王佳，熊輝，駱霞，余緒明

(1湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院，湖北十堰442000；2武漢大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院)

中腦星形膠質(zhì)源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的結(jié)構(gòu)、分泌調(diào)控和功能研究進(jìn)展

王佳1，熊輝1，駱霞1，余緒明2

(1湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院，湖北十堰442000；2武漢大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院)

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(NTFs)保護(hù)神經(jīng)元免受應(yīng)激損傷或促進(jìn)神經(jīng)元的再生，參與神經(jīng)元遷移、分化、成熟以及生存。中腦星形膠質(zhì)源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(MANF)是NTFs家族新成員，結(jié)構(gòu)與典型NTFs不同，由兩個(gè)結(jié)構(gòu)獨(dú)立的域構(gòu)成，即N-末端域(脂激活蛋白樣結(jié)構(gòu)域)和C-末端域(SAP結(jié)構(gòu)域)。MANF的分泌受到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)蛋白和Ca2+的調(diào)控。MANF不僅具有典型NTFs的功能，而且參與了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和炎癥反應(yīng)過(guò)程。

中腦星形膠質(zhì)源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子；神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子；結(jié)構(gòu)域；脂激活蛋白樣結(jié)構(gòu)域；SAP結(jié)構(gòu)域；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)；鈣離子；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激；炎癥

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(NTFs)是由多種不同結(jié)構(gòu)的胞外信號(hào)分子組成。在中央和外周神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、功能維持等方面發(fā)揮關(guān)鍵作用[1]。中腦星形膠質(zhì)源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(MANF)是NTFs家族新成員。近年研究發(fā)現(xiàn)，MANF具有獨(dú)特的結(jié)構(gòu)，因而也具有獨(dú)特的分泌調(diào)控機(jī)制和功能，相關(guān)研究較多?，F(xiàn)就MANF的結(jié)構(gòu)、分泌調(diào)控和功能研究進(jìn)展作一綜述。

1 MANF的結(jié)構(gòu)

人MANF是一個(gè)分泌型蛋白，由21個(gè)氨基酸長(zhǎng)信號(hào)序列連接著128個(gè)氨基酸成熟序列構(gòu)成。蛋白晶體結(jié)構(gòu)分析以及3D結(jié)構(gòu)分析顯示MANF蛋白由兩個(gè)結(jié)構(gòu)獨(dú)立的域構(gòu)成，即N-末端域鞘脂激活蛋白(Saposin)樣結(jié)構(gòu)域和C-末端SAP結(jié)構(gòu)域。這兩個(gè)結(jié)構(gòu)域并非緊密的包裝在一起，而是作為獨(dú)立的結(jié)構(gòu)模塊由一個(gè)相對(duì)易彎曲的環(huán)狀序列串聯(lián)[3]。

1.1 N-末端Saposin樣結(jié)構(gòu)域 MANF的N-末端含有一個(gè)典型的閉合環(huán)狀的Saposin樣結(jié)構(gòu)。這個(gè)結(jié)構(gòu)由5個(gè)α-螺旋(α1～α5)和螺旋α1、α2、α4、α5通過(guò)插入α3而形成一個(gè)上下4個(gè)螺旋束的扭曲拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)。這個(gè)結(jié)構(gòu)域在結(jié)構(gòu)上與脂質(zhì)和膜結(jié)合蛋白超家族同源[4]。研究顯示MANF的Saposin樣結(jié)構(gòu)域表面具有保守的正電荷殘基，這有助于它與胞膜之間發(fā)生相互作用。文獻(xiàn)報(bào)道，MANF的N-末端Saposin樣結(jié)構(gòu)域可以與特殊的磷脂酶發(fā)生相互作用。這與其分子表面存在2個(gè)保守的賴氨酸和精氨酸相符[3]。

1.2 C-末端SAP結(jié)構(gòu)域 MANF的C-末端是天然非折疊狀態(tài)，像還原酶、二硫化物異構(gòu)酶一樣包含一個(gè)與二硫鍵相連的CKGC氨基酸序列。CKGC氨基酸序列是相當(dāng)重要的，研究發(fā)現(xiàn)在這個(gè)環(huán)內(nèi)半胱氨酸缺失或改變可以導(dǎo)致MANF生物功能喪失[5]。3D結(jié)構(gòu)分析顯示C-末端的結(jié)構(gòu)是由3個(gè)螺旋組成。第一個(gè)螺旋(α6)以松散形式存在，另兩個(gè)連續(xù)的螺旋(α7和α8)在水平方向上形成一個(gè)螺旋-環(huán)-螺旋的排布結(jié)構(gòu)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)C-末端SAP結(jié)構(gòu)域與Ku70蛋白的SAP 結(jié)構(gòu)域高度同源[6]。此外，MANF的C-末端SAP結(jié)構(gòu)域和Ku70的C-末端結(jié)構(gòu)域具有相似的抗原表位。細(xì)胞研究證實(shí)，MANF保護(hù)神經(jīng)元免受凋亡的作用與Ku70一樣高效[7,8]。

2 MANF的分泌調(diào)控

MANF合成主要通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的核糖體。MANF并非是一個(gè)典型的分泌型生長(zhǎng)因子，這是因?yàn)樗拇蠖鄶?shù)蛋白主要定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔，僅有少部分以分泌形式出現(xiàn)[9, 10]。前期研究表明MANF蛋白90%表達(dá)于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，這與其他NTFs不同。其他NTFs主要是通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體分泌[3]。

MANF的分泌受到它的N-末端和C-末端序列的影響。前21個(gè)氨基酸殘基作為一個(gè)信號(hào)肽發(fā)揮功能，在蛋白質(zhì)合成期間介導(dǎo)MANF直接定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，并且允許其進(jìn)入分泌途徑[11]。在人源的MANF的C-末端包含了一個(gè)假定的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)駐留信號(hào)序列即RTDL序列。它與典型的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)駐留信號(hào)KDEL相似。C-末端的RTDL序列是MANF定位的關(guān)鍵，刪除RTDL序列則MANF的分泌增加。此外，在人源蛋白質(zhì)中，MANF是惟一包含了4類C-末端氨基酸的蛋白。研究顯示，KDEL與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白駐留受體之間發(fā)生相互作用可以調(diào)控MANF的運(yùn)輸和分泌[12]。

另一些研究則認(rèn)為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)駐留蛋白MANF分泌的調(diào)控是由雙重機(jī)制介導(dǎo)，一是由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白駐留受體介導(dǎo)；二是在Ca2+介導(dǎo)下結(jié)合到GRP78上[13]。

3 MANF的功能

3.1 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)功能 MANF可在體外促進(jìn)胚胎的多巴胺能神經(jīng)元的存活[14,15]。近期的研究表明，重組的人源MANF劑量依賴性的增加了胰島β細(xì)胞的增殖[16]。而且在MANF敲除的小鼠中，它被認(rèn)為是胰腺β細(xì)胞存活所必須。胰島細(xì)胞內(nèi)MANF表達(dá)缺失將導(dǎo)致嚴(yán)重的糖尿病[16]。腦局部缺血和心肌局部缺血可以誘導(dǎo)MANF的表達(dá)和分泌，并且細(xì)胞外的MANF以自分泌或旁分泌的方式保護(hù)神經(jīng)元和心肌細(xì)胞而對(duì)抗凋亡作用[17～19]。Yang等[18]報(bào)道了大鼠腦缺血模型中MANF是上調(diào)的，MANF可保護(hù)細(xì)胞免受缺血損傷。同時(shí)發(fā)現(xiàn)MANF對(duì)瞬時(shí)腦缺血有保護(hù)作用，MANF顯著減小了腦梗死的大小面積并且也改善了中風(fēng)大鼠的行為。此外其還發(fā)現(xiàn)MANF可抑制海馬和額葉內(nèi)因腦缺血引起的神經(jīng)元丟失。

另一些研究顯示MANF過(guò)表達(dá)改善了小腦萎縮癥(SCA17)小鼠模型中突變的TATA盒結(jié)合蛋白(TBP)介導(dǎo)的浦肯野細(xì)胞退行性變[19,20]。Zhao等[21]報(bào)道了MANF可以衰減缺氧缺糖誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞的損傷而且提高了細(xì)胞存活能力。Petrova等[15]報(bào)道了MANF促進(jìn)了大鼠胚胎期黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的存活，而不是5-羥色胺能或γ-氨基丁酸(GABA)能神經(jīng)元的存活。此外，紋狀體內(nèi)注射MANF重組體可以保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元免受6-OHDA誘導(dǎo)的神經(jīng)退行性病變損傷[22]。腦缺血和癲癇損傷的大腦皮層內(nèi)MANF的轉(zhuǎn)錄和蛋白水平均是上調(diào)的，暗示它可能發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用以對(duì)抗神經(jīng)毒性和腦缺血損傷[11, 19, 22～24]。

3.2 參與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ERS) 盡管MANF是一個(gè)分泌蛋白，但它并非是一個(gè)典型的分泌型生長(zhǎng)因子，這是因?yàn)樗蠖鄶?shù)位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔，僅有少部分的分泌[9, 10]。眾多研究表明，MANF在體內(nèi)或體外可以保護(hù)細(xì)胞免受ERS誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡[25]。其晶體結(jié)構(gòu)表明，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，MANF可以幫助蛋白折疊，即MANF的C-末端結(jié)構(gòu)域包含的127CKGC130模體內(nèi)含有兩個(gè)半胱氨酸形成的C-末端二硫化物網(wǎng)橋，這一結(jié)構(gòu)可能在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中促進(jìn)了半胱氨酸網(wǎng)橋的形成以及蛋白質(zhì)的折疊，如此一來(lái)降低了由非折疊或錯(cuò)誤折疊蛋白引起的ERS[26]，繼而預(yù)防多種由ERS引起的疾病，如神經(jīng)退行性疾病、遺傳性小腦萎縮和共濟(jì)失調(diào)、2型糖尿病和糖尿病性腎病、心血管疾病如心肌萎縮、心衰、缺血性心臟疾病以及動(dòng)脈粥樣硬化[27]。

研究表明ERS反過(guò)來(lái)可以激活非折疊蛋白反應(yīng)(UPR)。UPR的活化通過(guò)三個(gè)信號(hào)級(jí)聯(lián)，即借助內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜敏感蛋白PERK、IRE1和ATF6。這三個(gè)蛋白在正常細(xì)胞中通過(guò)結(jié)合到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)主要伴侶分子GRP78/Bip上維持著失活狀態(tài)。當(dāng)ERS時(shí)，GRP78與敏感蛋白分離并且隨后被活化[27]。研究顯示，在UPR中，MANF是ATF6α、ATF6β、sXBP1的下游靶基因，并且與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)常駐伴侶分子一同被誘導(dǎo)，甚至與促凋亡因子如生長(zhǎng)停滯及DNA損傷可誘導(dǎo)基因153(GADD153)一同被誘導(dǎo)[14]。

對(duì)MANF的基因分析發(fā)現(xiàn)其啟動(dòng)子區(qū)域內(nèi)存在一個(gè)Ⅱ型ERS反應(yīng)元件(ERSRE Ⅱ)[28]。ERS反應(yīng)相關(guān)的6個(gè)轉(zhuǎn)錄因子即ATF6α、ATF6β、Luman、OASIS、sXBP1和uXBP1均可通過(guò)ERSRE Ⅱ來(lái)調(diào)控小鼠MANF基因的啟動(dòng)子活性，其中ATF6α的調(diào)控作用最強(qiáng)，ATF6β和sXBP1作用相對(duì)適中。有趣的是，在Neuro2a細(xì)胞內(nèi)過(guò)表達(dá)的Luman或OASIS并不增強(qiáng)ERSRE Ⅱ依賴的MANF啟動(dòng)子活性[28]。因此ERS可以調(diào)控MANF的表達(dá)。此外眾多研究顯示，在ERS中MANF是上調(diào)的，如在Hela細(xì)胞中各種ERS誘導(dǎo)物作用導(dǎo)致MANF蛋白表達(dá)上調(diào)，內(nèi)源性MANF敲低后加劇了ERS誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡[9]。野生型果蠅的DmMANF發(fā)生突變，結(jié)果出現(xiàn)長(zhǎng)期的ERS和PERK的磷酸化增加[25]。Tadimalla等[29]研究發(fā)現(xiàn)，在心肌缺血再灌注在體模型中ATF6的活化減少了缺血損傷，并且誘導(dǎo)了MANF基因的表達(dá)，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，體外培養(yǎng)的心肌細(xì)胞模擬缺血實(shí)驗(yàn)結(jié)果誘導(dǎo)了MANF的表達(dá)，而且這種誘導(dǎo)作用是以ATF6依賴的方式產(chǎn)生。此外，研究顯示MANF是CRELD2分泌的一個(gè)關(guān)鍵調(diào)控因子。前期研究證實(shí)CRELD2是一個(gè)新型的ERS誘導(dǎo)蛋白。細(xì)胞內(nèi)的MANF似乎增加了CRELD2的分泌，過(guò)表達(dá)的MANF正向調(diào)控了CRELD2的分泌[30]。

3.3 參與炎癥 炎癥可以引起ERS并且因此活化了非折疊蛋白反應(yīng)(UPR)。ERS反應(yīng)以及隨后的UPR激活NF-κB。NF-κB是一個(gè)很重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)控子，在炎癥的開始階段(伴隨著IκB的降解)起著關(guān)鍵的調(diào)控作用[31]。UPR信號(hào)通路和NF-κB之間的相互聯(lián)系是依賴UPR的全部三個(gè)分支。這包括以下幾點(diǎn)：一是定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的IRE1α是NF-κB活化所必須，其機(jī)制是通過(guò)TRAF2介導(dǎo)IRE1α和IκK之間形成復(fù)合體，這導(dǎo)致IκB的降解。二是激活PERK-eIF2α引起IκBα翻譯的抑制，這導(dǎo)致IκB蛋白水平降低并且隨后導(dǎo)致NF-κB和IκB的比例增加，這個(gè)比例的變化導(dǎo)致NF-κB釋放增加，隨后進(jìn)入胞核發(fā)揮促炎調(diào)控作用。三是ATF6可以激活NF-κB。葡萄糖損耗可通過(guò)SubAB(一種選擇性降解Grp78的蛋白酶)來(lái)調(diào)控ERS蛋白Grp78(Bip)，這一過(guò)程導(dǎo)致Akt的瞬時(shí)磷酸化并且隨后通過(guò)ATF6來(lái)激活NF-κB[32]。實(shí)驗(yàn)表明自身免疫性疾病以及炎癥疾病模型中，ERS誘導(dǎo)了MANF的上調(diào)。如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)和系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)患者體內(nèi)的外周白細(xì)胞(PWBC)中MANF較正常人其表達(dá)顯著上調(diào)。抗原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎模型的成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞(FLS)中MANF的誘導(dǎo)表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MANF主要位于胞質(zhì)和胞核，且在FLS細(xì)胞中炎癥和ERS可以誘導(dǎo)MANF重定位于胞核。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)在炎癥或ERS條件下細(xì)胞核內(nèi)的MANF通過(guò)它C-末端SAP樣結(jié)構(gòu)域與p65的DNA結(jié)合域之間發(fā)生相互作用，結(jié)果MANF通過(guò)干擾p65與它的靶基因啟動(dòng)子之間的結(jié)合而抑制了p65介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄激活效應(yīng)。實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)MANF抑制了TNFα觸發(fā)的NF-κB 的激活效應(yīng)且MANF的C-末端SAP樣結(jié)構(gòu)域在其抑制NF-κB 信號(hào)中發(fā)揮關(guān)鍵作用[33]。

另一些研究發(fā)現(xiàn)，缺氧缺糖誘導(dǎo)大鼠原代培養(yǎng)的星型膠質(zhì)細(xì)胞的損傷模型中MANF上調(diào)了伴侶分子GRP78且顯著降低了缺氧缺糖誘導(dǎo)的NF-κB p65表達(dá)。此外，MANF顯著抑制了缺氧缺糖誘導(dǎo)的IL-1β、IL-6和TNF-α等促炎因子的表達(dá)及分泌。這些研究表明MANF通過(guò)抑制ERS，減輕細(xì)胞的損傷和炎癥反應(yīng)，提示MANF在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)保護(hù)中具有廣闊的應(yīng)用前景[21]。Zhu等[33]報(bào)道了MANF通過(guò)調(diào)控NF-κB和p38的磷酸化，結(jié)果導(dǎo)致細(xì)菌脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的IL-1β、TNF-α和IFN-γ等促炎因子表達(dá)水平的降低。

盡管MANF可能是炎癥的一個(gè)負(fù)向調(diào)控子并且介導(dǎo)NF-κB通路和ERS之間的交互作用。然而前期的一些報(bào)道顯示，早期階段，ERS和隨后的UPR誘導(dǎo)了一個(gè)快速且適中的NF-κB的激活反應(yīng)，接著在此后的階段，持續(xù)的UPR可以抑制NF-κB的激活[32]。

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余緒明(E-mial: 836038696@qq.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.47.035

R318.08;Q813

A

1002-266X(2016)47-0110-04

2018-08-12)