王 慧 徐中菊

(上海市浦南醫(yī)院中醫(yī)科，上海，200125)

綜 述

非酒精性脂肪性肝炎的發(fā)病機制研究進展

王 慧 徐中菊

(上海市浦南醫(yī)院中醫(yī)科，上海，200125)

近年來，隨著國內(nèi)生活水平的提高，非酒精性脂肪性肝炎(Nonalcoholic Steatohepatitis，NASH)的發(fā)病率日益升高。NASH本身可影響其他慢性肝病進展，并與代謝綜合征的發(fā)病互為因果。由于目前其發(fā)病機制尚不明確，故缺乏有效防治措施。文章對國內(nèi)外近5年來的主要文獻進行整理，對NASH發(fā)病機制的認識及研究進展做一綜述。

非酒精性脂肪性肝炎；研究進展

非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD)是全球最常見的肝臟疾病。隨著國內(nèi)生活水平的提高、生活習慣、飲食結構的改變，肥胖和糖尿病的發(fā)病率增加，NAFLD的發(fā)病率呈上升趨勢，其中10%～20%為NASH。NASH以肝臟脂肪浸潤、炎性反應、肝細胞損害、壞死和纖維化為特征，有進展為肝纖維化、肝硬化、門靜脈高壓癥、肝衰竭和肝細胞癌的風險，若不經(jīng)過治療，10年內(nèi)可有15%～25%的NASH進展為肝硬化[1-2]。但NASH的發(fā)病機制仍不十分清楚，對NASH病理生理學和分子生物學發(fā)病機制的深入研究將有利于臨床診斷和治療。近年來的研究發(fā)現(xiàn)免疫細胞在NASH發(fā)病中起重要作用，其中固有和適應性免疫系統(tǒng)均參與了NASH的發(fā)生、發(fā)展；基因多態(tài)性亦對NASH的易感性發(fā)生起到了一定的作用；氧化應激是NASH發(fā)生的重要環(huán)節(jié)；諸多分子共同參與、調(diào)節(jié)了NASH的發(fā)生發(fā)展。

1 基因表達

生長激素受體(GHR)中的d3等位基因降低了NASH發(fā)病的可能性；NASH病例組中攜帶G/G基因型的患者更易發(fā)生肝細胞氣球樣變[3]。COX-2可能通過影響胰島素信號傳導參與NASH發(fā)病過程，通過干預COX-2，可能為NASH治療的新思路[4]。肉毒堿棕桐酰轉移酶Ⅱ(CPTⅡ)基因F352C多態(tài)性與NASH發(fā)生發(fā)展有顯著相關性[5]。血管緊張素Ⅱ1型受體(AT1R)-A1166C基因多態(tài)性與NASH的發(fā)生發(fā)展尚未顯示相關[6]。核轉錄因子過氧化物酶體增殖物活化受體γ(PPARγ)的高表達可能是機體的一種適應性反應，從而抑制促炎、促纖維生成因子KLF6的釋放，當損傷因素持續(xù)存在，損傷與抗損傷動態(tài)平衡失調(diào)后PPARγ合成減弱，而KLF6則明顯增加，激活HSC，共同參與NASH肝纖維化形成過程[7]。隨著炎性反應和纖維化加劇，NASH大鼠的ICAM-1 mRNA表達逐漸增強，提示ICAM-1 mRNA的表達強弱與肝損傷程度有關[8]。此外，不良的宮內(nèi)環(huán)境可增加子代NASH的易感性，可能與宮內(nèi)不良環(huán)境引起某些基因表達的改變，繼而導致致能量代謝功能異常，如IR等的發(fā)生有關[9]。

2 氧化應激

鐘嵐[10]等人發(fā)現(xiàn)游離脂肪酸(FFA)在NASH的發(fā)病機制中起著重要作用，F(xiàn)FA的增加及其所引起的一系列CYPⅡE1高表達、Kupffer細胞激活以及脂質(zhì)過氧化損傷，共同導致NASH以及肝細胞壞死。NASH大鼠肝臟硫化氫(H2S)合成減少可能與肝細胞線粒體損傷有關，H2S在NASH發(fā)病機制中可能具有保護肝臟的作用[11]。劉亮[12]等人證實幼年高脂飲食可引起內(nèi)臟脂肪聚集、肝細胞脂肪變性及肝功損傷。高脂飲食誘導肝損傷的機制可能與ATF6介導的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激密切相關。蛋白激酶Cδ亞型(PKCδ)在NASH形成發(fā)展中發(fā)揮重要作用，使PKCδ基因沉默能夠通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激減輕肝細胞脂肪變性程度[13]。肝組織炎性遞質(zhì)ICAM-1表達增多是NASH肝臟炎性反應發(fā)生發(fā)展的機制之一[14]。葉青[15]研究可溶性細胞間黏附分子-1(sICAM-1)在非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)發(fā)生發(fā)展中的作用，發(fā)現(xiàn)sICAM-1可反映肝細胞損傷的嚴重程度。

3 脂聯(lián)素及胰島素抵抗

脂聯(lián)素可能在非酒精性脂肪性肝病的疾病進展，特別是從單純性脂肪肝到脂肪性肝炎的發(fā)展過程中起一定作用。馬紅[16]對30例做胃旁路減肥手術的重度肥胖患者進行肝穿刺活檢，免疫組化法測定脂聯(lián)素在肝臟的表達，證實脂聯(lián)素在肝臟的表達強度與肝臟病理變化的炎性反應程度和纖維化程度呈負相關。另有研究證實，隨著肝組織脂肪變及炎性反應的加重,其血清脂肪素、脂聯(lián)素水平逐漸降低[17]。脂聯(lián)素受體(AdipoR)在脂聯(lián)素激活AMPK、增加PPARa配體活性、增加葡萄糖攝取和脂肪酸氧化時發(fā)揮介導作用[18]，NALP3炎性體參與胰島素抵抗的形成[19]。NOX1和NOX4參與胰島素抵抗的形成[20]。張宗勝發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素基因rs1501299、rs2241767、rs3774261多態(tài)性與NASH發(fā)病易感性和自然病程相關[21]。因此,對脂聯(lián)素、AdipoR及胰島素抵抗的進一步研究有助于對NASH的機制和治療有更好的認識。

4 內(nèi)毒素

近年來研究證實，內(nèi)毒素除直接誘導肝細胞凋亡、壞死外,還可活化多種肝臟間質(zhì)細胞,產(chǎn)生、釋放大量炎性反應遞質(zhì)和細胞因子,造成肝臟嚴重的炎性反應，從而在NASH發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。NASH患者存在腸道菌群失調(diào)、腸道通透性增高及腸源性內(nèi)毒素血癥,腸桿菌的過度生長與腸源性內(nèi)毒素血癥及腸道通透性密切相關[22]。血清內(nèi)毒素水平與肝臟病理學評分及肝臟TNF-αmRNA的水平均呈正相關，內(nèi)毒素可能通過降低肝臟清道夫受體A的水平加重肝臟損傷[23]，亦可通過影響PPARα mRNA的表達對肝臟脂質(zhì)代謝進行調(diào)節(jié)[24]，肝臟髓系細胞觸發(fā)受體-1(TREM-1)通過與腸源性內(nèi)毒素血癥(IETM)的相互作用在NASH的發(fā)生與發(fā)展中起有重要作用[25]。內(nèi)毒素可能通過上調(diào)TREM-1、下調(diào)TREM-2的表達，使TREM-1/TREM-2比例失調(diào)，在NASH的發(fā)展過程中起有重要作用[26]，IETM可以誘發(fā)慢性低度炎性反應與胰島素抵抗，并可以通過脂解作用引起脂質(zhì)異地沉積，使肝細胞蓄積大量TG、炎性反應并伴有纖維化；使胰島p細胞發(fā)生IR、炎性反應、胰島素分泌減少和胰島β細胞凋亡發(fā)生[27]。為臨床治療NASH提供理論依據(jù)。

5 巨噬細胞

NASH模型大鼠肝臟抵抗素定位于小葉內(nèi)及匯管區(qū)炎細胞浸潤區(qū)的巨噬細胞胞質(zhì)中，參與NASH的炎性反應發(fā)病機制[28]。NASH患者肝組織中巨噬細胞表達較健康對照組明顯增加，并與NAS評分呈正相關。NASH患者肝組織中CCR2表達較健康對照組明顯增加，并且主要表達在肝內(nèi)巨噬細胞表面，因此CCR2可能通過肝內(nèi)巨噬細胞參與NASH的發(fā)展[29]。網(wǎng)膜脂肪及皮下脂肪中的巨噬細胞數(shù)量變化參與了NASH的發(fā)病過程[30]。NASH時,IgM可通過調(diào)節(jié)巨噬細胞PU-1表達,發(fā)揮免疫調(diào)控作用,減輕肝內(nèi)炎性反應[31]。

6 其他細胞因子

NASH以肝細胞脂肪變性為主的臨床病理綜合征,其發(fā)生、發(fā)展均與細胞因子及脂肪細胞因子密切相關。劉先進[32]對25例NASH患者進行病理分析，其中Lyn酶陽性表達25例，染色強度卅以上占92%，Lyn陽性率與NASH的炎性反應程度呈正相關，故Lyn的異常表達與肝臟炎性反應程度顯著相關。過量表達apoA-I可通過減少膽固醇、游離脂肪酸及三酰甘油在人肝細胞內(nèi)的聚積[33]，從而減少小鼠肝臟中過量脂質(zhì)的堆積，對NASH起到緩解作用[34]。LPS在NASH發(fā)展為肝纖維化過程中發(fā)揮著重要作用，其機制可能是LPS可激活脂肪組織中的脂肪細胞釋放大量促纖維化細胞因子(如TNF-α)，從而啟動并促進肝臟纖維化的發(fā)生發(fā)展[35]。竇艷等人證實TLR4在NASH疾病的發(fā)生發(fā)展中起了重要的作用，其在NASH中的作用很有可能是通過肝星狀細胞的活化來完成的[36]。

7 腸道菌群失調(diào)

有研究證實腸道和肝臟之間有著密切的解剖和功能關系，即所謂的“腸-肝軸”，腸道菌群可以通過“腸-肝軸”參與NASH的發(fā)生發(fā)展[37]。研究證實NASH患者小腸細菌過度生長(SIBO)的患病率(77.78%)顯著高于健康組(31.25%)[38]。SIBO所產(chǎn)生的LPS、短鏈脂肪酸、乙醇、炎性反應誘導物質(zhì)和內(nèi)毒素等大量的有害物質(zhì)可以誘發(fā)細菌移位和肝臟氧化應激，造成肝損傷和纖維化，導致NASH的發(fā)生[39]。另有研究表明，與健康組相比，NASH組患者中乳桿菌、雙歧桿菌等厭氧菌減少，而腸球菌、腸桿菌等需氧菌顯著增多[40]。動物實驗中也發(fā)現(xiàn)PN和長期EN會誘導肝臟炎性反應和脂肪變性，并且伴隨血漿白細胞介素-6和TNF-α的增加，這可能與PN改變了腸道菌群結構，特別是厚壁菌與擬桿菌的比例有關[41]。越來越多的證據(jù)表明，腸道菌群改變和屏障功能缺陷與肝臟“二次打擊”密切相關，是導致NASH的發(fā)生發(fā)展的重要因素。

8 腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)異常激活

RAS不僅在血液循環(huán)系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用，還參與了肝臟炎性反應和纖維化。Paizis等證實，肝臟局部也存在RAS[42]。在AngI超表達的轉基因小鼠中，增加脂肪酸的起始合成途徑能夠誘導肝臟發(fā)生脂肪變性[43]。AngⅡ?qū)е赂闻K發(fā)生脂肪變性可能是因其增強了IR，使得肝內(nèi)過量的TG沉積[44]。在發(fā)生脂肪變性的肝細胞內(nèi)，腎素水平升高且有單核細胞和中性粒細胞浸潤[45]，這說明肝細胞內(nèi)發(fā)生了炎性反應。隨著病變的進展，炎性細胞和巨噬細胞將在肝細胞內(nèi)不斷增加，促進肝細胞內(nèi)的氧化應激反應，從而使肝細胞出現(xiàn)脂肪變性、纖維化甚至凋亡。

9 miRNAs的異常表達

miRNAs是一類由內(nèi)源基因編碼的長度約為22個核苷酸的非編碼單鏈RNA分子，可以通過抑制靶基因 mRNA的翻譯或降低靶基因 mRNA的穩(wěn)定性來調(diào)節(jié)基因的表達。miRNAs在肝臟的生成、分化及代謝過程中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。張丙貴[46]采用膽堿-蛋氨酸缺乏飲食8周建立非酒精性脂肪性肝纖維化動物模型，應用基因芯片技術檢測小鼠肝組織中miRNAs表達譜的變化，結果發(fā)現(xiàn)模型組有47個差異表達的 miRNAs(P<0.05)，其中15個變化在2倍之上。mmu-let-7i、mmu-mir-155、mmu-mir-199a-5p、hsa-mir-34a、 mmu-mir-221、mmu-mir-200c、mmu-mir-297c、mmu-mir-713、mmu-mir-190b、mmu-mir-678等10個miRNAs在模型組的肝臟組織中表達明顯上調(diào)；mmu-mir-122、mmu-mir-103、mmu-mir-146、mmu-mir-101a、mmu-mir-466j等5個miRNAs在模型組的肝臟組織中表達明顯下調(diào)，表明差異表達的miRNAs參與了NASH的發(fā)生發(fā)展。

10 討論

NASH是指肝臟兼具脂肪變性及炎性反應/纖維化的生化和組織學改變，而非酒精引起的肝病。它是隱源性肝硬化的重要病因。在肝細胞脂肪變性基礎上進一步誘發(fā)炎性反應、變性壞死及肝纖維化的“二次打擊”學說是目前關于NASH發(fā)病機制廣為接受的理論。近年來的研究，除了廣為接受的氧化應激反應得到了進一步的補充和證實，更多的研究開始從基因、分子層面對NASH的發(fā)病過程進行闡釋，部分基因的多態(tài)性被證實與NASH的易感性相關，這解釋了患病率的個體差異，并為NASH實驗造模提供了新思路。其他諸如內(nèi)毒素、脂聯(lián)素及與巨噬細胞的研究，為進一步的研究提供了思路；腸道菌群失調(diào)、腎素-血管緊張素系統(tǒng)異常激活為臨床治療提供了新靶點。NASH作為單純性脂肪肝發(fā)展為脂肪性肝硬化的必經(jīng)階段，了解其發(fā)病機制，探討具有多種生物學效應的細胞因子在NASH中的作用，對于弄清其發(fā)病機制的多樣性有著深刻的意義。

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(2015-12-21收稿 責任編輯：張文婷)

Progress in Pathogenesis Mechanism of Non-alcoholic Steatohepatitis

Wang Hui，Xu Zhongju

(DepartmentofTraditionalChineseMedicine，ShanghaiPunanHospital，Shanghai200125，China)

In recent years，with the improvement of living standards，the incidence of non-alcoholic steatohepatitis(NASH)is increasing.NASH may affect the progression of others chronic liver disease.NASH and metabolic syndrome interact with each other.As the pathogenesis is still poorly understood，there is no effective prevention and control measures so far.In this paper，the main literature in China and abroad during the past five years was collected and understanding and the development research of NASH′s pathogenesis were reviewed.

NASH； Progress study

上海市浦東新區(qū)名中醫(yī)繼承人培養(yǎng)建設項目(編號：PDZYXK-6-2014010)；上海市浦東新區(qū)中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展專項資金(編號：PDYNZJ2014-14)；上海市浦東新區(qū)傳統(tǒng)型中醫(yī)臨床示范學科建設(編號：PDZYXK-3-2013005)

王慧(1982.09—)，女，本科，主治醫(yī)師，研究方向：中西醫(yī)結合肝病，E-mail:121304356@qq.com

徐中菊(1971.05—)，女，博士，副主任醫(yī)師，研究方向：中醫(yī)肝病，E-mail:xuzhongju531@163.com

R2-03；R512.6

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2016.12.075