袁雷亮，田發(fā)明，劉廣源，張柳

(華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院，河北 唐山　063000)

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T1DM增加骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險的相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)展

袁雷亮，田發(fā)明，劉廣源，張柳

(華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院，河北 唐山063000)

糖尿病在全世界范圍內(nèi)發(fā)病率逐漸增加[1-2]，其與患者的肥胖、胰島素抵抗、胰腺的β細(xì)胞功能缺陷有關(guān)[3-4]，胰島素代謝功能紊亂影響葡萄糖、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)的代謝調(diào)節(jié)，從而引發(fā)各種并發(fā)癥。李健等[5]研究顯示糖尿病大鼠模型的骨吸收加快而骨形成不足，導(dǎo)致其骨量下降和骨形態(tài)計(jì)量學(xué)特性改變。研究發(fā)現(xiàn)1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)患者發(fā)生骨折的風(fēng)險增高，隨著人口老齡化的加劇，預(yù)計(jì)未來發(fā)生骨折的T1DM患者將更加常見[6]。但是糖尿病在過去十年中才作為骨折的危險因素而逐漸受到重視。

骨質(zhì)疏松癥是最常見的骨骼疾病，據(jù)估計(jì)全世界有2億人罹患該病[7]。30%絕經(jīng)后女性患有骨質(zhì)疏松癥，其中高達(dá)40%的女性會出現(xiàn)骨折[8]。目前，已知多種與骨質(zhì)疏松癥有關(guān)的危險因素，這些危險因素有助于骨質(zhì)疏松的檢測與治療[9-10]。雖然確立糖尿病與骨質(zhì)脆性有關(guān)已至少半個世紀(jì)[11]，但糖尿病作為骨質(zhì)疏松癥的一個重要的危險因素得到關(guān)注僅僅是最近十幾年的事。

本文對有關(guān)T1DM患者骨脆性增加具體機(jī)制進(jìn)行深入探討。闡述這些機(jī)制對骨質(zhì)和骨折風(fēng)險的影響，且該機(jī)制的研究有助于進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)新的方法用于骨折患者的治療和預(yù)防。

1T1DM骨脆性增加的病生理學(xué)機(jī)制

骨重建主要依賴于成骨細(xì)胞的骨形成作用與破骨細(xì)胞的骨吸收作用二者之間的平衡。這種平衡受到眾多的分子信號調(diào)控。這些分子途徑受到任何干擾都會影響骨代謝的平衡，從而影響骨質(zhì)。已證實(shí)在T1DM中若干參與骨重建的細(xì)胞因子、微結(jié)構(gòu)因子以及體液因子發(fā)生多種變化。

1.1T1DM對成骨細(xì)胞作用的機(jī)制成骨細(xì)胞活性減低和分化受損是T1DM患者骨脆性增加的關(guān)鍵因素。有研究顯示T1DM兒童的骨形成標(biāo)記物1型膠原羧基末端肽表達(dá)下降[12-13]。Gunczler等[12]對成骨細(xì)胞活性和分化異常的分子機(jī)制做了進(jìn)一步研究，顯示T1DM不僅影響成骨細(xì)胞的功能，還調(diào)控骨髓中成骨細(xì)胞分化途徑中的多個步驟。鏈脲佐菌素誘導(dǎo)T1DM大鼠模型，發(fā)現(xiàn)成骨細(xì)胞分化異常源自干細(xì)胞水平，間充質(zhì)干細(xì)胞以及成骨祖細(xì)胞兩者總數(shù)均明顯降低。部分原因是由于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞凋亡增多所致[14-15]。最近的研究也支持該觀點(diǎn)，有學(xué)者觀察到與生長在正常生理濃度葡萄糖環(huán)境中的胚胎干細(xì)胞(Embryonic stem cells，ESCs)相比，高濃度葡萄糖環(huán)境下ESCs中未分化細(xì)胞數(shù)目減少[16]。因此，T1DM成骨細(xì)胞分化異常的部分原因是由于多能干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化過程受到影響。

一些研究已發(fā)現(xiàn)T1DM成骨細(xì)胞分化功能異常與基因有關(guān)。對鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的T1DM小鼠模型進(jìn)行骨髓消融實(shí)驗(yàn)，檢測成骨細(xì)胞分化標(biāo)記物，發(fā)現(xiàn)與非糖尿病組相比，T1DM小鼠體內(nèi)Runx相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子-2(runt-related transcription factor 2，Runx-2)和同源轉(zhuǎn)錄因子-5(distal-less homeobox-5，DLX-5)均減少，同時，骨鈣素(osteocalcin，OCN)表達(dá)下調(diào)[17]。利用鏈脲佐菌素誘導(dǎo)糖尿病大鼠模型，發(fā)現(xiàn)Dlx-5，Runx-2和骨鈣素水平降低，但硬骨素(sclerostin，Scl)和Dkk1水平卻增加，Scl和Dkk1都是Wnt信號通路的負(fù)調(diào)節(jié)物，而Wnt信號對成骨細(xì)胞分化至關(guān)重要[18]。而胰島素治療能提高RUNX-2和DLX-5的表達(dá)。骨鈣素是由成骨細(xì)胞分泌的一種活性多肽，較穩(wěn)定，不受骨吸收因素的影響，在骨代謝中起重要調(diào)節(jié)作用。骨鈣素可以刺激下游分子Runx-2表達(dá)[19]。骨鈣素不僅能調(diào)控骨穩(wěn)態(tài)，還能促進(jìn)胰腺β細(xì)胞的增殖、刺激胰島素釋放從而對調(diào)節(jié)骨質(zhì)與葡萄糖代謝間相互作用具有重要意義[20]。有證據(jù)表明，由于體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)胰島素可以直接提高成骨細(xì)胞骨鈣素、堿性磷酸酶、膠原蛋白合成等骨形成標(biāo)記物活性，故這些骨形成標(biāo)記物減少的原因部分與胰島素缺乏有關(guān)[21]。綜上所述，這些研究結(jié)果表明為T1DM骨脆性增加提供了較好的見解，同時也為骨細(xì)胞間的交互作用和葡萄糖代謝提供了重要線索。

1.2T1DM對骨細(xì)胞的作用機(jī)制骨細(xì)胞在骨組織細(xì)胞中所占的比例約為90%～95%，是主要的骨機(jī)械感受器[22]。這些細(xì)胞在調(diào)節(jié)T1DM骨脆性中發(fā)揮重要的作用。組織形態(tài)學(xué)分析T1DM大鼠模型發(fā)現(xiàn)骨細(xì)胞活性標(biāo)記物減少，包括骨密度和骨礦化含量降低[23]。與非糖尿病相比，T1DM小鼠骨細(xì)胞數(shù)量減少，部分是由于細(xì)胞凋亡的增加[24]。骨細(xì)胞能分泌硬化蛋白，硬化蛋白可負(fù)性調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞分化中必需的Wnt信號通路，因而硬化蛋白在T1DM骨質(zhì)形成中起關(guān)鍵作用。硬化蛋白活性增加將抑制T1DM大鼠Wnt通路[18]，但T1DM鼠的硬化蛋白活性卻是降低的[24]。這是否由于種間變異性或測定中誤差，目前還不清楚。盡管如此，這兩項(xiàng)研究中Wnt信號活性都是降低的。這些研究結(jié)果表明，T1DM影響Wnt信號通路，繼而影響骨細(xì)胞的分化。

1.3T1DM對破骨細(xì)胞的作用機(jī)制T1DM對破骨細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)作用尚存爭議。體外研究顯示，與正常培養(yǎng)基中的胚胎干細(xì)胞相比，高血糖培養(yǎng)基中的胚胎干細(xì)胞向破骨細(xì)胞分化能力降低，是由于抗酒石酸堿性磷酸酶(tartrate resistant alkaline phosphatase，TRAP)活性下降[16]。相反，T1DM小鼠的破骨細(xì)胞雖然更小，但在核因子κB配體的受體激活劑(receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand，RANK-L)和巨噬細(xì)胞集落刺激因子的受體激活劑(macrophagecolony stimulating factor，M-CSF)刺激后骨吸收增加[25]。骨保護(hù)素(osteoprotegerin，OPG)是一種RANK-L可溶性受體，OPG能負(fù)性調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞分化，其在T1DM動物模型骨組織中降低，從而導(dǎo)致骨吸收增加[26]。與上述細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果不同，動物實(shí)驗(yàn)顯示與非糖尿病對照組相比，未經(jīng)治療的T1DM大鼠破骨細(xì)胞活性未見增高，T1DM大鼠牙槽骨區(qū)域破骨細(xì)胞數(shù)目減少，引起骨質(zhì)的減少[27]。提示上述動物模型骨脆性可能主要由成骨細(xì)胞活性降低，或繼發(fā)于因破骨細(xì)胞活性減低而致的骨微結(jié)構(gòu)持續(xù)受損。

T1DM除了可直接調(diào)控參與骨重塑外，還能影響骨基質(zhì)，從而調(diào)節(jié)骨質(zhì)。糖基化終產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGEs)形成影響骨基質(zhì)的調(diào)節(jié)，AGEs也稱做晚期糖基化終末產(chǎn)物，是人體內(nèi)的糖類(如葡萄糖)、蛋白質(zhì)和氨基酸等物質(zhì)的氨基端不經(jīng)過酶促反應(yīng)就能形成的聚合物。AGEs與多種糖尿病并發(fā)癥有關(guān)，且對骨脆性有明顯的影響[28]。T1DM大鼠動物模型研究顯示與對照組大鼠相比，糖尿病大鼠非酶交聯(lián)有所增加[29]。非酶AGEs反應(yīng)可引起骨質(zhì)降低[30]。酶和非酶的交聯(lián)都發(fā)生在賴氨酸殘基上，AGEs的形成競爭性抑制酶交聯(lián)位點(diǎn)[31]。AGEs還可以通過激活A(yù)GE受體引起成骨細(xì)胞凋亡。

2T1DM對骨密度的影響

有文獻(xiàn)報(bào)道骨礦物質(zhì)密度(bone mineraldensity，BMD)下降可能發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的部位是髖骨。大部分研究顯示與非糖尿病組相比，T1DM患者的髖骨BMD下降[32]。Neumann等[33]發(fā)現(xiàn)與非糖尿病組相比，T1DM患者髖骨骨密度評分顯著減低，這與Eller-Vainicher等[34]病例對照研究結(jié)果相似。一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)T1DM男性股骨頸骨密度下降；而女性患者卻未觀察到[35]。另有針對女性患者的研究顯示，T1DM與BMD減少有關(guān)，還有研究顯示股骨干BMD的減少與T1DM的發(fā)病年齡有關(guān)[36]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)與對照的相比，T1DM患者腰椎骨密度評分降低[35-37]，且與髖骨的研究結(jié)果相似。T1DM患者腕關(guān)節(jié)BMD改變?nèi)源鏍幾h。與髖骨和脊椎BMD的降低不同，使用定量CT在腕關(guān)節(jié)測定骨小梁體積BMD值，T1DM青年患者與健康對照組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[38]。相似的另一項(xiàng)研究顯示，與對照組相比，T1DM男性或女性患者前臂區(qū)域骨密度未見明顯下降[39]。Danielson等[40]研究發(fā)現(xiàn)前臂骨密度的下降可能是只見于病程較長的患者。

3T1DM組織形態(tài)學(xué)分析

1型糖尿病不僅對骨密度有影響，還會引起骨幾何結(jié)構(gòu)的改變。骨幾何結(jié)構(gòu)包括骨頭的大小、形狀和骨質(zhì)的分布，這些因素決定了其抗彎曲和扭轉(zhuǎn)載荷的能力[41]。應(yīng)用三維定量計(jì)算機(jī)斷層掃描檢測T1DM青少年患者股骨頸的皮質(zhì)骨BMD明顯降低，總BMD明顯降低，皮質(zhì)骨厚度和轉(zhuǎn)子間皮質(zhì)骨的橫截面積降低[42]，應(yīng)用外周定量計(jì)算機(jī)斷層掃描測量檢測分析脛骨皮質(zhì)和骨小梁體積分?jǐn)?shù)減少[41]。另有學(xué)者研究了性別差異，男性或女性T1DM患者骨結(jié)構(gòu)參數(shù)如股骨近端、腰椎、橈骨遠(yuǎn)端、脛骨遠(yuǎn)端、脛骨干均與性別匹配的非糖尿病患者相比無差異，但T1DM男性患者的橈骨干皮質(zhì)橫截面積顯著降低[43]，這些差異是否能長期持續(xù)存在尚不明確。T1DM患者骨結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，從而引起骨折風(fēng)險的增加，降低患者的生活質(zhì)量。

4T1DM對骨機(jī)械性能的影響

一些研究提示骨質(zhì)能預(yù)測骨折風(fēng)險，但有學(xué)者普遍認(rèn)為無一項(xiàng)骨質(zhì)指標(biāo)能夠充分反映骨機(jī)械力學(xué)性能，但骨機(jī)械力學(xué)性能可以反過來作為評價骨力學(xué)特性及其抗骨質(zhì)能力的金標(biāo)準(zhǔn)[44]。骨的力學(xué)性能取決于骨結(jié)構(gòu)和骨質(zhì)。臨床尚無相關(guān)的T1DM患者骨強(qiáng)度力學(xué)性能的研究。而有限的動物模型實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)T1DM鼠的骨結(jié)構(gòu)和骨質(zhì)的機(jī)械性能均受損[45-47]。尚不能確定是否可以通過更好的控制血糖來阻止骨強(qiáng)度[45]。Erdal等[46]研究發(fā)現(xiàn)控制血糖不能逆轉(zhuǎn)骨生物力學(xué)性能。盡管如此，這兩項(xiàng)研究都證實(shí)在T1DM大鼠骨結(jié)構(gòu)和骨質(zhì)的機(jī)械性能均受損，使骨脆性增加易發(fā)生骨折風(fēng)險。

5結(jié)論與展望

綜上所述糖尿病對骨組織相關(guān)機(jī)制影響錯綜復(fù)雜，探討糖尿病對骨組織的相關(guān)發(fā)病機(jī)理影響顯得尤為重要。大多數(shù)研究均以高血糖、肥胖、胰島素抵抗以及骨轉(zhuǎn)化機(jī)制為基礎(chǔ)對骨組織脆性進(jìn)行深入研究。而忽略了糖尿病對骨組織脆性增加的細(xì)胞和分子信號通路靶點(diǎn)的進(jìn)行研究。細(xì)胞和分子信號通路靶點(diǎn)的研究，為糖尿病骨質(zhì)疏松性骨折填補(bǔ)了空白，且對該相關(guān)機(jī)制的研究有了新的認(rèn)識，為今后的糖尿病骨質(zhì)疏松性骨折的預(yù)防及治療提供了幫助。

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文章編號：1008-5572(2016)06-0525-04

中圖分類號：R683

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

收稿日期：2015-12-03

作者簡介：袁雷亮(1985- )，男，研究生在讀，華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院，063000。