彭 威，漆洪波(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，重慶 400016)

早期流產(chǎn)的病因及機(jī)制

彭 威，漆洪波
(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，重慶 400016)

早期流產(chǎn)是指在妊娠12周之前，宮內(nèi)妊娠的胚胎內(nèi)未見孕囊或者孕囊內(nèi)未見原始心管搏動的妊娠。誘發(fā)早期流產(chǎn)的原因復(fù)雜，涉及遺傳、免疫、內(nèi)分泌、生殖道解剖異常、感染、創(chuàng)傷等其他未知因素。

早期流產(chǎn)，病因，機(jī)制

早期流產(chǎn)是指在妊娠12周之前，宮內(nèi)妊娠的胚胎內(nèi)未見孕囊或者孕囊內(nèi)未見原始心管搏動的妊娠[1]，是在沒有外界干預(yù)的情況下發(fā)生的流產(chǎn)，主要包括未識別的和組織學(xué)明確的流產(chǎn)，其中組織學(xué)明確的早期流產(chǎn)發(fā)生率接近10%～15%，大多數(shù)流產(chǎn)都是散發(fā)，而復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生率為0.5%～3%[2]。自然流產(chǎn)是優(yōu)勝劣汰的一種自我選擇方式，很大程度上減少了畸形兒的出生。盡管引起流產(chǎn)的可能病因很多，如：胚胎染色體異常、母體內(nèi)分泌疾病(糖尿病，多囊卵巢綜合征，黃體功能不全等)、生殖系統(tǒng)結(jié)構(gòu)異常(先天子宮畸形，子宮肌瘤，宮頸因素等)、環(huán)境因素和免疫因素(抗憐脂綜合征，產(chǎn)婦自身免疫因素等)[3]。但是引起早期流產(chǎn)的分子機(jī)制尚不完全明確。

1 早期流產(chǎn)的流行病學(xué)

目前已經(jīng)比較明確的是早期流產(chǎn)病例中有50%～60%與胚胎染色體缺陷有關(guān)，而且流產(chǎn)孕周越早，染色體異常所占比例就越大，高達(dá)90%。大部分染色體異常為數(shù)目異常，只有不到10%是因為結(jié)構(gòu)或其他的遺傳機(jī)制異常，染色體數(shù)目異常的整體復(fù)發(fā)風(fēng)險較低，且活產(chǎn)三倍體后發(fā)生非整倍體早期流產(chǎn)的風(fēng)險小于2%[4]。另外，流產(chǎn)的風(fēng)險因素也與孕婦年齡有關(guān)，超過40歲發(fā)生流產(chǎn)的風(fēng)險是20～24歲孕婦的5～7倍[5]。早期流產(chǎn)病例中發(fā)生在常染色體上的異常是最常見的，三倍體和四倍體異常通常是致命的，故這種病例很少發(fā)生在晚期流產(chǎn)中[4]。

2 胎盤形態(tài)學(xué)在早期流產(chǎn)病理生理中的影響

胎盤形成異常與很多妊娠期并發(fā)癥有關(guān)，例如子癇前期、葡萄胎和流產(chǎn)。已經(jīng)到大量數(shù)據(jù)表明胎盤形成失敗與氧自由基的不平衡有關(guān)，進(jìn)而影響胎盤的發(fā)育和功能[6]。人類胚胎的發(fā)育是在低氧環(huán)境中進(jìn)行的，滋養(yǎng)細(xì)胞因為廣泛的細(xì)胞分裂和DNA暴露對氧化應(yīng)激極度敏感[7]。在正常妊娠第一孕期與第二孕期的轉(zhuǎn)化期，胎盤氧分壓和抗氧化物酶的表達(dá)發(fā)生很大變化。生理的氧化應(yīng)激與母體動脈循環(huán)有關(guān)，這在正常胎盤分化過程中起到重要的生理作用[8]。早期胎盤中主要的抗氧化物酶是超氧化物歧化酶(superoxide dismutase)、過氧化氫酶(catalase)、谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase)，且主要由氧分壓調(diào)節(jié)(O2tension)。研究表明絨毛組織經(jīng)歷低氧濃度和激活抗氧化物酶主要是在妊娠8～10周[9]。大約有2/3的早期流產(chǎn)是由于胎盤形成不足所引起，主要表現(xiàn)為滋養(yǎng)層較薄、分散和細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞(CTBs)向子宮螺旋動脈侵襲能力減弱[10]，這主要是因為在大部分流產(chǎn)病例中母體循環(huán)過早形成有關(guān)。在葡萄胎植入點(diǎn)上異型的滋養(yǎng)細(xì)胞較分散，且調(diào)節(jié)細(xì)胞間粘附和侵襲的骨橋蛋白下調(diào)[11]，這表明絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞生物功能的較大改變。異常高的和波動較快的氧分壓都對組織有損害作用，這其中包括胎盤[12]。在體內(nèi)，超聲和組織病理學(xué)數(shù)據(jù)顯示，大部分早期自然流產(chǎn)的病因是因為不全的子宮-胎盤血管形成和侵入，導(dǎo)致絨毛間一過性過早灌注[13]。大約80%的流產(chǎn)病例母體胎盤血流灌注過早，這樣導(dǎo)致在孕早期氧濃度過高，廣泛的滋養(yǎng)細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷和胎盤退化[14]。在其他系統(tǒng)中，氧化應(yīng)激觸發(fā)的級聯(lián)反應(yīng)也可導(dǎo)致細(xì)胞死亡，生成大量的活性氧(ROS)導(dǎo)致DNA損傷，也有研究表明，參與ROS代謝的主要酶異常與早期流產(chǎn)有聯(lián)系[15]。一些臨床研究還表明，相比早期流產(chǎn)的孕婦，足月妊娠孕婦的血液和頭發(fā)的抗氧化劑水平更高[16]。在最近的研究中，原發(fā)性抗磷脂(aPL)抗體綜合征相關(guān)的早孕流產(chǎn)的產(chǎn)物可以導(dǎo)致蛻膜血管內(nèi)皮細(xì)胞滋養(yǎng)層侵襲減弱[17]。在體外實(shí)驗中，aPL抗體可以在蛋白和mRNA程度上誘導(dǎo)血管E鈣黏蛋白(VE-cadherin)下調(diào)及E鈣粘蛋白(E-cadherin)上調(diào)[18]。aPL抗體綜合征病例中滋養(yǎng)細(xì)胞粘附分子表達(dá)異常，特別是α1整合素表達(dá)下調(diào)，這種現(xiàn)象與子癇前期(PE)病例有點(diǎn)相似[19]。

3 補(bǔ)體對早期流產(chǎn)的影響

補(bǔ)體調(diào)節(jié)在妊娠早期胎盤面較為明顯，在整個妊娠期，通常會發(fā)生一定程度的補(bǔ)體激活。然而，一些妊娠并發(fā)癥包括早期流產(chǎn)，胎兒生長受限(FGR)，妊娠高血壓疾病和早產(chǎn)都與過度或不當(dāng)?shù)难a(bǔ)體活化相關(guān)，并且在遺傳性或獲得性補(bǔ)體系統(tǒng)疾病或補(bǔ)體基因突變的婦女中發(fā)生更為頻繁[20]。正常情況下，滋養(yǎng)細(xì)胞向子宮蛻膜侵襲的過程伴隨著炎癥反應(yīng)的發(fā)生，在這一過程中免疫應(yīng)答反應(yīng)的一些適應(yīng)性改變也非常重要。在體外，活化的C3參與著小鼠滋養(yǎng)細(xì)胞的正常吞噬活性，表明C3可能參與了滋養(yǎng)細(xì)胞向子宮蛻膜和血管內(nèi)皮侵襲的過程[21]。在一些抗磷脂綜合癥(APS)的小鼠模型中，C3在胎盤中大量積累，而C3缺陷小鼠并沒有出現(xiàn)胎兒吸收，可見補(bǔ)體激活在早期流產(chǎn)中起著重要的作用?；谶@一發(fā)現(xiàn)，抗磷脂抗體和通過C3 a、C5 a、膜攻擊復(fù)合物(MAC)激活補(bǔ)體途徑可以協(xié)調(diào)觸發(fā)局部炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致胎盤血栓形成、缺氧和中性粒細(xì)胞浸潤[22]。有學(xué)者在C57Bl/6小鼠實(shí)驗表明，大約有10%胎鼠在孕14天時流產(chǎn)，免疫組化法檢測流產(chǎn)位點(diǎn)與正常對照位點(diǎn)相比侵襲性滋養(yǎng)巨細(xì)胞胞質(zhì)中C3明顯增高[23]。早期流產(chǎn)可分為抗體依賴性(antibodydependent)流產(chǎn)和抗體非依賴性(antibodyindependent)流產(chǎn)或自然流產(chǎn)。有研究表明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的滋養(yǎng)細(xì)胞中DAF/CD55的表達(dá)顯著降低，失去補(bǔ)體激活的保護(hù)作用最終導(dǎo)致早期流產(chǎn)的發(fā)生，而超過20%的早期流產(chǎn)病例是與低補(bǔ)體血癥有關(guān)[24]。事實(shí)上，自然流產(chǎn)的人胎盤中補(bǔ)體調(diào)節(jié)劑CD46和CD55顯著下降，而隨后補(bǔ)體激活劑顯著升高，再次證明了補(bǔ)體激活對成功妊娠的重要性[25]。有大量的文獻(xiàn)表明了血管生成因子[如：血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，胎盤生長因子(PIGF)]和抗血管生成因子[可溶性的fms樣酪氨酸激酶-1(sFlt-1)]之間的平衡對胎盤血管生成的重要性。補(bǔ)體C5 a觸發(fā)sFlt-1從單核細(xì)胞中釋放，引起VEGF孤立和影響血管生成平衡及胎盤正常發(fā)育，導(dǎo)致早期流產(chǎn)和胎兒生長受限的發(fā)生[26]。

4 內(nèi)分泌功能紊亂對早期流產(chǎn)的影響

妊娠涉及到內(nèi)分泌與代謝的變化，這種變化導(dǎo)致母胎生理界限的改變，最終促進(jìn)胎兒的生長和發(fā)育。盡管大部分孕婦未提前出現(xiàn)內(nèi)分泌異常，但有8%～12%的孕婦因內(nèi)分泌異常導(dǎo)致自然流產(chǎn)的發(fā)生[27]。大部分引起流產(chǎn)的內(nèi)分泌因素為多囊卵巢綜合征(PCOS)、肥胖、高胰島素血癥和胰島素抵抗(IR)等。PCOS孕婦有40%會發(fā)生自然流產(chǎn)[28]。Wood 等[29]比較了PCOS 患者與對照組的卵母細(xì)胞全基因組cDNA，發(fā)現(xiàn)PCOS患者卵母細(xì)胞存在減數(shù)分裂和胚胎早期發(fā)育相關(guān)基因表達(dá)的缺陷，這可能會影響卵母細(xì)胞發(fā)育及胚胎質(zhì)量，推測可能與PCOS 患者胚胎種植失敗率高和高流產(chǎn)率相關(guān)。胰島素抵抗通過增加外周血睪酮、同型半胱氨酸水平和增加多囊卵巢綜合征的風(fēng)險，從而促進(jìn)自然流產(chǎn)的發(fā)生[30]。有研究發(fā)現(xiàn)，PCOS 患者子宮內(nèi)膜雌激素受體(ER)和孕激素受體(PR)的表達(dá)強(qiáng)度較輸卵管性不孕組明顯減弱，推測PCOS 患者子宮內(nèi)膜ER、PR 含量減少、缺乏周期性改變，可能是胚胎著床障礙或早期流產(chǎn)的重要原因[31]。

5 表觀遺傳改變對早期流產(chǎn)中的影響

在哺乳動物胚胎形成期和胎兒發(fā)育期，全基因組DNA表觀遺傳學(xué)是一個動態(tài)的重編過程，而這一動態(tài)過程對受精和胚胎的組織學(xué)分化極其重要[32]，DNA甲基化作為遺傳信息的主要調(diào)節(jié)作用，只發(fā)生在CpG核苷酸序列上[33]，DNA甲基化必須在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMTs)的催化作用下才能完成，所以DNA甲基轉(zhuǎn)移酶對DNA甲基化的作用至關(guān)重要。然而，異常的DNA甲基化可導(dǎo)致胚胎發(fā)育異常、先天畸形和其他疾病[34]。有學(xué)者在克隆牛的研究表明，由DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMTs)表達(dá)異常導(dǎo)致的表觀遺傳重編不足可能與高的流產(chǎn)率和發(fā)育異常密切相關(guān)[35]。在人的研究中，通過檢測早期流產(chǎn)絨毛組織中DNMTs的蛋白表達(dá)和DNA甲基化水平發(fā)現(xiàn)絨毛組織中存在甲基化維持不足，而在體外抑制DNMTs表達(dá)導(dǎo)致胚胎植入和胚胎形成受損，提示甲基化異常可能引起胚胎停止發(fā)育進(jìn)而導(dǎo)致自然流產(chǎn)[36]。最近Pliushch等表明在4%的自然流產(chǎn)和18%死胎病例中，正常印記基因高甲基化，這表明改變這些基因的表達(dá)類型將在早期流產(chǎn)的過程中起到關(guān)鍵作用[37]。輔助生殖(ART)受孕流產(chǎn)的絨毛組織與自然受孕流產(chǎn)的絨毛組織相比顯示印記基因LIT1和H19 DNA高甲基化[38]，表明印記基因參與了胎盤的生長和發(fā)育。α-T-連環(huán)蛋白基因，是細(xì)胞間粘附的必須基因，是細(xì)胞侵襲的重要調(diào)節(jié)基因，在早孕期絨毛細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞中優(yōu)先表達(dá)母系等位基因，在絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞中為雙等位基因表達(dá)，而在上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程中印記丟失[39]。而印記基因MEST表達(dá)于人絨毛和侵襲性的細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞，表明在血管生成過程中起著關(guān)鍵作用[40]。有研究認(rèn)為，在胚胎發(fā)育早期基因組甲基化的改變可能會引起哺乳動物胚胎丟失和發(fā)育缺陷[41]。印記基因?qū)ε咛グl(fā)育及細(xì)胞分化起著重要的作用，楊新園等對人早孕期絨毛組織中印記基因H19的研究發(fā)現(xiàn)，來源于自然流產(chǎn)的絨毛組織，其H19基因的異常表達(dá)顯著高于正常早孕絨毛組[42]。梁小妍等的研究也發(fā)現(xiàn)印記基PEG10維持一定水平的表達(dá)對于早期胚胎發(fā)育和正常妊娠的維持有著重要意義，該基因表達(dá)的下調(diào)可能會導(dǎo)致自然流產(chǎn)的發(fā)生[43]。然而印記基因調(diào)控胚胎發(fā)育的確切機(jī)制目前尚未明了，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為印記基因的功能在于維持胎盤的正常功能，調(diào)節(jié)胚胎的營養(yǎng)需求，從而保證母胎之間的供需平衡。

綜上所述，引起早期流產(chǎn)的病因很多，目前研究其與免疫系統(tǒng)和表觀遺傳學(xué)的關(guān)系越來越受到重視，了解早期流產(chǎn)的病因?qū)μ岣呷焉锫视兄匾囊饬x。

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The etiology and mechanism of early pregnancy loss

PENGWei，QIHong-bo
(DepartmentofObstetricsandGynecology，TheFirstAffiliatedHospital，ChongqingMedicalUniversity，Chongqing400016，China)

QIHong-bo

Early pregnancy loss is defined as a nonviable intrauterine pregnancy with either an empty gestational sac or a gestational sac containing an embryo/fetus without fetal heart activity within the first 12 weeks of gestation. There are various possible etiological factors associated with early pregnancy loss. These involve factors of genetics，immune，endocrine and infection as well as reproductive tract anatomic abnormalities，trauma，and other unknowns.

Early pregnancy loss；Etiology；Mechanisms

漆洪波，男，博士，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師。中華醫(yī)學(xué)會圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會常委，中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科分會產(chǎn)科學(xué)組委員，中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科分會妊娠高血壓學(xué)組委員，中國醫(yī)師協(xié)會醫(yī)學(xué)遺傳醫(yī)師分會委員，重慶市醫(yī)學(xué)會圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)專委會主任委員，重慶市醫(yī)師協(xié)會圍產(chǎn)醫(yī)師分會主任委員，重慶市醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科專委會副主任委員。主要研究方向：圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)、妊娠高血壓疾病。

R714.21

A

1672-6170(2016)06-0010-04

2016-07-01；

2016-07-25)