王 靜，劉德敏，崔 煒

050000河北省石家莊市，河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心內(nèi)一科

?

·前沿進(jìn)展·

去腎交感神經(jīng)術(shù)治療高血壓的研究進(jìn)展

王 靜，劉德敏，崔 煒

050000河北省石家莊市，河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心內(nèi)一科

【摘要】高血壓作為一種“心血管綜合征”已逐漸成為全球因疾病死亡原因的主要組成部分。大量文獻(xiàn)顯示，高血壓的發(fā)生、發(fā)展與交感神經(jīng)過(guò)度激活有關(guān)。而針對(duì)頑固性高血壓患者，傳統(tǒng)的藥物治療不能有效改善血壓。近幾年去腎交感神經(jīng)術(shù)已成為治療頑固性高血壓的新方法。本文就腎交感神經(jīng)的解剖及生理特點(diǎn)、藥物抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)治療高血壓及去腎交感神經(jīng)術(shù)治療高血壓的進(jìn)展作一綜述。

【關(guān)鍵詞】高血壓；腎上腺素能纖維；交感神經(jīng)切除術(shù)；綜述

王靜，劉德敏，崔煒.去腎交感神經(jīng)術(shù)治療高血壓的研究進(jìn)展[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2016，24(1)：1-3.[www.syxnf.net]

Wang J，Liu DM，Cui W.Progress on renal sympathetic denervation for treatment of hypertension[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(1)：1-3.

高血壓是一種“心血管綜合征”，在全球范圍內(nèi)病死率約為13%。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界約有34%的成年人患有高血壓[1]，且預(yù)測(cè)2025年高血壓患者將增至15.4億~15.8億[2]。近幾十年，藥物治療高血壓發(fā)展迅速，但仍有相當(dāng)一部分患者血壓控制不佳。頑固性高血壓的定義為接受包括利尿劑在內(nèi)的3種及以上優(yōu)化劑量降壓藥物治療后血壓仍≥160/100 mm Hg(1 mm Hg =0.133 kPa)，并排除腎血管性高血壓、慢性腎疾病、睡眠呼吸暫停綜合征、鹽皮質(zhì)激素分泌增多等疾病[3]。交感神經(jīng)激活后會(huì)促進(jìn)早期臨床階段高血壓的形成并在后期進(jìn)一步維持[4]；除此之外，大量的臨床試驗(yàn)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，許多高血壓相關(guān)性疾病，如庫(kù)欣綜合征、原發(fā)性醛固酮增多癥、重度子癇前期均與腎交感神經(jīng)激活相關(guān)。因此，交感神經(jīng)系統(tǒng)在高血壓的發(fā)生及發(fā)展中起著重要作用。

交感神經(jīng)激活是高血壓的重要發(fā)病原因，腎交感神經(jīng)系統(tǒng)是其中之一。已有研究證實(shí)，交感神經(jīng)系統(tǒng)在動(dòng)脈血壓的調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用，但交感神經(jīng)如何長(zhǎng)時(shí)間維持動(dòng)脈血壓平衡的機(jī)制尚未明確。因此，本文就腎交感神經(jīng)的解剖及生理特點(diǎn)、藥物抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)治療高血壓及去腎交感神經(jīng)術(shù)治療高血壓的進(jìn)展作一綜述。

1腎交感神經(jīng)的解剖及生理特點(diǎn)

17世紀(jì)由Thomas Willis首先發(fā)現(xiàn)了腎交感神經(jīng)系統(tǒng)，19世紀(jì)歐洲生理學(xué)家將這些神經(jīng)命名為“升壓神經(jīng)”。Esler[5]研究證實(shí)腎交感神經(jīng)釋放的神經(jīng)遞質(zhì)為去甲腎上腺素。腎交感神經(jīng)分為腎傳入神經(jīng)和腎傳出神經(jīng)，兩種神經(jīng)均位于腎動(dòng)脈外膜[6]。腎交感神經(jīng)激活后刺激兒茶酚胺類物質(zhì)釋放增多，是高血壓形成的關(guān)鍵因素。

1.1腎傳入神經(jīng)腎交感神經(jīng)的傳入纖維主要位于腎骨盆區(qū)域，傳遞來(lái)自腎內(nèi)機(jī)械及化學(xué)感受器興奮時(shí)的傳入信息，沿同側(cè)背根神經(jīng)節(jié)(T6~L4)進(jìn)入脊髓后，向腦干、下丘腦等多個(gè)部位投射，對(duì)心血管功能起著重要的調(diào)節(jié)作用[7]。這些纖維通過(guò)P物質(zhì)及降鈣素相關(guān)基因肽神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮作用[8]。腎傳入神經(jīng)激活后會(huì)促進(jìn)神經(jīng)垂體釋放血管緊張素和催產(chǎn)素，通過(guò)調(diào)節(jié)體循環(huán)阻力直接促進(jìn)高血壓形成。尤其當(dāng)腎臟處于缺血或缺氧狀態(tài)時(shí)，腎傳入神經(jīng)激活后會(huì)使外周血管收縮，血壓升高；腎傳出神經(jīng)通過(guò)激活α1腎上腺素受體(α1-ARs)和α2腎上腺素受體(α2-ARs)調(diào)節(jié)腎傳入神經(jīng)的活性而刺激機(jī)體釋放腎素，進(jìn)一步促進(jìn)血壓升高[9-10]。

1.2腎傳出神經(jīng)腎交感神經(jīng)的傳出纖維來(lái)自胸、腰交感干(T8~L1)的節(jié)后神經(jīng)纖維，與腎動(dòng)脈伴行，進(jìn)入腎臟后主要分布在腎小球入球動(dòng)脈、出球動(dòng)脈、近端腎小管、遠(yuǎn)端腎小管、髓袢升支粗段以及球旁器。腎交感神經(jīng)傳出纖維將刺激信號(hào)從中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳遞到腎臟，進(jìn)而影響腎血流動(dòng)力學(xué)、腎小管對(duì)水鈉的重吸收、腎素的釋放等[1]。腎傳出神經(jīng)介導(dǎo)腎素釋放主要可引起：(1)腎傳出神經(jīng)刺激腎小球旁顆粒細(xì)胞β1腎上腺素受體(β1-ARs)釋放腎素，從而使腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活；(2)通過(guò)增強(qiáng)腎小管的重吸收作用，減少鈉和水的排泄；(3)通過(guò)收縮腎血管，減少腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率[10]。腎傳出神經(jīng)的活性呈劑量依賴性，對(duì)腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率、腎小管鈉和水的重吸收、腎素分泌均存在一定影響，且已被證實(shí)參與高血壓的形成、維持和惡化[11]。Roman等[12]研究顯示，刺激腎傳出神經(jīng)后壓力尿鈉排泄曲線右移，最終導(dǎo)致高血壓的發(fā)生。

2藥物抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)治療高血壓

鑒于交感神經(jīng)系統(tǒng)在血壓的形成及維持方面的生理作用，加之大多數(shù)高血壓患者常伴隨交感神經(jīng)的過(guò)度激活，使得交感神經(jīng)系統(tǒng)成為高血壓藥物治療及手術(shù)治療的重要靶點(diǎn)。以往抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)的藥物主要包括中樞性交感神經(jīng)抑制劑，如可樂(lè)定；交感神經(jīng)節(jié)阻滯劑，如咪噻芬；交感神經(jīng)節(jié)后阻滯劑，如利血平；腎上腺素受體阻滯劑，如哌唑嗪、酒石酸美托洛爾等。腎素系統(tǒng)成為高血壓治療的靶目標(biāo)起源于1977年第一種血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑——卡托普利及1988年第一種血管緊張素受體拮抗劑——氯沙坦的發(fā)現(xiàn)[13]。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及血管緊張素受體拮抗劑可以抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活進(jìn)而抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)活性，從而降低血壓。目前減少交感神經(jīng)活性的標(biāo)準(zhǔn)治療包括改善生活方式(如減肥、增加體育鍛煉和戒煙)和藥物治療(如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素1型受體阻滯劑、β受體阻滯劑、α受體阻滯劑和中樞α2受體激動(dòng)劑)。盡管藥物能成功治療高血壓并減少心血管不良反應(yīng)，但在全世界經(jīng)藥物治療后血壓達(dá)標(biāo)的患者比例仍然很低。全國(guó)健康與營(yíng)養(yǎng)調(diào)查顯示，在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，接受3種及以上降壓藥物治療后血壓仍然未達(dá)標(biāo)者仍占三分之一[14]。

3去腎交感神經(jīng)術(shù)治療高血壓

3.1去腎交感神經(jīng)術(shù)治療高血壓的進(jìn)展20世紀(jì)中期，去腎交感神經(jīng)術(shù)是治療高血壓的重要方法。這種方法雖可明顯降低血壓，但其圍術(shù)期卻伴隨較高的并發(fā)癥發(fā)生率，包括術(shù)后心悸、無(wú)汗癥、直立性低血壓、腸道紊亂等，隨著大量有效降壓藥物的研發(fā)，此種方法的應(yīng)用已減少[15]。但是上述方法證實(shí)了交感神經(jīng)系統(tǒng)在血壓控制方面的作用，降低交感神經(jīng)活性有利于降低血壓。有臨床研究顯示，在肥胖型高血壓及原發(fā)性高血壓的早期階段，去甲腎上腺素分泌增加，同時(shí)也是交感神經(jīng)活性增強(qiáng)的間接表現(xiàn)。Esler[16]研究結(jié)果顯示，雙側(cè)去腎交感神經(jīng)術(shù)可延緩高血壓的發(fā)展或減弱高血壓的嚴(yán)重程度，進(jìn)一步說(shuō)明腎交感神經(jīng)參與高血壓的發(fā)生與發(fā)展。不同的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ脱芯孔C實(shí)，去腎交感神經(jīng)術(shù)可降低多種類型高血壓[17]，均證明交感神經(jīng)系統(tǒng)與高血壓之間聯(lián)系密切。近年來(lái)以交感神經(jīng)系統(tǒng)為治療靶點(diǎn)的新技術(shù)層出不窮，其中最有前景的是經(jīng)導(dǎo)管腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù)[18]。治療頑固性高血壓的新技術(shù)及設(shè)備的發(fā)展并不是基于藥物治療的失敗，而是與藥物治療相比，此種方法不影響全身系統(tǒng)，是對(duì)藥物治療的補(bǔ)充[15]。對(duì)于經(jīng)生活方式改善及藥物聯(lián)合治療后血壓仍不能達(dá)標(biāo)的頑固性高血壓患者，經(jīng)導(dǎo)管腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù)是一種新選擇。SYMPLICITY HTN-1、SYMPLICITY HTN-2研究的2年隨訪結(jié)果均顯示，經(jīng)導(dǎo)管腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù)具有較好的安全性和長(zhǎng)期療效[19]。最近歐洲高血壓學(xué)會(huì)(European Society of Hypertension，ESH)/歐洲心臟病學(xué)會(huì)(European Society of Cardiology，ESC)動(dòng)脈高血壓管理指南明確去腎交感神經(jīng)術(shù)作為真正的頑固性高血壓患者的Ⅰ類推薦[20]。去腎交感神經(jīng)術(shù)除了可以降低血壓外，還對(duì)糖代謝、心力衰竭、慢性腎衰竭、睡眠呼吸暫停綜合征存在積極影響[4，21]。然而目前尚無(wú)足夠的證據(jù)證明去腎交感神經(jīng)術(shù)除治療頑固性高血壓外，還存在其他非降壓效應(yīng)[10]。SYMPLICITY HTN-3研究運(yùn)用前瞻、隨機(jī)、單盲方法評(píng)估頑固性高血壓患者經(jīng)導(dǎo)管去腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù)的有效性和安全性，雖然滿足主要安全終點(diǎn)要求，但未能同時(shí)滿足主要療效終點(diǎn)要求。但隨后的全球SYMPLICITY注冊(cè)研究結(jié)果顯示，頑固性高血壓患者腎交感神經(jīng)去除化術(shù)后的診室血壓和動(dòng)態(tài)血壓均明顯降低[22]。

3.2去腎交感神經(jīng)術(shù)治療高血壓存在的問(wèn)題到目前為止，去腎交感神經(jīng)術(shù)的研究一直局限于頑固性高血壓，而這些研究結(jié)果不能簡(jiǎn)單地外延至其他類型高血壓。目前完成的關(guān)于去腎交感神經(jīng)術(shù)的臨床試驗(yàn)存在較多局限性，因此去腎交感神經(jīng)術(shù)的有效性和安全性仍需臨床研究進(jìn)一步證實(shí)[23]。

3.2.1頑固性高血壓患者的篩選Krum等[24]在關(guān)于去腎交感神經(jīng)術(shù)治療頑固性高血壓的臨床研究中，研究對(duì)象的納入標(biāo)準(zhǔn)為接受了包括利尿劑在內(nèi)的3種以上降壓藥治療后收縮壓仍≥160 mm Hg或藥物治療不能耐受同時(shí)腎小球?yàn)V過(guò)率≥45 ml·min-1·(1.73 m2)-1者；排除標(biāo)準(zhǔn)為繼發(fā)性高血壓、1型糖尿病、腎血管異常(重度腎動(dòng)脈狹窄、腎動(dòng)脈支架植入術(shù)后、雙腎動(dòng)脈)。20%的高血壓患者存在副腎動(dòng)脈，副腎動(dòng)脈同樣受交感神經(jīng)支配[23]；而存在雙腎動(dòng)脈及副腎動(dòng)脈或者腎動(dòng)脈狹窄的患者不適合行去腎交感神經(jīng)術(shù)，因該類患者同時(shí)存在交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增強(qiáng)及腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活等因素，會(huì)導(dǎo)致高血壓維持及持續(xù)惡化[25]。

3.2.2去腎交感神經(jīng)術(shù)完整性驗(yàn)證方法去腎交感神經(jīng)術(shù)的主要目標(biāo)是降低腎交感神經(jīng)活性，但目前臨床中缺乏評(píng)估去腎交感神經(jīng)術(shù)完整性的統(tǒng)一和可重復(fù)方法。

3.2.3血壓測(cè)量許多關(guān)于去交感神經(jīng)術(shù)的臨床試驗(yàn)采用診室血壓，但這種方法會(huì)產(chǎn)生白大衣效應(yīng)，導(dǎo)致假陽(yáng)性結(jié)果。動(dòng)態(tài)血壓測(cè)量被認(rèn)為是診斷高血壓和評(píng)估心血管風(fēng)險(xiǎn)的金標(biāo)準(zhǔn)[26]，多被建議選用。

3.2.4長(zhǎng)期有效性雖然目前報(bào)道經(jīng)導(dǎo)管腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù)后隨訪時(shí)間長(zhǎng)達(dá)3年，但不足以確定其長(zhǎng)期有效性，且其對(duì)腎臟結(jié)構(gòu)的長(zhǎng)期影響需要進(jìn)一步評(píng)估。

3.2.5腎神經(jīng)再生腎臟和心臟移植模型表明腎神經(jīng)在損傷后有結(jié)構(gòu)再生的可能性，表明去腎交感神經(jīng)的生理效應(yīng)維持時(shí)間有限。但也有研究表明人類腎神經(jīng)的再生并不能達(dá)到功能上的恢復(fù)，若腎神經(jīng)可實(shí)現(xiàn)功能上的恢復(fù)則會(huì)導(dǎo)致血壓再次升高，反復(fù)去腎交感神經(jīng)治療的問(wèn)題需要進(jìn)一步探討[27]。

4小結(jié)與展望

全國(guó)健康和營(yíng)養(yǎng)調(diào)查的最新數(shù)據(jù)顯示，僅有12.8%的頑固性高血壓患者經(jīng)藥物治療后達(dá)到血壓控制標(biāo)準(zhǔn)[28]。最近有調(diào)查顯示對(duì)頑固性高血壓患者行去腎交感神經(jīng)術(shù)后血壓下降，生命質(zhì)量明顯改善[29]。盡管目前去腎交感神經(jīng)術(shù)只適用于具有合適的腎動(dòng)脈解剖結(jié)構(gòu)且藥物難以控制的頑固性高血壓患者，但去腎交感神經(jīng)術(shù)正在朝著更簡(jiǎn)單、更安全的方向發(fā)展。

參考文獻(xiàn)

[1]Castro Torres Y1, Katholi RE.Renal denervation for treating resistant hypertension:current evidence and future insights from a global perspective[J].Int J Hypertens，2013. doi:10.1155/2013/513214.

[2]Kanai T，Krum H.New treatment for old disease:management of resistant hypertension by percutaneous renal sympathetic denervation[J].Rev Esp Cardiol(Engl Ed)，2013,66(9):734-740.

[3]Thukkani AK，Bhatt DL.Renal denervation therapy for hypertension[J].Circulation，2013,128(20):2251-2254.

[4]Briasoulis A，Bakris GL.A clinician′s perspective of the role of renal sympathetic nerves in hypertension[J].Front Physiol，2015(6):75.

[5]Esler M.The sympathetic nervous system in hypertension:back to the future?[J].Curr Hypertens Rep，2015,17(2):11.

[6]Froeschl M，Hadziomerovic A，Ruzicka M.Renal sympathetic denervation for resistant hypertension[J].Can J Cardiol，2013,29(5):636-638.

[7]Myat A，Redwood SR，Qureshi AC，et al.Renal sympathetic denervation therapy for resistant hypertension:a contemporary synopsis and future implications[J].Circ Cardiovasc Interv，2013,6(2):184-197.

[8]Foss JD，Wainford RD，Engeland WC，et al.A novel method of selective ablation of afferent renal nerves by periaxonal application of capsaicin[J].Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2015,308(2):R112-R122.

[9]Kannan A，Medina RI，Nagajothi N，et al.Renal sympathetic nervous system and the effects of denervation on renal arteries[J].World J Cardiol，2014,6(8):814-823.

[10]Xu J，Hering D，Sata Y，et al.Renal denervation:current implications and future perspectives[J].Clin Sci(Lond)，2014,126(1):41-53.

[11]DiBona GF.Sympathetic nervous system influences on the kidney.Role in hypertension[J].Am J Hypertens，1989,2(3 Pt 2):119s-124s.

[12]Roman RJ，Cowley AW Jr.Characterization of a new model for the study of pressure-natriuresis in the rat[J].Am J Physiol，1985,248(2 Pt 2):F190-F198.

[13]Williams B.The year in hypertension[J].J Am Coll Cardiol，2008,51(18):1803-1817.

[14]Gupta AK，Nasothimiou EG，Chang CL，et al.Baseline predictors of resistant hypertension in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcome Trial(ASCOT):a risk score to identify those at high-risk[J].J Hypertens，2011,29(10):2004-2013.

[15]Ott C,Schmieder RE.Renal Denervation for Resistant Hypertension:Past,Present,and Future[J].Curr Hypertens Rep，2015，17(8):65.

[16]Esler M.The sympathetic system and hypertension[J].Am J Hypertens，2000,13(6 Pt 2):99S-105S.

[17]Kannan A，Medina RI，Nagajothi N，et al.Renal sympathetic nervous system and the effects of denervation on renal arteries[J].World J Cardiol，2014,6(8):814-823.

[18]Gosain P，Garimella PS，Hart PD，et al.Renal sympathetic denervation for treatment of resistant hypertension:a systematic review[J].J Clin Hypertens(Greenwich)，2013,15(1):75-84.

[19]Schlaich MP，Schmieder RE，Bakris G，et al.International expert consensus statement:Percutaneous transluminal renal denervation for the treatment of resistant hypertension[J].J Am Coll Cardiol，2013,62(22):2031-2045.

[20]Tsioufis C，Mahfoud F，Mancia G，et al.What the interventionalist should know about renal denervation in hypertensive patients:a position paper by the ESH WG on the interventional treatment of hypertension[J].EuroIntervention，2014,9(9):1027-1035.

[21]Witkowski A，Prejbisz A，F(xiàn)lorczak E，et al.Effects of renal sympathetic denervation on blood pressure，sleep apnea course，and glycemic control in patients with resistant hypertension and sleep apnea[J].Hypertension，2011,58(4):559-565.

[22]Bohm M，Mahfoud F，Ukena C，et al.First report of the Global SYMPLICITY Registry on the effect of renal artery denervation in patients with uncontrolled hypertension[J].Hypertension，2015,65(4):766-774.

[23]Sakakura K，Ladich E，Cheng Q，et al.Anatomic assessment of sympathetic peri-arterial renal nerves in man[J].J Am Coll Cardiol，2014,64(7):635-643.

[24]Krum H，Schlaich M，Whitbourn R，et al.Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension:a multicentre safety and proof-of-principle cohort study[J].Lancet，2009,373(9671):1275-1281.

[25]Petersson MJ，Rundqvist B，Johansson M，et al.Increased cardiac sympathetic drive in renovascular hypertension[J].J Hypertens，2002,20(6):1181-1187.

[26]Wang Y.Ambulatory blood pressure may be designed as the primary efficacy outcome in clinical trials on renal denervation[J].Int J Cardiol，2014,176(3):1262-1263.

[27]Schlaich MP，Schmieder RE，Bakris G，et al.International expert consensus statement:Percutaneous transluminal renal denervation for the treatment of resistant hypertension[J].J Am Coll Cardiol，2013,62(22):2031-2045.

[28]Persell SD.Prevalence of resistant hypertension in the United States，2003-2008[J].Hypertension，2011,57(6):1076-1080.

[29]Dorr O，Liebetrau C，Mollmann H，et al.Influence of renal sympathetic denervation on quality of life[J].J Interv Cardiol，2013,26(5):536-541.

(本文編輯：毛亞敏)

(收稿日期：2015-10-12；修回日期：2016-01-09)

【中圖分類號(hào)】R 544.1

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

doi:10.3969/j.issn.1008-5971.2016.01.001

基金項(xiàng)目：河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點(diǎn)課題計(jì)劃(20150207)