陳妍君，許廣莉，賀 欽，王瓊英，白 鋒

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·前沿進(jìn)展·

心房顫動對非卒中患者認(rèn)知功能影響的研究進(jìn)展

陳妍君，許廣莉，賀 欽，王瓊英，白 鋒

心房顫動(AF)是老年人常見心律失常類型之一，是指由心房主導(dǎo)折返環(huán)引起許多小折返環(huán)而導(dǎo)致的心房律紊亂。近年來，隨著人口老齡化進(jìn)程加劇，高血壓、糖尿病、高脂血癥等發(fā)病率不斷升高，AF發(fā)病率亦呈逐年升高趨勢。AF導(dǎo)致認(rèn)知功能損傷及非卒中性認(rèn)知功能障礙，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，會增加家庭和社會的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，已成為臨床關(guān)注重點之一。本文對AF影響非卒中患者認(rèn)知功能的流行病學(xué)特點、發(fā)病機(jī)制、篩查工具及治療方案等進(jìn)行綜述。

心房顫動；認(rèn)知障礙；綜述

陳妍君，許廣莉，賀欽，等.心房顫動對非卒中患者認(rèn)知功能影響的研究進(jìn)展[J].實用心腦肺血管病雜志，2016，24(9)：114-117.[www.syxnf.net]

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心房顫動(Atrial fibrillation，AF)是老年人最常見的心律失常之一，是由心房主導(dǎo)折返環(huán)引起許多小折返環(huán)導(dǎo)致的房律紊亂。目前，我國AF發(fā)病率約為0.77%[1]。AF的全世界年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率顯示，每1000例男性中有5.96例AF患者，每1000例女性中有3.73例AF患者，全世界共有約3 300萬AF患者[2]。在美國，AF影響了300～500萬人口的生活，預(yù)計到2050年，AF患者將擴(kuò)大至800萬[3]。近年來，臨床有關(guān)AF可導(dǎo)致非卒中性患者認(rèn)知功能障礙的研究較多。認(rèn)知功能障礙分為癡呆及輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)，會導(dǎo)致AF患者預(yù)后不良。MCI是介于正常衰老和癡呆間的一種極不穩(wěn)定的過渡狀態(tài)，包含多種轉(zhuǎn)歸可能，既可穩(wěn)定或好轉(zhuǎn)，也可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為癡呆[4]。為進(jìn)一步探討AF對認(rèn)知功能的影響，本研究對AF影響非卒中患者認(rèn)知功能的最新研究成果進(jìn)行綜述。

1　流行病學(xué)特征及發(fā)病機(jī)制

1.1流行病學(xué)特征BUNCH等[5]對37025例無認(rèn)知功能障礙及卒中病史的AF患者進(jìn)行5年隨訪后發(fā)現(xiàn)，AF可導(dǎo)致各種類型的非卒中性認(rèn)知功能障礙。YANEVA-SIRAKOVA等[6]對953例高血壓合并其他心血管危險因素的患者進(jìn)行研究，其中130例(13.64%)患者合并非瓣膜性AF，采用簡易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)和蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)評價患者的認(rèn)知功能，結(jié)果顯示，AF伴高血壓患者認(rèn)知功能低于無AF高血壓患者。提示AF是導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的獨立危險因素，且AF伴高血壓會增加認(rèn)知功能障礙的發(fā)生風(fēng)險。MCI是指由正常認(rèn)知狀態(tài)向癡呆轉(zhuǎn)換的過渡階段，不是所有MCI患者均會發(fā)展為癡呆。YANG等[7]對125例MCI患者進(jìn)行認(rèn)知功能評價，隨訪2年后發(fā)現(xiàn)，33例AF患者中25例(75.76%)進(jìn)展為癡呆，92例非AF患者中僅12例(13.04%)進(jìn)展為癡呆。提示AF可損傷患者認(rèn)知功能，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。

1.2發(fā)病機(jī)制AF導(dǎo)致非卒中性認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機(jī)制為AF的無序除極導(dǎo)致心房無效收縮，使左心室充盈減少、房室協(xié)調(diào)性下降，導(dǎo)致心輸出量降低及大腦灌注不足，尤其是自主調(diào)節(jié)功能受損的老年患者的大腦血流灌注不足尤為明顯[8]。腦血管超聲檢查顯示，AF發(fā)作時大腦血流量減少，其中大腦中動脈血流減少最明顯[9]；大腦血管低灌注會導(dǎo)致神經(jīng)元能源供給及ATP合成減少，使代謝產(chǎn)物大量堆積，最初損傷海馬區(qū)的能量敏感型神經(jīng)元，后損傷頂葉皮質(zhì)細(xì)胞，使認(rèn)知功能下降，同時造成大腦神經(jīng)萎縮和變性[10]。神經(jīng)元的ATP合成減少會誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，增加活性氧及異常蛋白質(zhì)合成，導(dǎo)致細(xì)胞膜離子通道及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑異常，從而損傷神經(jīng)遞質(zhì)，使前淀粉樣蛋白發(fā)生異常改變、β-淀粉樣蛋白沉積、Tau蛋白高度磷酸化，進(jìn)而損傷神經(jīng)元軸突微管[11]。AF患者外周血多種炎性細(xì)胞因子(如C反應(yīng)蛋白，可溶性CD40L、纖維蛋白原、血管假性血友病因子、凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物等)水平升高[10]，會導(dǎo)致局部腦組織缺氧、誘發(fā)氧化應(yīng)激反映、使大腦淀粉樣前蛋白合成增加及神經(jīng)元變性死亡，從而影響患者認(rèn)知功能[12]。PAYABVASH等[13]研究發(fā)現(xiàn)，AF患者大腦存在不同部位的體積縮小，對4251例無癡呆患者進(jìn)行橫斷面研究顯示，AF患者大腦體積小于非AF患者，且由于大腦灌注不足，故灰質(zhì)體積縮小更明顯。有研究發(fā)現(xiàn)，AF患者海馬體積縮小與遺忘性認(rèn)知功能障礙有關(guān)[14]；AF伴高血壓患者的杏仁核體積縮小與視覺功能下降有關(guān)[15]。AF患者認(rèn)知功能障礙的損傷機(jī)制較為復(fù)雜，包括血流動力學(xué)改變，長期慢性作用導(dǎo)致的大腦不同部位體積改變等。故AF患者會出現(xiàn)不同程度、方面的認(rèn)知功能損傷。

2　認(rèn)知功能篩查工具的評價

MMSE和MoCA是臨床常用認(rèn)知功能篩查量表。MMSE量表于1975年由FOISTEIN等編制，是目前國內(nèi)外最具影響力的標(biāo)準(zhǔn)化智力狀態(tài)檢查工具之一，其評價內(nèi)容包括方向、記憶、計算、注意力、語言及視覺空間等，該量表評估認(rèn)知功能的靈敏度為0.89～0.95，特異度為0.87～0.98[16]。MMSE評估中度-重度的認(rèn)知功能障礙的靈敏度較高，評估MCI的靈敏度較低。有研究表明，年齡、受教育程度、語言及文化背景等均會影響MMSE的評估效果[17]。MMSE對認(rèn)知功能評價具有重要意義，其主要優(yōu)勢為可廣泛應(yīng)用大量可行性調(diào)查數(shù)據(jù)，且易制定對比研究標(biāo)準(zhǔn)。MMSE容易掌握，可由非專業(yè)人員進(jìn)行操作和評價，故臨床應(yīng)用廣泛，但MMSE對癡呆的診斷特異度較差。MMSE的評價內(nèi)容中方向定位能力滿分為10分，語言能力為8分，記憶力評估僅3分，而癡呆早期主要臨床表現(xiàn)為記憶力下降，故其在評價大腦額葉功能受損時靈敏度較差[18]。MoCA是評估輕度認(rèn)知功能障礙的良好工具，其評估內(nèi)容是在MMSE基礎(chǔ)上增加了理解性思考及執(zhí)行能力，其可信度為0.86～0.96，靈敏度為0.92～1.00，特異度為0.87～0.96，陽性預(yù)測值為0.88～0.89[19]。AF患者進(jìn)行認(rèn)知功能障礙篩查時發(fā)現(xiàn)MMSE與MoCA均為有效的篩查工具。與MMSE相比，MCI患者采用MoCA評估的敏感度較高，但特異度一般，MoCA是良好的診斷篩查工具，MMSE與MoCA聯(lián)合使用可提高對非癡呆性認(rèn)知功能障礙的診斷準(zhǔn)確性[20]。

圣路易斯大學(xué)精神狀態(tài)檢查(Saint Louis University Mental Status Examination，SLUMS)是評價認(rèn)知功能損傷的量表之一，其在北美等地區(qū)的應(yīng)用較廣泛。KAYA等[21]研究表明，SLUMS在診斷MCI方面靈敏度為66.6%，特異度為72.3%；其診斷癡呆方面其靈敏度為83.8%，特異度為87.3%。SLUMS在癡呆的診斷方面具有優(yōu)勢，但其在國內(nèi)應(yīng)用較少；另外，由于語言、文化等影響，其在認(rèn)知功能評價方面的應(yīng)用效能需進(jìn)一步研究證實。

阿登布魯克改良認(rèn)知評量表(ACE-R)包含MMSE的認(rèn)知評價測試組套，其在區(qū)分不同種類的認(rèn)知功能障礙方面具有較高的靈敏度。ALVES等[22]研究中采用ACE-R和MMSE評估不同類型認(rèn)知功能障礙，結(jié)果顯示，ACE-R可較好地區(qū)分主觀記憶損傷和不同種類的認(rèn)知功能障礙，其對認(rèn)知功能障礙患者的檢測更為敏感，尤其是記憶損傷患者。有研究表明，ACE-R檢測MCI患者的特異度較低，且無法預(yù)測MCI向癡呆進(jìn)展[23]。目前，國內(nèi)外多選用MMSE及MoCA評估患者認(rèn)知功能，臨床有關(guān)ACE-R的研究較少，ACE-R評價AF患者認(rèn)知功能障礙的效果仍需擴(kuò)大樣量進(jìn)一步研究。

3　AF不同治療方案對認(rèn)知功能的影響

3.1藥物治療目前，AF的藥物干預(yù)治療措施包括血栓栓塞事件預(yù)防、節(jié)律控制、心室率控制及上游治療。MERANUS等[24]對330例AF患者分別予以抗血小板聚集藥物及抗凝劑治療，且隨訪3、4年后發(fā)現(xiàn)，抗凝劑組患者發(fā)生癡呆的風(fēng)險增加60%；抗血小板聚集藥物組患者發(fā)生癡呆的風(fēng)險增加71%。因此抗血栓形成藥物治療AF可能激發(fā)某種尚未完全明確的發(fā)病機(jī)制進(jìn)而導(dǎo)致非血管性認(rèn)知功能損傷。VAN DEELEN等[25]研究發(fā)現(xiàn)，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值控制欠佳的患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險增加。有研究表明，MCI患者發(fā)展為中度認(rèn)知功能障礙與抗凝治療時間、抗凝作用的穩(wěn)定性及其他臨床影響因素?zé)o關(guān)[26]。有研究表明，采用心率控制及恢復(fù)竇性心律藥物治療AF，不會降低其發(fā)病率及病死率，不會改善患者認(rèn)知功能[27]。腎素血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEIs)和腎素血管緊張素受體拮抗劑(ARBs)可阻斷腎素血管緊張素系統(tǒng)，預(yù)防AF的發(fā)生，減少AF復(fù)發(fā)[28]。有研究表明，阻斷腎素血管緊張素系統(tǒng)不會改善AF患者預(yù)后、降低其病死率，且目前臨床缺乏其對非血管性認(rèn)知功能損傷的研究[29]。TENDOLKAR等[30]研究納入了34例AF患者，隨機(jī)分為實驗組和對照組，實驗組患者予以阿托伐他汀聯(lián)合依澤替米貝治療，對照組患者予以安慰劑治療，隨訪1年后發(fā)現(xiàn)治療組患者短期和長期記憶力均有所改善，內(nèi)側(cè)顳葉的體積無明顯變化；安慰劑組患者右側(cè)杏仁核和左側(cè)海馬體出現(xiàn)萎縮。提示大腦內(nèi)側(cè)顳葉萎縮與AF導(dǎo)致認(rèn)知功能損傷有關(guān)，故他汀類藥物聯(lián)合降低膽固醇治療可改善AF患者認(rèn)知功能。CHAO等[31]研究了他汀類藥物對AF導(dǎo)致的非血管性認(rèn)知功能障礙的影響，共納入256265例AF患者，其中51253例患者予以他汀類藥物持續(xù)治療，205012例AF患者未予以他汀類藥物治療，隨訪后發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可預(yù)防非血管性認(rèn)知功能障礙的發(fā)生，減少60歲以上AF患者非血管性認(rèn)知功能的發(fā)生風(fēng)險，且他汀類藥物應(yīng)用時間越長，其對認(rèn)知的保護(hù)作用越強(qiáng)，其中瑞舒伐他汀對認(rèn)知功能的保護(hù)功能最強(qiáng)。他汀類藥物對認(rèn)知功能的作用機(jī)制尚不完全明確。有研究認(rèn)為，動脈粥樣硬化與非血管性的認(rèn)知功能障礙有關(guān)[32]，他汀類藥物具有抗動脈粥樣硬化、降低認(rèn)知功能損傷、抑制炎性反應(yīng)、降低C反應(yīng)蛋白水平、改善認(rèn)知功能[33]。

3.2導(dǎo)管射頻消融術(shù)治療 目前，導(dǎo)管射頻消融術(shù)已逐漸應(yīng)用于難治性AF的治療，尤其是反復(fù)發(fā)作的有癥狀患者，其治療方法包括對肺靜脈周圍可能導(dǎo)致AF的特殊心肌細(xì)胞束進(jìn)行電隔離，通過射頻產(chǎn)生的透壁損傷阻止異常心電生理活動傳導(dǎo)[34-36]。新型消融方法為冷凍消融術(shù)，其是通過導(dǎo)管注射液體制冷劑使靶點細(xì)胞冷凍損傷從而達(dá)到治療的目的，取得了較好的臨床效果[37]。SCHWARZ等[34]研究發(fā)現(xiàn)，AF患者行射頻消融術(shù)后3個月AF患者認(rèn)知功能評分普遍降低，主要表現(xiàn)在注意力、執(zhí)行能力、語言表達(dá)及記憶力等方面，分析原因可能為射頻消融術(shù)中導(dǎo)管及內(nèi)膜損傷導(dǎo)致的血小板和凝血系統(tǒng)激活使微小栓塞形成，微栓塞灶及缺氧導(dǎo)致海馬體及額葉循環(huán)功能障礙。但該研究中對照組為非AF患者，降低了研究結(jié)果的可信度。BUNCH等[38]研究共納入37908例，其中射頻消融術(shù)組AF患者4212例，未行射頻消融術(shù)組AF患者16848例，正常對照組16848例，隨訪3年后發(fā)現(xiàn)，射頻消融術(shù)組患者認(rèn)知功能障礙發(fā)生率為0.2%，未行射頻消融術(shù)組患者認(rèn)識功能障礙發(fā)生率為0.9%，正常對照組認(rèn)知功能障礙發(fā)生率為0.5%。提示射頻消融術(shù)可減少患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。KOCHHUSER等[39]通過比較AF患者射頻消融術(shù)前后6個月的認(rèn)知功能發(fā)現(xiàn)，射頻消融術(shù)對認(rèn)知功能無明顯影響。射頻消融術(shù)可緩解反復(fù)發(fā)作AF患者的臨床癥狀，恢復(fù)竇性心律，但其對患者認(rèn)知功能的影響需進(jìn)一步研究證實。AF患者行射頻消融術(shù)或保守治療前行血栓栓塞風(fēng)險(如抗凝藥物使用、心臟結(jié)構(gòu)改變、心血管其他危險因素存在、手術(shù)操作選擇等)[40]評估可影響術(shù)后患者認(rèn)知功能，故射頻消融術(shù)患者對認(rèn)知功能的影響仍需擴(kuò)大樣本量進(jìn)行多中心研究證實。

4　小結(jié)

AF導(dǎo)致不同程度的認(rèn)知功能障礙會影響患者的生活和工作，給家庭和社會帶來嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，造成AF患者預(yù)后不良。因此，早期診斷和干預(yù)治療AF導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙具有重要的臨床意義。臨床診斷AF時除采用MMSE和MoCA等臨床廣泛應(yīng)用的篩查工具外，可聯(lián)合應(yīng)用其他評估手段，以提高診斷靈敏度及特異度。AF患者治療時應(yīng)積極予以抗凝治療預(yù)防卒中的發(fā)生，同時合理控制心率、增加患者左室射血分?jǐn)?shù)、改善患者腦血管灌注，減少患者認(rèn)知功能損傷。

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(本文編輯：李潔晨)

Progress on Impact of Atrial Fibrillation on Cognitive Function in Non Stroke Patients

CHENYan-jun，XUGuang-li，HEQin，WANGQiong-ying，BAIFeng.

DepartmentofCardiology，theSecondHospitalofLanzhouUniversity，Lanzhou730000，China

BAIFeng，DepartmentofCardiology，theSecondHospitalofLanzhouUniversity，Lanzhou730000，China；E-mail：baifeng@medmail.com.cn

Atrial fibrillation is one of common arrhythmia types in the elderly，which caused by atrial dominant reentry circuits-induced microreentrant circuit.In recent years，as the population aging process，the morbidity of hypertension，diabetes mellitus and hyperlipidemia increased year by year，so as the morbidity of atrial fibrillation.Atrial fibrillation can lead to cognitive impairment and non stroke related cognitive dysfunction，which badly influencing the patients′quality of life，aggravating the economic burden of family and society，thus atrial fibrillation became one of clinical focuses.This paper reviewed the epidemiological characteristics，mechanism，screening tools and treatment protocols of impact of atrial fibrillation on cognitive function in non stroke patients.

Atrial fibrillation；Cognition disorders；Review

730000甘肅省蘭州市，蘭州大學(xué)第二醫(yī)院心內(nèi)科

白鋒，730000甘肅省蘭州市，蘭州大學(xué)第二醫(yī)院心內(nèi)科；E-mail：baifeng@medmail.com.cn

R 541.75

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2016.09.031

2016-05-16；

2016-09-08)