聞?dòng)琅e， 申秀麗， 王永健

（1.宜春學(xué)院，江西宜春336000；2.宜春學(xué)院化學(xué)與生物工程學(xué)院，江西宜春336000）

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冰片制備高純度正龍腦的工藝

聞?dòng)琅e1， 申秀麗1， 王永健2

（1.宜春學(xué)院，江西宜春336000；2.宜春學(xué)院化學(xué)與生物工程學(xué)院，江西宜春336000）

摘要：目的 建立冰片制備高純度正龍腦的方法。方法 冰片與異丙醇鋁通過(guò)密閉蒸餾置換，其中異龍腦鋁脫水生成莰烯，經(jīng)水解蒸餾得到莰烯和龍腦，再經(jīng)硅膠柱層析，即得龍腦。結(jié)果 所制得龍腦的純度達(dá)96.2％，收率為48.9％。結(jié)論 該方法條件溫和，處理簡(jiǎn)單，收率較高，具有工業(yè)化生產(chǎn)的潛力。

關(guān)鍵詞：正龍腦；冰片；制備工藝

冰片又名龍腦，分子式為C10H18O，是一種無(wú)色透明或白色的片狀晶體，因其外觀晶瑩如玉，故稱為冰片，具有開(kāi)竅醒神，清熱止痛之功效，用于熱病神昏、驚厥、中風(fēng)痰厥、氣郁暴厥、中惡昏迷、胸痹心痛、目赤、口瘡、咽喉腫痛、耳道流膿等病癥［1］。冰片中龍腦含有量越高，品質(zhì)越好，同時(shí)香味越好，安全性和價(jià)格也越高，如在安全性方面，小鼠的半數(shù)致死量（LD50）是龍腦＞冰片＞異龍腦［2］。

冰片可由松節(jié)油中輕油所含的a-蒎烯經(jīng)過(guò)無(wú)水草酸酯化，生成草酸龍腦酯混合物，水蒸汽蒸餾后得到揮發(fā)性白輕油和不揮發(fā)性草酸龍腦酯，后者經(jīng)皂化和氫氧化鈉溶液反應(yīng)，得到水龍腦，再經(jīng)分離和提純即得冰片。在草酸龍腦酯混合物中加入十八水硫酸鋁，可降低異冰片而提高正冰片含有量，但仍有少量異冰片殘留［3］，如采用衍生化或異構(gòu)化分離［4-6］，存在選擇性較差或龍腦產(chǎn)率過(guò)低的問(wèn)題，無(wú)實(shí)用價(jià)值；如從樟腦催化合成，存在催化還原選擇性差的問(wèn)題［7-14］，含有較多異龍腦或條件過(guò)于苛刻［15］，難以工業(yè)化生產(chǎn)；如采用化學(xué)修飾等方法還原［16-17］，選擇性不高，工業(yè)意義不大，故迄今尚無(wú)一種價(jià)格低廉、可工業(yè)化制備高純度龍腦的理想方法。

本實(shí)驗(yàn)將冰片和異丙醇鋁通過(guò)密閉蒸餾置換，生成冰片鋁，其異冰片鋁的穩(wěn)定性較差，脫水生成莰烯。加水加熱后，冰片鋁水解生成冰片，通過(guò)水蒸氣蒸餾莰烯和冰片，利用兩者極性、熔點(diǎn)、沸點(diǎn)差別均較大的特點(diǎn)，可通過(guò)精餾或硅膠柱層析分離。該方法簡(jiǎn)單，操作方便，具備工業(yè)化生產(chǎn)能力，反應(yīng)原理見(jiàn)圖1。

圖1　反應(yīng)原理路線圖

1 儀器與試藥

1.1 儀器 GC102AT氣相色譜儀（上海精科實(shí)業(yè)有限公司）；FID檢測(cè)器，包括N2000工作站（浙大智達(dá)信息工程有限公司）；202-2電熱恒溫干燥箱（天津市泰斯特儀器有限公司）；BS224S電子天平（德國(guó)Sartoruis公司）；HH-6數(shù)顯恒溫水浴鍋。

1.2 試藥 右旋龍腦（批號(hào)111688-200501）、樟腦（批號(hào)110747-201008）、異龍腦（批號(hào)111512-200201）對(duì)照品（中國(guó)食品藥品檢定研究院）；冰片（鄭州義多利化工產(chǎn)品有限公司）。鋁粉、無(wú)水三氯化鋁、異丙醇、乙酸乙酯、環(huán)己烷、硅膠均為分析純。

2 實(shí)驗(yàn)方法

2.1 異龍腦轉(zhuǎn)變莰烯 取鋁粉4 g，加入無(wú)水A1C134 g，迅速混勻，加入異丙醇400 mL，密閉水浴回流反應(yīng)12 h后，加入冰片100 g，搖勻，形成均相溶液。120℃氣浴下蒸餾異丙醇約370～380 mL，密閉150℃氣浴下反應(yīng)，TLC/GC監(jiān)控（約15 h）。

2.2 龍腦分離提純 加入水適量，溫?zé)? h后通入蒸汽蒸餾，冷凝，餾出液先出的主含莰烯和少量龍腦，后出的主含龍腦結(jié)晶固體和少量莰烯。將莰烯和龍腦混合物以4倍量環(huán)己烷溶解，取上層溶液，無(wú)水硫酸鈉干燥，得到樣品液。取柱層析硅膠H 300 g，以內(nèi)徑5 cm的玻璃柱為層析柱，干法裝柱，上樣品液，800 mL環(huán)己烷洗脫，合并洗脫液，回收環(huán)己烷，得莰烯45 g。層析柱中含龍腦的硅膠以乙酸乙酯洗脫，回收洗脫劑，得到龍腦49.2 g，收率49.2％。

3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

3.1 TLC監(jiān)控工藝

3.1.1 右旋龍腦對(duì)照品溶液制備 取右旋龍腦對(duì)照品適量，加環(huán)己烷制成每1 mL含2 mg右旋龍腦的溶液，即得。

3.1.2 冰片對(duì)照品溶液制備 取冰片適量，加環(huán)己烷制成每1 mL含2 mg冰片的溶液，即得。

3.1.3 供試品溶液制備 取“2.1”項(xiàng)下樣品溶液4～5 mg，加水?dāng)嚢?，加入環(huán)己烷2 mL，其上層液即為樣品溶液。

3.1.4 測(cè)定 按照《薄層色譜法檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作程序》（附錄ⅥB），吸取上述兩種溶液各2 μL，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以環(huán)己烷-乙酸乙酯（6∶1）為展開(kāi)劑展開(kāi)，取出，晾干，立即噴以新制1％香草醛硫酸溶液至斑點(diǎn)顯色清晰，結(jié)果見(jiàn)圖2。

1.供試品 2.冰片對(duì)照品 3.右旋龍腦對(duì)照品圖2　TLC監(jiān)控圖

3.2 含有量測(cè)定 按照氣相色譜法（附錄ⅥE）測(cè)定［1］。

3.2.1 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 以聚乙二醇20000 （PEG-20M）為固定相；涂布濃度為10％；柱溫為140℃。理論塔板數(shù)按右旋龍腦峰計(jì)算，應(yīng)不低于2 000。

3.2.2 對(duì)照品溶液的制備 精密稱取右旋龍腦50 mg，置于10 mL量瓶中，加乙酸乙酯至刻度，搖勻，即得每1 mL 含5 mg右旋龍腦的溶液。另取異龍腦對(duì)照品適量，加乙酸乙酯制成每1 mL含2 mg異龍腦的溶液，作為對(duì)照品溶液。另取樟腦對(duì)照品適量，加乙酸乙酯制成每1 mL含0.3 mg樟腦的溶液，作為對(duì)照品溶液。樟腦對(duì)照品見(jiàn)圖3，異龍腦對(duì)照品見(jiàn)圖4，天然冰片對(duì)照品見(jiàn)圖5。

圖3　樟腦對(duì)照品的GC圖

圖4　異龍腦對(duì)照品的GC圖

圖5　右旋龍腦對(duì)照品的GC圖

3.2.3 冰片樣品溶液的制備 精密稱取冰片樣品100 mg，置于10 mL量瓶中，加乙酸乙酯至刻度，搖勻，即得每1 mL含5 mg冰片的溶液，見(jiàn)圖6。

圖6　冰片樣品GC圖

3.2.4供試品溶液的制備 精密稱取“2.2”項(xiàng)下龍腦50 mg，置于10 mL量瓶中，加乙酸乙酯至刻度，搖勻，即得每1 mL含5.0 mg龍腦的供試品溶液，見(jiàn)圖7。

圖7　龍腦供試品GC圖

3.2.5 樣品測(cè)定 進(jìn)樣測(cè)定，測(cè)得龍腦的純度為96.2％，異龍腦為3.17％，未見(jiàn)樟腦峰。

4 結(jié)論與討論

冰片通過(guò)該法操作，其異龍腦含有量大幅降低，龍腦含有量大幅提高，接近天然冰片中龍腦的含有量。表明該法可以用于去除冰片中異龍腦，提升正龍腦的含有量。

冰片溶解在異丙醇中形成均勻溶液，由于異丙醇和冰片均為仲醇，但異丙醇沸點(diǎn)較冰片低很多，故蒸餾后異丙醇鋁被置換成冰片鋁；由于龍腦鋁的穩(wěn)定性高于異龍腦鋁，故通過(guò)加熱后異龍腦鋁優(yōu)先脫水生產(chǎn)莰烯。其選擇性主要和鋁離子用量和溫度有關(guān)，當(dāng)異丙醇鋁過(guò)量時(shí)，選擇性不好，龍腦鋁和異龍腦鋁均脫水生產(chǎn)莰烯；鋁粉量過(guò)少時(shí)，亦不能完全絡(luò)合，導(dǎo)致異龍腦鋁脫水不完全，通常1 mo1鋁離子需要3.5～5.0 mo1冰片。如果異龍腦鋁脫水不完全，只需繼續(xù)延長(zhǎng)密閉蒸餾時(shí)間即可，其脫水溫度可在130℃以上，但溫度越高，脫水速度越快，選擇性越低，一般脫水溫度在140～190℃為宜，范圍較寬，易于控制。

由于異丙醇鋁、冰片鋁在高溫下容易被氧化，故采用密閉蒸餾可避免冰片鋁被氧化成樟腦，還可防止冰片揮發(fā)造成損失，以及異丙醇揮發(fā)造成難聞氣體。密閉蒸餾是指反應(yīng)器中空氣可以排出，而外界空氣不能進(jìn)入反應(yīng)器的一種蒸餾方法，可以代替充氮?dú)獗Ｗo(hù)，而本實(shí)驗(yàn)不適合充氮?dú)獗Ｗo(hù)，因?yàn)楸讚]發(fā)，容易被氮?dú)鈳ё摺?/p>

由于異丙醇-異丙醇鋁兼有還原作用，故冰片中含少許樟腦時(shí)亦可被還原，通過(guò)蒸餾還同時(shí)回收了異丙醇。由于重金屬除汞及氧化砷外均不具備揮發(fā)性，砷化氫亦能溶于水，因此通過(guò)水蒸汽蒸餾能除掉除汞外的重金屬和砷鹽，進(jìn)一步提高了冰片的安全性。

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作者簡(jiǎn)介：聞?dòng)琅e（1979—），男，講師，研究方向?yàn)榛钚猿煞值奶崛?、分離、結(jié)構(gòu)修飾及全合成。Te1：13766434211，E-mai1：ycxywyj@163.com

收稿日期：2014-09-02

doi：10.3969/j.issn.1001-1528.2016.01.053

中圖分類號(hào)：R284.3

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B

文章編號(hào)：1001-1528（2016）01-0215-04