林　帥，薛維爽，田　力，石　權(quán)，陶　冶，滕偉禹

·綜述·

Toll樣信號受體介導(dǎo)的腦出血后炎癥反應(yīng)

林帥，薛維爽，田力，石權(quán)，陶冶，滕偉禹*

中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，沈陽 110001

[摘要]炎癥機制對腦損傷和腦損傷后的潛在修復(fù)有重要的作用。腦出血后產(chǎn)生的各種刺激促進了炎癥反應(yīng)的進展。血腫組分通過激活小膠質(zhì)細胞，從而釋放促炎性細胞因子和趨化因子，以吸引病灶周圍的炎性浸潤。臨床研究發(fā)現(xiàn)，炎癥信號途徑參與了小膠質(zhì)細胞激活、白細胞浸潤、Toll樣受體的激活等。近年來對于Toll樣受體的研究越來越多，有研究表明，Toll樣受體介導(dǎo)的炎癥通路在腫瘤、各種炎癥性疾病、風(fēng)濕免疫性疾病、糖尿病等疾病中發(fā)揮了重要的作用，此外，Toll樣受體還參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病，如阿爾茲海默病、腦中風(fēng)、多發(fā)性硬化等。了解Toll樣受體與腦出血的關(guān)系，對基礎(chǔ)研究和臨床治療方面越來越重要。

[關(guān)鍵詞]腦出血；炎癥；Toll樣受體

0引言

從人們發(fā)現(xiàn)第一個Toll樣受體(TLRs)起，對于TLRs的研究已持續(xù)將近20年。雖然目前TLRs在各種疾病中的作用機制尚未完全闡明，但是其在各種疾病中所發(fā)揮的作用仍不可忽視[1]。腦出血是神經(jīng)科最常見的疾病之一，隨著近年來人口老齡化，高血壓人群的增多，我國(尤其在農(nóng)村地區(qū))腦出血的發(fā)病率呈現(xiàn)明顯的上升趨勢，腦出血后遺留的肢體癱瘓等嚴重降低了患者的生活質(zhì)量。已有研究表明，TLRs介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)參與了腦出血的繼發(fā)性損傷，這一發(fā)現(xiàn)為腦出血的臨床治療提供了新的理念。在動物腦出血實驗?zāi)Ｐ椭?，研究比較多的是TLR2和TLR4。眾多實驗表明，TLR2和TLR4的確在腦出血后炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，其中還有很多因子及其他因素參與。在腦出血治療方面，對于TLR2和TLR4拮抗劑的研究目前還處于臨床前階段。本文介紹了TLRs及其在腦出血后炎癥反應(yīng)中的作用，通過對其機制的探索，為腦出血的臨床治療提供新的思路與方法。

1TLRs

TLRs是一個保守的模式識別受體家族，是參與非特異性免疫(先天性免疫)的一類蛋白質(zhì)分子，能夠識別外源性病原相關(guān)模式分子(PAMPs)和內(nèi)源性損傷危險相關(guān)模式分子(DAMPs)，在先天免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用。TLRs最初是在果蠅體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的，與人類白介素1-受體相似，有研究發(fā)現(xiàn)，果蠅體內(nèi)的TLRs的確在果蠅的免疫系統(tǒng)中具有重要的功能，特別是在對抗真菌感染過程中。1997年，人們發(fā)現(xiàn)了人類體內(nèi)的第1個與果蠅同源的TLR[2]。這一發(fā)現(xiàn)使我們對先天性免疫有了更新的認識。到目前為止，在人類中發(fā)現(xiàn)有功能的TLRs有10種，在老鼠中有12種，TLR1～9在人類及老鼠體內(nèi)都存在。在老鼠體內(nèi)TLR10是沒有功能的，而TLR11、TLR12、TLR13不存在于人體內(nèi)，在一項對不同TLRs缺陷的老鼠研究中發(fā)現(xiàn)，TLRs依據(jù)外源性病原相關(guān)模式分子(PAMPs)(包括細菌、酵母、病毒、真菌和寄生蟲等)的不同而執(zhí)行不同的功能，介導(dǎo)不同的免疫反應(yīng)[3]。

1.1TLRs介導(dǎo)的炎癥通路TLRs是Ⅰ類跨膜受體蛋白，包括細胞外富含19～25個重復(fù)亮氨酸結(jié)構(gòu)域(LRR)以及細胞內(nèi)Toll-白細胞介素1受體(TIR)結(jié)構(gòu)域。胞外LRR在多種蛋白中存在，執(zhí)行配體的識別和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能。胞內(nèi)TIR由200多個氨基酸組成，在家族成員之間有高度保守的序列。細胞外結(jié)構(gòu)域與配體相結(jié)合，細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域與接頭蛋白相結(jié)合[4]。TLRs與內(nèi)源性配體結(jié)合后，主要引發(fā)兩個信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,其中一條通路依賴MyD88分子(髓樣化分子88)途徑(除TLR3外的所有TLRs)。另一條通路依賴TRIF途徑。在依賴MyD88信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中，MyD88募集白介素-1受體相關(guān)激酶4(IRAK4)，并使IRAK1磷酸化。IRAK1和IRAK4脫離MyD88并與E3泛素連接酶-TRAF6相互作用，從而使自身及非經(jīng)驗性分子通道(NEMO)泛素化。后者引起一系列復(fù)雜的酶促反應(yīng)，包括TAK1和TABs，TAK1及TABs激活I(lǐng)KK和MAPK途徑，最終使NF-κB及AP-1(激活蛋白1)激活。在TRIF依賴性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中，TRIF將直接與TRAF6和(或)RIP1結(jié)合，最終激活NF-κB[5]。NF-κB磷酸化JNK和p38，并運送到細胞核。在細胞核JNK和p38的磷酸化激活c-fos和c-jun基因。c-fos和c-jun形成同源或異源二聚體通過亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)域，從而進一步形成轉(zhuǎn)錄因子AP-1。AP-1介導(dǎo)TNF-α、IL-6和Fas基因的轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)巨噬細胞分化，并上調(diào)TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12。白細胞介素自分泌刺激TLR7，啟動STAT3信號通路，通過它激活B細胞[6]。TLRs被觸發(fā)后引起NF-κB激活，控制許多基因參與先天性免疫和適應(yīng)性免疫、各種細胞的生存及增殖、細胞的應(yīng)激反應(yīng)、抗細胞凋亡和腫瘤進展。

TLRs不僅識別外源性病原相關(guān)模式分子(PAMPs)，也可識別內(nèi)源性損傷危險相關(guān)模式分子(DAMPs)，DAMPs為TLRs的配體，包括熱休克蛋白60(HSP60)和纖維蛋白原以及神經(jīng)節(jié)苷脂和透明質(zhì)酸片段。這些分子大多數(shù)來自細胞外基質(zhì)或受損傷細胞的釋放，暴露于TLRs，引起炎癥性疾病。這種機制可能促進感染性以及非感染性中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷[7]。

1.2TLRs在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的表達所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的細胞均表達TLRs,而每種類型的細胞表達的TLRs都不盡相同，這與它們的信號接頭蛋白相關(guān)[8]。TLRs在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，主要分布在小膠質(zhì)細胞，腦室周圍腦組織以及腦膜這些與外界頻繁溝通的區(qū)域。這種獨特的分布方式可使中樞神經(jīng)系統(tǒng)快速識別從中樞神經(jīng)系統(tǒng)外入侵到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病原體。在靜息狀態(tài)下，通過PCR技術(shù)，在嚙齒動物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)檢測到了TLR1～9。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要研究TLRs在小膠質(zhì)細胞及星形膠質(zhì)細胞中的表達。小膠質(zhì)細胞可以表達幾乎所有的TLRs家族成員，星形膠質(zhì)細胞也可以表達多種受體，但較小膠質(zhì)細胞少，到目前為止，在人類星形膠質(zhì)細胞檢測到的TLRs有TLR1～5和TLR9，表明星形膠質(zhì)細胞可能在中樞神經(jīng)系統(tǒng)病毒感染中起重要作用。在正常的情況下，小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞表面幾乎沒有TLRs的表達，而一旦有炎癥損傷出現(xiàn)，就可在其表面檢測到較低水平的TLRs，說明在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中TLRs表達可隨著細菌或病毒感染，中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病，或TLRs激動劑的應(yīng)用而上調(diào)。Daniela等[9]表明，TLRs在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)中起重要作用。TLRs在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的表達具有動態(tài)變化，其中一些TLRs只出現(xiàn)在特定環(huán)境中某種類型的細胞中，這表明它們參與并在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生理和病理狀態(tài)中執(zhí)行功能。在感染、炎癥以及其他TLRs被激活的情況下，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中TLRs的表達明顯上調(diào)。TLRs及相關(guān)信號通路在多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如感染、中風(fēng)、經(jīng)典的神經(jīng)退行性疾病、多發(fā)性硬化等中起重要的作用。TLRs在小膠質(zhì)細胞中的激活，主要在大腦的先天性免疫系統(tǒng)中，可引起神經(jīng)毒性分子的分泌如細胞因子和活性氧的釋放。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)生理或病理的情況下，會有多個TLRs的配體同時存在，多種TLRs同時激活，各種TLRs及其復(fù)合物可能會觸發(fā)特定的細胞內(nèi)信號通路，從而引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)[10]。

2TLRs介導(dǎo)的腦出血后的炎癥反應(yīng)

2.1腦出血后的炎癥反應(yīng)腦出血約占所有腦卒中的15%～20%，死亡率高達30%～50%，每年每十萬人中就有24.6個人發(fā)病。隨著人口的老齡化以及臨床上抗凝藥物的應(yīng)用，預(yù)測到2050年，腦出血的發(fā)病率會增加1倍。在腦出血發(fā)病前幾個小時造成的損傷主要來源于腦血腫對周圍腦組織的壓迫，許多患者在沒有血腫繼續(xù)擴大的情況下，病情逐漸惡化，說明腦出血后繼發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷起關(guān)鍵性的作用。腦出血的繼發(fā)性損傷包括炎癥反應(yīng)、腦水腫、細胞凋亡，最終血腦屏障破壞，使大量腦細胞死亡。血腦屏障之外的炎癥反應(yīng)是機體對外界的防御反應(yīng)，經(jīng)典的炎癥反應(yīng)過程包括發(fā)紅、腫脹、發(fā)熱、疼痛和功能喪失。在炎癥反應(yīng)過程中白細胞向局部浸潤和遷移，釋放各種炎性介質(zhì)，這些介質(zhì)通過各種受體介導(dǎo)炎癥損傷。炎癥反應(yīng)也是腦出血后的防御反應(yīng)，炎癥機制在腦出血的繼發(fā)性損傷中發(fā)揮重要的作用。通過對中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥途徑的了解，已發(fā)現(xiàn)了新的分子治療靶點，相應(yīng)的治療策略已在臨床前腦出血模型中進行了測試。

腦出血時病變的血管發(fā)生破裂，血液滲入周圍腦組織，從而形成血腫。血腫成分導(dǎo)致小膠質(zhì)細胞活化、炎性細胞滲入及細胞因子和炎癥趨化因子的釋放，進而導(dǎo)致細胞死亡和腦損傷[11]。

腦出血后的炎癥反應(yīng)涉及小膠質(zhì)細胞的激活，星形膠質(zhì)細胞的活化，腦水腫的形成，白細胞向炎癥部位的積聚以誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)和潛在毒性物質(zhì)釋放。小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的“監(jiān)護人”，被認為是腦出血后炎癥反應(yīng)中的早期炎性細胞。小膠質(zhì)細胞的激活導(dǎo)致多種炎性細胞浸潤，包括白細胞、巨噬細胞、T細胞等。隨后，激活的炎癥細胞釋放各種細胞因子、趨化因子、自由基和其他潛在的有毒化學(xué)物質(zhì)。紅細胞裂解發(fā)生在腦出血約24 h后，此時更多的細胞毒性物質(zhì)，如血紅蛋白、血紅素和鐵的釋放，進一步加重腦損傷。隨著腦出血的進展，死亡的神經(jīng)元細胞釋放各種各樣的“危險信號”激活免疫系統(tǒng)[12]。這些“危險信號”被稱為內(nèi)源性損傷危險相關(guān)模式分子(DAMPs)，包括ATP、神經(jīng)遞質(zhì)、核酸、熱休克蛋白，這些刺激作用于不同的細胞受體，包括TLRs和晚期糖基化終產(chǎn)物受體，幾種TLRs包括TLR4參與了腦出血的炎癥反應(yīng)過程[13]。

2.2TLRs介導(dǎo)腦出血后炎癥反應(yīng)目前，在腦出血后TLRs介導(dǎo)的炎癥損傷中，研究較多的是TLR4和TLR2。Manuel等[14]發(fā)現(xiàn)，TLR2及TLR4在單核細胞和嗜中性粒細胞中表達，TLR2與TLR4表達增加與腦出血后3個月內(nèi)的功能缺失有關(guān)。并發(fā)現(xiàn)在單核細胞及中性粒細胞中，TLRs表達隨著時間的推移有減少的趨勢，而嗜中性粒細胞中的TLR2不會減少。TLRs表達增加的越多臨床預(yù)后越差。也有證據(jù)表明，TLRs促進神經(jīng)元死亡、血腦屏障破壞及缺血性腦卒中的炎癥反應(yīng)。

2.2.1TLR2在腦出血后炎癥反應(yīng)中的作用最近研究表明，TLR2參與各種神經(jīng)性疾病的先天性免疫反應(yīng)，其具體機制及具體功能目前尚沒有明確闡明。TLR2是Ⅰ類跨膜受體，可以識別脂磷壁酸(LTA)、細菌細胞壁的肽聚糖，從而介導(dǎo)先天性免疫炎癥反應(yīng)。TLR2主要在小膠質(zhì)細胞中表達，星形膠質(zhì)細胞表達TLRs的數(shù)目有限，DAMPs包括熱休克蛋白、HGMB-1、載脂蛋白CⅢ等可以激活TLR2。也有研究顯示，在接受PAMPs刺激的大鼠的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，TLR2在星形膠質(zhì)細胞表達明顯上調(diào)。

一項免疫印跡分析顯示，在小膠質(zhì)細胞處理全血裂解液及紅細胞裂解液時，TLR2的表達上調(diào)，提示紅細胞裂解液中的成分與TLR2的表達上調(diào)有關(guān)。當(dāng)用小膠質(zhì)細胞分別處理紅細胞及紅細胞產(chǎn)物時，發(fā)現(xiàn)只有血紅蛋白能顯著提高TLR2的表達。TLR2通過MyD88依賴途徑啟動下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而引發(fā)炎癥反應(yīng)[15]。

Gina等[16]在大鼠缺血性腦卒中的實驗中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用單克隆抗TLR2抗體的大鼠體內(nèi)，腦梗死后腦水腫以及炎癥反應(yīng)在48 h明顯減輕，這說明TLR2在介導(dǎo)缺血性腦卒中后繼發(fā)性神經(jīng)損傷和炎癥反應(yīng)中起重要作用。在另一項動物實驗?zāi)Ｐ椭校虼笫蟮哪X實質(zhì)中注入膠原酶，通過降解細胞外基質(zhì)和破壞血腦屏障誘導(dǎo)腦出血[17]。研究顯示，TLR2介導(dǎo)的炎癥損傷在大腦細胞中發(fā)生，與白細胞無關(guān)，與血腦屏障的破壞及星形膠質(zhì)細胞中MMP9(基質(zhì)金屬蛋白酶-9)的激活有關(guān)。MMP9是細胞外蛋白酶，在胚胎的發(fā)育、血管的生成、排卵、組織修復(fù)中起重要作用。人類體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的MMP9有23種，最初由Rosenberg等[18]研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠腦出血24 h之內(nèi)，其體內(nèi)的MMP9的表達明顯上升，MMP9可以降解多種基質(zhì)，MMP9無限制的表達可引起組織損傷和炎癥反應(yīng)。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，MMPs參與神經(jīng)退行性病變?nèi)缍喟l(fā)性硬化、阿爾茲海默病等[19]。在缺血性腦卒中，MMP9在內(nèi)皮細胞、星形膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元中表達，通過TLR4介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。某些TLR2激動劑(如血紅蛋白)通過TLR2途徑激活星形膠質(zhì)細胞中的MMP9，破壞血腦屏障，加劇了腦出血后的繼發(fā)性損傷。

2.2.2TLR4在腦出血后炎癥反應(yīng)中的作用TLR4是最早在哺乳動物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的與果蠅同源的TLRs，是革蘭陰性菌細胞壁成分脂多糖(LPS)的主要受體，能識別病毒蛋白。有研究表明，TLR4在多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中發(fā)揮重要作用，包括帕金森病、阿爾茲海默病、多發(fā)性硬化、ALS[20]。在腦出血情況下，TLR4被一系列內(nèi)源性蛋白激活，如血紅素、纖維蛋白原、熱休克蛋白70、透明質(zhì)酸、HMGB-1等。在大鼠的腦出血模型實驗中，TLR4在大鼠腦出血后6 h開始上升，第3天達到高峰，在第5天有所下降，而在第7天時仍能保持基線水平[21]。在缺血性腦卒中的模型中，TLR4敲除的大鼠體內(nèi)一氧化氮合酶及MMP9的表達均較正常大鼠低[22]，由此可知，TLR4在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)過程中起重要作用。Sangsing等[23]試驗?zāi)M了自發(fā)性大鼠紋狀體出血，在人體內(nèi)，這種腦出血是高血壓導(dǎo)致的最常見的腦出血類型。研究發(fā)現(xiàn)，在TLR4敲除的大鼠體內(nèi)，在腦出血部位周圍的白細胞、單核細胞、中性粒細胞的聚集較正常野生型大鼠少。3 d后，腦出血水腫周圍的炎癥反應(yīng)較野生型大鼠輕。表明TLR4參與了腦出血后繼發(fā)性炎癥反應(yīng)。Sangsing的實驗?zāi)Ｐ偷牧硪豁椫匾l(fā)現(xiàn)是，血液中的TLR4而不是神經(jīng)系統(tǒng)表達的TLR4可能在腦出血后炎癥反應(yīng)中起關(guān)鍵作用。這表明腦出血后，血腫成分中的血小板、中性粒細胞等可能是通過血凝塊內(nèi)的纖維蛋白原或纖維蛋白激活TLR4，促進了炎癥的發(fā)展并影響腦出血患者的預(yù)后。此實驗中還指出，相比于TLR4敲除的大鼠，在野生型大鼠腦出血模型中，CX3CL1趨化因子(可趨化中性粒細胞、單核細胞、T細胞等)、CSF2(造血生長因子)、CD36的表達均增加。腦出血后，血紅蛋白的釋放激活了TLR4，體外研究表明，血紅素可使小膠質(zhì)細胞TLR4表達上調(diào)，而鐵不能。隨著血紅素的釋放，活化的小膠質(zhì)細胞表達TNF-α增加。血紅素激活小膠質(zhì)細胞，可通過TLR4釋放炎癥因子。TLR4通過MyD88和TRIF途徑介導(dǎo)炎癥反應(yīng)[24]。

雖然TLR4均參與腦缺血和腦出血的炎癥反應(yīng)過程，但在腦出血和腦缺血過程中，TLR4介導(dǎo)的信號通路是不同的。TLR4介導(dǎo)的腦出血后炎癥反應(yīng)有MyD88和TRIF途徑參與，而TLR4介導(dǎo)的腦缺血后炎癥反應(yīng)只通過MyD88依賴途徑。在MyD88依賴性途徑中，TLR4不僅激活NF-κB途徑，也激活A(yù)P-1途徑。AP-1是一種聚體蛋白，包括Jun、Fos蛋白和α-甲胎蛋白家族。AP-1活化導(dǎo)致多種炎癥介質(zhì)的表達，如MMPs、蛋白酶和細胞因子如IL-1和IFN。AP-1在腦出血中的作用尚未明確，AP-1活化TLR4信號主要是通過MAPK介導(dǎo)的，包括JNK、P38和ERK[25]。

TLRs家族在先天性免疫和獲得性免疫中發(fā)揮重要的作用。TLRs通過識別不同的接頭蛋白，不同的信號途徑介導(dǎo)不同的免疫反應(yīng)。目前從動物實驗到臨床實驗，TLRs被應(yīng)用在不同的實驗設(shè)置當(dāng)中，包括對心臟疾病、肺部疾病及癌癥的研究。這使我們進一步了解機體對外源性危險分子以及機體自身產(chǎn)生的炎癥因子等的識別和抵御機制。TLRs在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的研究還很少，關(guān)于TLRs在腦出血后炎癥損傷中作用機制的研究，為腦出血的臨床治療提供了新的思路。我們可通過TLRs介導(dǎo)的錯綜復(fù)雜的信號途徑，尋找治療腦出血后炎癥反應(yīng)的新理論。例如可通過應(yīng)用TLR拮抗劑、TLR的特異性結(jié)合配體等阻止TLRs信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，如TLR2的拮抗劑OPN-305，OPN-305是TLR2的單克隆抗體，能抑制TLR2介導(dǎo)的前炎癥因子表達；TLR4的拮抗劑Eritroan，能抑制TLR4的激活。目前對TLR2以及TLR4拮抗劑的研究仍處于臨床前階段。隨著研究的不斷進展，對TLRs研究的不斷深入，TLRs拮抗劑的應(yīng)用有望減輕腦出血后的炎癥反應(yīng)造成的繼發(fā)性損傷，從而改善腦出血患者的預(yù)后，提高患者的生活質(zhì)量。

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Inflammatory reaction mediated by Toll-like receptors after cerebral hemorrhage

LIN Shuai,XUE Wei-shuang,TIAN Li,SHI Quan,TAO Ye,TENG Wei-yu*

(Department of Neurology,the First Hospital of China Medical University,Shenyang 110001,China)

[Abstract]ObjectiveThe mechanism of inflammation plays an important role in the brain injury and potential repairment after brain injury.Various stimulations produced by cerebral hemorrhage promote the progress of inflammation.The compositions of hematoma attract the inflammatory infiltration around the focus by activating microglia,which release pro-inflammatory cytokines and chemokines.Clinical studies have found that inflammatory signaling pathway is involved in the activation of microglia,leukocyte infiltration and activation of Toll-like receptors,etc.In recent years,more and more studies on Toll-like receptors have been done.Some studies have indicated that inflammatory pathways mediated by Toll-like receptors play an important role in tumors,various inflammatory diseases,rheumatic diseases,and diabetes mellitus,etc.In addition,Toll-like receptors are also involved in central nervous system diseases,such as Alzheimer′s disease,stroke,multiple sclerosis,ect.Understanding the relationship between Toll-like receptors and cerebral hemorrhage has become more and more important in fundamental research and clinical treatment.

Key words：Cerebral hemorrhage;Inflammation;Toll-like receptors

收稿日期：2015-10-31

基金項目：沈陽市科技技劃項目(F16-206-9-03)

*通信作者

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201605028