn)程和恢復(fù)免疫平衡上，而不是研究機(jī)體特定的自身免疫。因此有必要建立ITP的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)基礎(chǔ)，制定精準(zhǔn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)、預(yù)防標(biāo)準(zhǔn)和阻斷標(biāo)準(zhǔn)，利用基因與分子生物學(xué)技術(shù)，精確尋找本病的致病原因和治療靶點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化診療，提高該病的診治效果。

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·經(jīng)驗(yàn)交流·

收稿日期：（2015-09-15）

中圖分類號：R554

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號：1002-266X（2016）02-0104-03

doi：10．3969／j．issn．1002-266X．2016．02．046