宋海平，任韶韶，肖超，宋琪，孫京棟，馬學(xué)真

（青島市腫瘤醫(yī)院，山東青島266042）

瑞香狼毒抗腫瘤作用機(jī)制研究進(jìn)展

宋海平，任韶韶，肖超，宋琪，孫京棟，馬學(xué)真

（青島市腫瘤醫(yī)院，山東青島266042）

瑞香狼毒為藥用狼毒的正品，具有抗腫瘤作用。其作用機(jī)制包括調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞周期、抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、調(diào)整免疫細(xì)胞功能、逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥等多個(gè)方面。

瑞香狼毒；狼毒；抗腫瘤

瑞香狼毒為瑞香科植物瑞香狼毒的根，又名斷腸草、山蘿卜、紅狼毒，為藥用狼毒的正品，盛產(chǎn)于河北、山西、四川等地，其性味苦、平、辛，有大毒，入肝、肺、脾三經(jīng)。瑞香狼毒治療腫瘤在我國古代醫(yī)學(xué)典籍中早有記載，《本經(jīng)》有“狼毒破積聚，治惡瘡，消蠱毒”的論述，又有“逐水、祛痰、破積、殺蟲”之功效。近年來國內(nèi)外學(xué)者對(duì)瑞香狼毒進(jìn)行了深入系統(tǒng)地研究，認(rèn)為瑞香狼毒在抗腫瘤研究中的藥理實(shí)驗(yàn)較多，是一種很有前途的抗腫瘤藥物?，F(xiàn)對(duì)瑞香狼毒的抗腫瘤作用機(jī)制作一綜述。

1　瑞香狼毒可調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞周期

細(xì)胞周期受多種因子調(diào)控，如周期調(diào)控蛋白、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑等。正常細(xì)胞在G1期進(jìn)入S期，G2期進(jìn)入M期處均有控制點(diǎn)，DNA損害較輕時(shí)，通過內(nèi)切酶的修復(fù)，細(xì)胞周期正常進(jìn)行；DNA損害嚴(yán)重時(shí)，不能修復(fù)，則啟動(dòng)細(xì)胞凋亡程序。腫瘤細(xì)胞缺乏這種細(xì)胞周期的控制，DNA異常仍能繼續(xù)繁殖［1，2］。腫瘤作為一種細(xì)胞周期疾病，是細(xì)胞周期調(diào)控紊亂、細(xì)胞失控性生長的結(jié)果。阻滯細(xì)胞周期，是抗腫瘤藥物的重要作用方式。

王潤田等［3］應(yīng)用瑞香狼毒甲醇提取物，體外作用于K562細(xì)胞，可減少G2、M期細(xì)胞數(shù)量，增加G0／G1細(xì)胞數(shù)量，阻滯細(xì)胞周期，抑制腫瘤細(xì)胞分裂增殖。段盺等［4］報(bào)道不同濃度的瑞香狼毒總黃酮微波無水乙醇提取物作用于人肺癌A549細(xì)胞48 h后，G0／G1期細(xì)胞增加，S和G2／M期減少，表明瑞香狼毒總黃酮提取物可使細(xì)胞阻滯于G1期。王敏等［5］研究發(fā)現(xiàn)，瑞香狼毒80%乙醇提取物，以鹽酸沉淀，氨水析出，獲得總含量68.24%總生物堿，對(duì)體外培養(yǎng)的人胃癌細(xì)胞SGC-7901有明顯G1期阻滯作用，表明瑞香狼毒總生物堿可使細(xì)胞停滯于有絲分裂前期。

2　瑞香狼毒可抑制腫瘤細(xì)胞增殖

細(xì)胞增殖失控是腫瘤細(xì)胞的基本生物學(xué)特征之一，腫瘤細(xì)胞理論上具有無限增殖的能力。腫瘤細(xì)胞的增殖包括速度增快、接觸抑制減弱、形態(tài)改變等。申彥等［6］報(bào)道，瑞香狼毒水提取物可抑制膀胱癌T24細(xì)胞的生長，用MTT法檢測(cè)細(xì)胞的吸光度及抑制率，發(fā)現(xiàn)提取物濃度越高、作用時(shí)間越長，抑制作用越明顯。段盺等［4］報(bào)道，瑞香狼毒總黃酮無水乙醇提取物對(duì)人肺癌A549細(xì)胞有抑制作用，隨著藥物濃度增加，作用時(shí)間延長，抑制效果顯著增強(qiáng)。采用80 mg／L濃度提取物作用A549細(xì)胞72 h后，采用MTT法檢測(cè)細(xì)胞活性，細(xì)胞增殖抑制率可高達(dá)79.3%。王敏等［5］發(fā)現(xiàn)，瑞香狼毒總生物堿對(duì)體外培養(yǎng)人胃癌細(xì)胞SGC-7901、人肝癌細(xì)胞BEL-7402有較強(qiáng)的抑制作用，作用略強(qiáng)于長春新堿，并有較好的劑量依賴性。對(duì)人白血病細(xì)胞HL-60抑制作用弱于長春新堿。王玉華等［7］將瑞香狼毒水提取物經(jīng)鹽析、透析后獲得瑞香狼毒總蛋白，作用于人肝癌SMMC-7221細(xì)胞和狗腎MDCK細(xì)胞，濃度4 mg／mL時(shí)，同時(shí)呈現(xiàn)抗腫瘤活性和細(xì)胞毒性，且隨濃度增加，作用加強(qiáng)。提示蛋白質(zhì)可能是瑞香狼毒的主要毒性位點(diǎn)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，瑞香狼毒不同溶劑的提取物均有抗腫瘤活性，證實(shí)其細(xì)胞毒作用是多種成分協(xié)同作用的結(jié)果。

闞曉溪等［8］報(bào)道，瑞香狼毒乙醇提取物雙二氫黃酮類化合物對(duì)人肺癌細(xì)胞A549抑制作用強(qiáng)于肝癌細(xì)胞，抑制率為（60.57±3.83）%～（96.66± 0.51）%，推測(cè)肺癌可能是瑞香狼毒的主治癌癥之一。Zhang等［9］報(bào)道瑞香狼毒的單體成分狼毒素B和狼毒素C具有抑制多種實(shí)體瘤細(xì)胞增殖的作用。楊乾栩等［10］報(bào)道，瑞香狼毒80%乙醇提取物中活性成分狼毒寧B在50、100 μg／mL時(shí)，作用于人肺癌細(xì)胞A549，與陽性對(duì)照藥物DDP，具有相同的腫瘤細(xì)胞抑制率。藥物呈典型的S型濃度藥效曲線，與DDP的雙曲線型濃度藥效曲線不同，推測(cè)可能具有不同的藥物作用方式。汪群紅等［11］報(bào)道用瑞香狼毒乙醇提取物新狼毒素A喂飼雄激素非依賴性前列腺癌荷瘤裸鼠，可顯著抑制裸鼠移植瘤的生長，抑制率達(dá)56.5%。毛剛等［12］用瑞香狼毒水提取物給小鼠灌胃后獲得狼毒血清，可顯著降低膀胱癌T24細(xì)胞的增殖。

研究發(fā)現(xiàn)，在多數(shù)腫瘤細(xì)胞中，端粒酶均有高表達(dá)，認(rèn)為其與腫瘤細(xì)胞無限增殖的能力有關(guān)。抑制端粒酶的活性，可以達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的目的。劉芳等［13］發(fā)現(xiàn)，瑞香狼毒水提取物作用于人肺癌細(xì)胞NCI446，可減少端粒酶數(shù)量，作用強(qiáng)度與藥物濃度呈正相關(guān)。瑞香狼毒作為一種傳統(tǒng)中藥，在我國有廣泛的應(yīng)用。各種民間驗(yàn)方及配合抗腫瘤化療藥物的應(yīng)用，也取得了良好的效果。段盺等［14］應(yīng)用瑞香狼毒揮發(fā)物注射液肌內(nèi)注射4 mL，每日2次，聯(lián)合吉西他濱+DDP方案化療，治療中晚期肺小細(xì)胞肺癌，較單獨(dú)應(yīng)用化療藥物，有效率明顯提高，1年生存率達(dá)75%，明顯抑制腫瘤生長。

3　瑞香狼毒可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是一個(gè)主動(dòng)、有序、基因控制的由一系列酶參與的細(xì)胞程序性死亡過程，是保證個(gè)體正常發(fā)育成熟和維持生理過程中的不可或缺的重要組成。腫瘤的發(fā)生發(fā)展不僅與細(xì)胞過度增殖有關(guān)，也與細(xì)胞凋亡減少有關(guān)。細(xì)胞凋亡是腫瘤發(fā)展的主要負(fù)性調(diào)控因素，可阻止腫瘤的迅速增長。瑞香狼毒可以通過激活機(jī)體抗腫瘤給基因，增加不同凋亡基因表達(dá)，達(dá)到誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤生長的作用。段盺等［4］報(bào)道，瑞香狼毒總黃酮無水乙醇提取物作用于肺癌細(xì)胞A549 48 h后，流式細(xì)胞儀檢測(cè)細(xì)胞凋亡，提取物濃度80 mg／L時(shí)，細(xì)胞凋亡率顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。

Survivin是細(xì)胞凋亡抑制蛋白，具有高度的保守性和明顯抗細(xì)胞凋亡作用，在大部分腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)。Survivin可通過結(jié)合活性半胱氨酸的天冬氨酸水解酶3（Caspase-3）和Caspase-7產(chǎn)生直接抑制作用，也可通過細(xì)胞周期抑制蛋白P21間接抑制Caspase而阻止細(xì)胞凋亡。申彥等［4］報(bào)道瑞香狼毒水提取物在體外可增加膀胱癌T24細(xì)胞的凋亡，1.5 g／mL時(shí)，凋亡率可達(dá)（57.57±3.77）%，并下調(diào)細(xì)胞中Survivin蛋白的表達(dá)，且具有時(shí)間、濃度依賴性。

細(xì)胞凋亡途徑主要包括：死亡受體途徑、線粒體途徑、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑。線粒體參與了大多數(shù)細(xì)胞的凋亡過程。目前公認(rèn)凋亡后期的共同途徑由Caspases蛋白酶家族激活。死亡受體途徑：由細(xì)胞外腫瘤壞死因子（TNF）超家族的死亡配體激活，配體與細(xì)胞表面死亡受體結(jié)合，使受體三聚化并活化Caspase-8，釋放入細(xì)胞質(zhì)，啟動(dòng)Caspase的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，激活下游的Caspase-3，6，7，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。細(xì)胞表面的死亡受體很多，其中經(jīng)典的有Fas受體和其配體Fas-L；腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡配體受體（TRAIL-R）和其配體TNF-α。腫瘤細(xì)胞表面Fas受體表達(dá)增多可促進(jìn)凋亡，腫瘤細(xì)胞內(nèi)源性Fas-L配體表達(dá)增高則有利于腫瘤的生成和轉(zhuǎn)移。TNF-α是目前發(fā)現(xiàn)的抗腫瘤活性最強(qiáng)的細(xì)胞因子。TNF-α通過與TNFR結(jié)合，激活Caspase-8、核因子κB（NF-κB）和JNK信號(hào)通路、改變線粒體的通透性等方法誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。線粒體途徑：當(dāng)細(xì)胞內(nèi)死亡受體非依賴的凋亡刺激轉(zhuǎn)導(dǎo)到線粒體時(shí)，線粒體膜電位下降，外膜形成多聚Bax孔道，線粒體內(nèi)容物如細(xì)胞色素C（Cyt-C）、Smac／DLABLO、凋亡誘導(dǎo)因子等蛋白和鈣離子流出進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，引起變構(gòu)活化Caspase-9，激活下游Caspase-3，6，7，引發(fā)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡［15］。同時(shí)也可以直接作用于細(xì)胞核，引起細(xì)胞凋亡。mac／DLABLO蛋白通過拮抗凋亡抑制蛋白，促進(jìn)凋亡反應(yīng)的速度和強(qiáng)度，使凋亡順利進(jìn)行。Cyt-C在進(jìn)一步激活Caspase-3的過程中處于核心地位。劉曉霓等［16］報(bào)道，采用Annexin V／PI雙標(biāo)法檢測(cè)肺癌細(xì)胞NCI-H157細(xì)胞凋亡，瑞香狼毒無水乙醇提取物（ESC、ESC-1、ESC-2）可明顯提高NCI-157的凋亡率，上調(diào)Fas、TNF-α蛋白的表達(dá)，Cyt-C表達(dá)無明顯影響。ESC可提高Caspase-3，8酶的活性，顯著上調(diào)Fas-L。ESC-2可提高Caspase-3，8，9酶的活性。ESC-1可顯著下調(diào)Fas-L、TRAIL-R蛋白的表達(dá)；ESC-1、ESC-2可下調(diào)Smac蛋白的表達(dá)，與其促凋亡作用不一致。提示瑞香狼毒誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡機(jī)制復(fù)雜，可能存在雙向調(diào)節(jié)作用，是綜合調(diào)控凋亡通路蛋白表達(dá)的結(jié)果。

Bcl-2是Bcl-2家族最重要的抗凋亡基因，其編碼的Bcl-2蛋白廣泛存在于多種腫瘤細(xì)胞，主要分布在線粒體外膜、細(xì)胞膜內(nèi)表面、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及核膜等處。Bcl-2抗凋亡的機(jī)制包括：拮抗促凋亡基因Bax；抑制促凋亡蛋白質(zhì)Cyt-C自線粒體釋放到細(xì)胞質(zhì)；阻止胞質(zhì)中的Cyt-C激活Caspase；抗氧化及維持細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)（與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激凋亡途徑相關(guān)）等。Bax基因?qū)儆贐cl-2基因家族，是極其重要的促凋亡因素，其編碼的Bax蛋白可與Bcl-2形成二聚體，對(duì)Bcl-2產(chǎn)生抑制作用。Bax／Bcl-2的比例是決定細(xì)胞凋亡抑制作用強(qiáng)弱的關(guān)鍵因素。Bcl-2基因啟動(dòng)子具有NF-κB結(jié)合位點(diǎn)并受其調(diào)控，故NF-κB可通過活化誘導(dǎo)Bcl-2等抗凋亡基因而阻止細(xì)胞凋亡。NF-κB也通過刺激IL-1β轉(zhuǎn)化酶、C-myc和TNF-α基因表達(dá)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。周維等［17］研究發(fā)現(xiàn)，用蛋白質(zhì)印跡法檢測(cè)技術(shù)，體外應(yīng)用瑞香狼毒水提取物，可通過減少膀胱癌Biu-87細(xì)胞的Bcl-2表達(dá)，來抑制腫瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)其凋亡。馬曉莉等［18］報(bào)道，酒制瑞香狼毒與生藥相比，采用昆明小鼠，給腹水型肝癌細(xì)胞株荷瘤小鼠灌胃，可明顯抑制腫瘤生長，提高Bax蛋白表達(dá)，降低Bcl-2蛋白表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。同時(shí)提高小鼠體質(zhì)量，胸腺、脾臟質(zhì)量無明顯下降。

4　瑞香狼毒可調(diào)整免疫細(xì)胞功能

機(jī)體免疫系統(tǒng)具有殺傷腫瘤細(xì)胞的能力，腫瘤在長期形成過程中，具有多種免疫逃逸機(jī)制。通過免疫刺激劑和免疫調(diào)節(jié)劑恢復(fù)、提高免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別、提高體液免疫，是腫瘤防治的重要舉措。

張坤娟等［19］研究表明，瑞香狼毒甲醇提取物體外可刺激脾臟細(xì)胞增殖，協(xié)同ConA刺激對(duì)小鼠脾細(xì)胞轉(zhuǎn)化。體內(nèi)可增加小鼠殺傷細(xì)胞活性，從而提高細(xì)胞免疫功能。樊俊杰等［20］研究發(fā)現(xiàn)，瑞香狼毒的水提乙醇沉淀物（主要成分為狼毒多糖）給小鼠灌胃7 d，同時(shí)腹腔注射環(huán)磷酰胺，檢測(cè)小鼠免疫功能變化。結(jié)果顯示：狼毒多糖可顯著提高環(huán)磷酰胺免疫抑制小鼠的胸腺重量、腹腔吞噬細(xì)胞的活性、凝集素滴度、血清溶血素CH50值、小鼠足墊遲發(fā)超敏反應(yīng)。提示瑞香狼毒可提高小鼠非特異性、細(xì)胞及體液免疫功能。崔立然等［21］報(bào)道用狼毒多糖給移植肉瘤S180荷瘤小鼠灌胃10 d，可增加刀豆蛋白A／脂多糖誘導(dǎo)的荷瘤小鼠T／B淋巴細(xì)胞的有絲分裂作用，顯著增強(qiáng)有絲分裂原誘導(dǎo)的T／B淋巴細(xì)胞增殖，增強(qiáng)荷瘤小鼠免疫應(yīng)答能力，降低血清中轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）水平，TGF-β1是一種強(qiáng)效免疫抑制劑，是抑制T細(xì)胞增殖及細(xì)胞毒活性的主要介導(dǎo)者，稱為T細(xì)胞抑制因子。狼毒多糖同時(shí)增加荷瘤小鼠外周血中細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞CD8+T的表達(dá)，CD8+T是特異性殺傷細(xì)胞，作用強(qiáng)，可持續(xù)殺傷。狼毒多糖通過激活免疫細(xì)胞，降低免疫抑制因子，增強(qiáng)特異性腫瘤殺傷細(xì)胞免疫應(yīng)答，來降低腫瘤免疫逃逸，增強(qiáng)荷瘤機(jī)體的免疫監(jiān)視功能。

5　瑞香狼毒可逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥

腫瘤細(xì)胞多藥耐藥（MDR）是腫瘤化療失敗的主要原因之一，瑞香狼毒多糖可通過逆轉(zhuǎn)化療藥物的耐藥，來增強(qiáng)抗腫瘤作用。馬健等［22］通過5-FU篩選，誘導(dǎo)出對(duì)阿霉素、阿糖胞苷均耐藥的肝癌細(xì)胞Bel5-FU2000。以瑞香狼毒水提取物給小鼠灌胃，得到其藥物血清。藥物血清可顯著提高阿霉素和阿糖胞苷對(duì)肝癌耐藥細(xì)胞Bel5-FU2000的抑制率，從而逆轉(zhuǎn)耐藥。

MDR1編碼的p糖蛋白（Pgp）是跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族成員，為能量依賴性，能將細(xì)胞內(nèi)帶陽性電荷的親脂類化療藥物逆濃度泵至細(xì)胞外，使得細(xì)胞內(nèi)化療藥物達(dá)不到有效濃度而產(chǎn)生耐藥。Pgp高表達(dá)被認(rèn)為是產(chǎn)生多藥耐藥的最主要原因。多藥耐藥相關(guān)蛋白（MRP）與肺癌耐藥相關(guān)蛋白（LRP）表達(dá)增高也被認(rèn)為與腫瘤多藥耐藥有關(guān)。李鴻君等［23］報(bào)道瑞香狼毒水提取物，終濃度5 g／mL生藥，聯(lián)合DDP分別與人肺腺癌細(xì)胞株A549、人肺腺癌耐藥細(xì)胞株A549／DDP共孵育，較單獨(dú)應(yīng)用DDP，對(duì)耐藥細(xì)胞株有明顯抑制作用，抑制作用有時(shí)間、濃度效應(yīng)關(guān)系。瑞香狼毒和DDP聯(lián)合用藥前，A549和A549／DDP細(xì)胞MRP1表達(dá)水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，聯(lián)合用藥后MRP1表達(dá)水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。瑞香狼毒和DDP聯(lián)合用藥前，A549細(xì)胞MRP1的mRNA水平顯著低于A549／DDP細(xì)胞，聯(lián)合用藥后，兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。即瑞香狼毒通過下調(diào)MRP1 mRNA表達(dá)水平和MRP1蛋白的表達(dá)，逆轉(zhuǎn)肺癌細(xì)胞株對(duì)DDP耐藥。進(jìn)一步推測(cè)瑞香狼毒逆轉(zhuǎn)耐藥可能是通過影響跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能而發(fā)揮作用。邢立強(qiáng)等［24］報(bào)道應(yīng)用瑞香狼毒水提取物，作用于人小細(xì)胞肺癌NCI-H1446和人非小細(xì)胞肺癌NCI-H157，用免疫組化SP法分別測(cè)定用藥前后癌細(xì)胞中多藥耐藥相關(guān)蛋白（MDM2）、LRP、熱休克蛋白（HSP 27）的表達(dá)。結(jié)果顯示水提取物可抑制NCI-H1446、MDM2、NCI-H157、LRP、HSP27的表達(dá)。提示臨床應(yīng)用治療肺癌，有可能逆轉(zhuǎn)耐藥，增強(qiáng)化療藥物的療效。

綜上所述，瑞香狼毒可通過多種分子生物學(xué)機(jī)制抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展。這些機(jī)制相互聯(lián)系、相互影響。通過現(xiàn)代抗腫瘤藥物篩選機(jī)制，篩選瑞香狼毒的有效抗腫瘤單體成分，闡明瑞香狼毒的抗腫瘤作用機(jī)制，摸索臨床應(yīng)用的合理劑量，還需進(jìn)一步深入研究。

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A

1002-266X（2016）21-0098-04

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（2016-03-27）