王　芳,李　莎,于玉樓

解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院藥劑藥理科,北京

?

100048

米卡芬凈臨床不良反應(yīng)及合理用藥

王芳,李莎,于玉樓

解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院藥劑藥理科,北京

[摘要]目的分析并探討米卡芬凈不良反應(yīng)(ADR)發(fā)生的類型及特點(diǎn),為臨床安全、合理用藥提供參考。方法檢索國(guó)內(nèi)外有關(guān)米卡芬凈不良反應(yīng)的病例報(bào)道,對(duì)其不良反應(yīng)發(fā)生類型及特點(diǎn)進(jìn)行分析和總結(jié)。結(jié)果米卡芬凈的不良反應(yīng)以皮疹、胃腸道反應(yīng)及肝損害最為多見,另外可見心血管疾病、溶血及過敏反應(yīng)等。結(jié)論鑒于米卡芬凈可造成患者多個(gè)器官和系統(tǒng)的不良反應(yīng),醫(yī)藥人員在臨床治療過程中應(yīng)加強(qiáng)不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè),減少和防止ADR的發(fā)生率,以確?；颊叩挠盟幇踩?/p>

[關(guān)鍵詞]米卡芬凈；不良反應(yīng)；合理用藥

0引言

近年來,隨著各種侵入性操作、器官移植和其他介入性治療的普遍開展,臨床上侵襲性真菌感染的發(fā)病率逐年增加,其感染的主要致病菌為假死酵母菌屬和曲霉菌屬,是醫(yī)院感染中發(fā)病率和病死率增加的重要原因之一。從20世紀(jì)末棘白菌素類抗真菌藥物的研發(fā)成功開始,治療侵襲性真菌感染的藥物有了較多的選擇[1]。

米卡芬凈(Micafungin,商品名：Mycamine)于2005年通過美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的審批,是近年來應(yīng)用于臨床的一種新型抗真菌藥。該類化合物作用于真菌細(xì)胞壁的環(huán)脂肽,抑制β-(1,3)-D-葡聚糖的合成,因人類及哺乳動(dòng)物細(xì)胞無細(xì)胞壁,故這類藥物對(duì)宿主機(jī)體的不良反應(yīng)明顯降低[2]。臨床研究表明,米卡芬凈對(duì)由念珠菌屬和曲霉菌屬引起的侵襲性真菌感染(IFI)具有廣譜抗菌作用,目前用于治療頑固性或不能耐受其他藥物治療的IFI,但對(duì)其不良反應(yīng)的報(bào)道較少。本文收集國(guó)內(nèi)外有關(guān)米卡芬凈不良反應(yīng)的文獻(xiàn)報(bào)道進(jìn)行綜述,以期為臨床合理用藥提供參考。

1胃腸道反應(yīng)

鄧玉果等[3]在棘白菌素類抗真菌藥物的研究開發(fā)與應(yīng)用的報(bào)道中,分別對(duì)比分析了米卡芬凈、卡泊芬凈和阿尼芬凈的療效與安全性,并提到胃腸道反應(yīng)為該類藥物常見不良反應(yīng)之一,表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、軟便及便秘等癥狀。金麗娜[4]等在米卡芬凈和伊曲康唑的對(duì)比研究中,伊曲康唑組20例患者,給予伊曲康唑250 mg/d,首次劑量加倍,米卡芬凈組20例患者,給予米卡芬凈100 mg/d,療程為2周。研究結(jié)果顯示,米卡芬凈組的患者胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率為11.76%。另一項(xiàng)對(duì)米卡芬凈的療效分析中,將12例血液病合并真菌感染患者靜脈滴注米卡芬凈,100 mg/d,16.67%患者出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)[5]。章德峰[6]研究米卡芬凈治療兒童惡性血液病并侵襲性肺部真菌感染的療效時(shí),將患者隨機(jī)分成2組,分別為伏立康唑組27例,米卡芬凈組24例。米卡芬凈組給予米卡芬凈4 mg/(kg·d)靜脈滴注治療；伏立康唑組給予伏立康唑靜脈滴注,首劑每次6 mg/kg,每12 h 1次,24 h后開始每次4 mg/kg,每12 h 1次維持,平均療程2~4周。安全性評(píng)價(jià)結(jié)果顯示,米卡芬凈組有4例出現(xiàn)不良反應(yīng),發(fā)生率為16.67%(4/24),其中2例輕度胃腸道反應(yīng)(惡心),對(duì)癥治療后均消失。胡建敏等[7]在米卡芬凈和兩性霉素B脂質(zhì)體的臨床對(duì)照研究中,24例患者給予米卡芬凈鈉100 mg/d,靜脈滴注,重癥患者用量為150 mg/d。19例患者給予兩性霉素B脂質(zhì)體靜脈滴注(滴速<30滴/min),給藥劑量為第l天0.1 mg/kg,如無不良反應(yīng),劑量逐日遞增至維持量1～3 mg/kg,兩組治療時(shí)間均持續(xù)至體溫正常后5 d或者療程>10 d。結(jié)果顯示,米卡芬凈組有2例(8.33%)患者出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)。相關(guān)文獻(xiàn)[8-12]報(bào)道了有關(guān)米卡芬凈的療效研究,結(jié)果均證實(shí)胃腸道反應(yīng)為米卡芬凈常見不良反應(yīng)之一,患者易出現(xiàn)腹瀉、惡心嘔吐等癥狀。大多數(shù)患者對(duì)胃腸道反應(yīng)可以耐受,若情況嚴(yán)重,應(yīng)立即停藥,對(duì)癥治療并密切觀察。

2過敏反應(yīng)

Patel等[13]報(bào)道了1例67歲白人女性患者,診斷為淋巴瘤,因進(jìn)行非血緣異基因造血干細(xì)胞移植(HSCT)而住院30 d,移植期間先給予伏立康唑,后用米卡芬凈150 mg靜脈滴注至少1 h進(jìn)行治療。首次給予米卡芬凈時(shí)，出現(xiàn)低血壓、背部疼痛、潮紅、寒戰(zhàn)、呼吸急促及皮炎癥狀,停止用藥并以哌替啶和氫化可的松治療,癥狀很快消失。因有米卡芬凈嚴(yán)重過敏史,患者改用卡泊芬凈時(shí)進(jìn)行了過敏試驗(yàn):0.1 mL(0.05 mg)卡泊芬凈于前臂皮內(nèi)注射,并在對(duì)側(cè)前臂用生理鹽水0.1 mL作陰性對(duì)照,10 min后觀察結(jié)果顯示,在注射部位可見1個(gè)約1.0 cm硬結(jié)以及直徑4.5 cm的紅斑(當(dāng)紅斑區(qū)域>5~10 mm時(shí)認(rèn)為反應(yīng)為陽性),而對(duì)側(cè)對(duì)照處理為陰性。案例表明,米卡芬凈和卡泊芬凈之間存在交叉過敏反應(yīng)。有報(bào)道,直接交叉過敏反應(yīng)的發(fā)生可能是由于棘白菌素類藥物間相似的構(gòu)效關(guān)系。棘白菌素類藥物由一六肽環(huán)組成,其N-末端有一脂質(zhì)側(cè)鏈,米卡芬凈為復(fù)雜的芳香族側(cè)鏈,卡泊芬凈為脂肪酸側(cè)鏈,該側(cè)鏈插入到磷脂雙分子層中發(fā)揮抗菌效力。其共有的六肽環(huán)結(jié)構(gòu)為IgE識(shí)別部位,從而引起IgE介導(dǎo)的交叉過敏反應(yīng)。此外,相關(guān)文獻(xiàn)[12-15]中也提及過敏反應(yīng)。建議有過敏史的患者避免使用同一類棘白菌素類藥物,當(dāng)有嚴(yán)重棘白菌素類藥物過敏史患者應(yīng)用第二種同類藥物時(shí),醫(yī)生需加強(qiáng)警惕。

3心血管疾病

米卡芬凈常見的心血管類不良反應(yīng)為心臟毒性、高血壓、靜脈炎/血栓性靜脈炎和心悸等。肖桂榮等[16]報(bào)道了1例肺部感染患者,先后給予美羅培南、左氧氟沙星、去甲萬古霉素、氟康唑抗菌治療,病情無明顯緩解,故將氟康唑替換為米卡芬凈抗真菌治療,給藥7.5 h 即出現(xiàn)急性心力衰竭、Ⅱ型呼吸衰竭,停用米卡芬凈,改用伏立康唑并對(duì)癥處理后癥狀好轉(zhuǎn)。急性心力衰竭、Ⅱ型呼吸衰竭的出現(xiàn)、消失與米卡芬凈的使用具有明顯的時(shí)間關(guān)系,可排除由并發(fā)癥、合并用藥及原發(fā)病進(jìn)展等因素引起,考慮這一心臟毒性為米卡芬凈所致。聞艷偉等[17]對(duì)5例惡性血液病合并侵襲性曲霉菌病患者給予米卡芬凈治療,首日給予200 mg/次靜脈滴注,之后調(diào)整劑量為100 mg/d靜脈滴注,療程為7~14 d,總劑量不超過6 mg/(kg·d)。結(jié)果顯示,有2例出現(xiàn)心臟毒性及高血壓,其收縮壓增高30 mmHg以上,心率>100次/min,經(jīng)減慢輸液速度1 h后，血壓、心率逐漸恢復(fù)正常。此外,米卡芬凈鈉因?qū)ρ艽碳ば暂^大,小靜脈輸注容易誘發(fā)靜脈炎。本組5例患者有2例在用藥4~5 d時(shí)發(fā)生靜脈炎。因此,在輸入過程中應(yīng)做好心電監(jiān)護(hù),調(diào)整輸液速度,避免滴注過快,以免誘發(fā)心律失常及血管損傷。在一個(gè)開放性、多中心臨床試驗(yàn)中,參與研究的60例血液系統(tǒng)惡性疾病合并侵襲性真菌感染患者均接受米卡芬凈治療,劑量為150 mg/d,靜脈滴注,對(duì)于體重<50 kg的患者,劑量不應(yīng)低于6 mg/(kg·d)[18]。結(jié)果顯示,研究中共出現(xiàn)13例(27.7%)藥物相關(guān)的不良事件,其中2例(3.3%)患者出現(xiàn)高血壓癥狀。此外,鄧玉果等[3,11-12,14-15]研究均顯示米卡芬凈可能導(dǎo)致靜脈炎、高血壓不良反應(yīng)的發(fā)生。

4溶血

王志清等[19]報(bào)道了2例米卡芬凈致溶血案例。1例40歲男性急性早幼粒細(xì)胞性白血病(APL)患者,在住院期間因曲霉菌感染給予米卡芬凈進(jìn)行治療；另一例60歲女性白血病患者,治療期間因顱內(nèi)真菌感染而使用米卡芬凈單藥經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療。兩例患者用藥后均出現(xiàn)外周網(wǎng)織紅細(xì)胞(Ret)進(jìn)行性升高、血紅蛋白(HGB)水平進(jìn)行性下降,證實(shí)為溶血性貧血,均停用米卡芬凈并予以地塞米松治療后，溶血逐步得到控制。此外,Yoshizawa等[20]報(bào)道了1例MDS患者,在間斷使用米卡芬凈后發(fā)生嚴(yán)重血管內(nèi)溶血及多臟器功能衰竭,其Ret上升至19.4%,HGB水平急劇下降,間接膽紅素升至62.2 μmol/L,證實(shí)為血管內(nèi)溶血。Nanri等[21]報(bào)道了2例惡性血液病患者，因間斷輸注米卡芬凈后發(fā)生急性免疫性溶血,并伴有顯著的血紅蛋白尿、間接膽紅素>60 μmol/L、乳酸脫氫酶>1 000 U/L以及急性腎衰竭。李艷等[22]報(bào)道1例71歲男性胃竇潰瘍病及幽門梗阻患者,在行胃次全切除術(shù)后，出現(xiàn)腸瘺和腹腔真菌感染,使用米卡芬凈50 mg/d,靜脈滴注,輸注20 min(約65 mL)時(shí),患者突發(fā)全身發(fā)紺、呼吸困難,隨即發(fā)現(xiàn)肝下及膈下引流管有醬油色液體引出,尿液呈棕紅色。立即停用米卡芬凈,靜脈注射地塞米松及5%碳酸氫鈉等治療。次日尿隱血200 cell/μL,紅細(xì)胞滿視野,隨后出現(xiàn)無尿、血鉀升高,臨床診斷為急性溶血合并腎衰竭,患者經(jīng)血液透析病情逐漸好轉(zhuǎn)。米卡芬凈引起溶血反應(yīng)后果嚴(yán)重且易導(dǎo)致腎衰竭,因此在臨床應(yīng)用中須引起重視。

5實(shí)驗(yàn)室檢查異常

米卡芬凈常見的實(shí)驗(yàn)室檢查異常包括丙氨酸轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶(AST)、嗜酸性粒細(xì)胞、血小板升高,膽紅素血癥、黃疸等,其中肝損傷為米卡芬凈的主要不良反應(yīng)之一。Izumikawa等[23]在日本進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、雙盲對(duì)照試驗(yàn),對(duì)米卡芬凈的有效性及安全性進(jìn)行了研究。將120例患者按1∶1隨機(jī)分為米卡芬凈組(60例)和卡泊芬凈組(60例),再將兩組按感染類型分別給藥:米卡芬凈組給予米卡芬凈150 mg/d,靜脈滴注1 h以上；卡泊芬凈組按食道念珠菌病50 mg,侵襲性念珠菌、曲霉菌病50 mg,首劑量70 mg/d給藥,兩組治療周期均為:食道念珠菌病7~28 d,侵襲性念珠菌病14~56 d,曲霉菌病14~84 d。研究結(jié)果顯示,米卡芬凈組有41.7%出現(xiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng),其中出現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查異常24例(40%)，分別為:ALT升高4例(6.7%),AST升高3例(5.0%),乳酸脫氫酶(LDH)升高2例(3.3%),血鉀降低1例(1.7%),血鉀升高3例(5%),血壓升高2例(3.3%),嗜酸性粒細(xì)胞升高4例(6.7%),γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高2例(3.3%),白細(xì)胞升高2例(3.3%),白細(xì)胞降低2例(3.3%),血小板升高2例(3.3%),血堿性磷酸酶升高2例(3.3%)。吳玉玲等[24]對(duì)56例惡性血液病合并侵襲性真菌感染患者給予米卡芬凈200 mg/d治療,有7例患者出現(xiàn)ALT輕度升高,但未達(dá)3倍以上,經(jīng)保肝治療后癥狀消失。另外，在日本進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)于米卡芬凈安全性分析的臨床研究中,67例患者中11例發(fā)生21例次實(shí)驗(yàn)室檢查異常,主要為堿性磷酸酶升高、血尿素氮升高、ALT升高、肌酸升高[25]。張大林[26]在對(duì)比不同藥物治療惡性血液病并侵襲性真菌感染的療效及安全性研究中,將180例患者分為伏立康唑組、兩性霉素B脂質(zhì)體組及米卡芬凈組。其中米卡芬凈組給予米卡芬凈100 mg/d,療程5～30 d。結(jié)果顯示,米卡芬凈組不良反應(yīng)發(fā)生率為23.08%(12/57),12例患者均出現(xiàn)膽紅素升高。此外,周冰新等[5]將12例IFI患者給予米卡芬凈鈉100 mg/d靜脈滴注,療程為10~14 d。結(jié)果顯示,5例出現(xiàn)高膽紅素血癥,2例為隱性黃疸(血清總膽紅素≤34.2 μmol/L),3例為顯性黃疸(血清總膽紅素>34.2 μmol/L),血清總膽紅素分別為64.7、49.7和46.7 μmol/L。

6組胺介導(dǎo)癥狀

米卡芬凈常見組胺介導(dǎo)癥狀有皮疹、皮膚瘙癢、蕁麻疹、血管舒張、面部腫脹等[21-22]。馬軍等[2]在米卡芬凈治療急性白血病合并IFI的療效及安全性研究中,對(duì)133例患者給予米卡芬凈150 mg/d,靜脈滴注>1 h,連續(xù)治療14 d。結(jié)果顯示,有3例患者出現(xiàn)皮疹,1例因皮疹嚴(yán)重而退出治療。此外,蘇庸春等[27]對(duì)75例兒童肺侵襲性真菌感染患者給予米卡芬凈2.5～5 mg/(kg·d),靜脈滴注>1 h,14 d為1個(gè)療程。結(jié)果顯示,有1例(2.9%)患者出現(xiàn)皮疹。

7其他

米卡芬凈其他不良反應(yīng)表現(xiàn)為頭痛,聽、視覺障礙[23],發(fā)熱、畏寒，腎臟損傷[17]。

8結(jié)語

米卡芬凈作為近年來使用量逐年增長(zhǎng)的棘白菌素類抗真菌藥物,在發(fā)揮療效的同時(shí),亦可對(duì)多個(gè)器官系統(tǒng)造成不良影響。因此,在臨床用藥過程中，醫(yī)藥人員應(yīng)加強(qiáng)重視,嚴(yán)格掌握輸液速度,嚴(yán)格執(zhí)行無菌操作制度,嚴(yán)密觀察生命體征,并定期檢查血、尿常規(guī),心、肝、腎等重要臟器的功能,熟悉藥物的作用,避免不良反應(yīng)的發(fā)生,以發(fā)揮其最佳療效。

參考文獻(xiàn)：

[1]張赤,王焱林,羅華,等.米卡芬凈與伏立康唑聯(lián)合治療侵襲性真菌感染的臨床研究[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志,2010,14(7):43-46.

[2]馬軍,張耀臣,徐兵,等.米卡芬凈治療急性白血病患者合并侵襲性真菌感染的療效和安全性[J].中華傳染病雜志,2011,29(3):181-184.

[3]鄧玉果,朱寶泉,陳代杰.芬凈類抗真菌抗生素的探究開發(fā)與臨床應(yīng)用[J].世界臨床藥物,2007,28(12):738-742.

[4]金麗娜,樊榮,張春陽,等.米卡芬凈與伊曲康唑治療多發(fā)性骨髓瘤并發(fā)侵襲性真菌病的療效和成本分析[J].中國(guó)真菌學(xué)雜志,2014,9(4):211-214.

[5]周冰新,沈建箴,林艷娟,等.米卡芬凈治療惡性血液病合并侵襲性真菌病的療效分析[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志,2007,27(24):1945-1946.

[6]章德峰.米卡芬凈在兒童惡性血液病患者合并肺部真菌感染中的臨床應(yīng)用[J].臨床醫(yī)學(xué),2012,32(9):21-23.

[7]胡建敏,李民,陳樺,等.米卡芬凈與兩性霉素B脂質(zhì)體治療腎移植后肺部真菌感染的臨床對(duì)照研究[J].廣東醫(yī)學(xué),2010,31(4):510-513.

[8]Kohno S,Izumikawa K,Yoshida M,et al.A double-blind comparative study of the safety and efficacy of caspofungin versus micafungin in the treatment of candidiasis and aspergillosis[J].Eur J Clin Microbiol Infect Dis,2013,32:387-397.

[9]吳小艷,金潤(rùn)銘,肖燕,等.伏立康唑與米卡芬凈在兒童惡性血液病深部真菌感染中的應(yīng)用[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志,2010,30(16):1383-1385.

[10]王旭.伊曲康唑治療肺部侵襲性真菌感染的療效觀察[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥,2010,17(36):33-34.

[11]Pellengell K,Mynhardt J,Kluyts T,et al.Successful treatment of oesophageal candidiasis by micafungin:anovel systemic antifungal agent[J].Aliment Pharmacol Ther,2004,20:475-481.

[12]Van Burik JA,Rutanatharathom V,Stepan DE,et al.Micafungin versus flucomavole for prophylaxis against invasive fungal infections during neutrophnia in patients undergoing hematoietic stem cell transplantation[J].Clin Infect Dis,2004,39:1407-1416.

[13]Patel S,Alangaden GJ,Lum LG,et al.Immediate cross-hypersensitivity between micafungin and caspofungin:a case report[J].J Oncol Pharm Pract,2009,15(3):187-189.

[14]夏路風(fēng),李揚(yáng),傅得興,等.棘白菌素類抗真菌藥米卡芬凈的藥理與臨床評(píng)價(jià)[J].中國(guó)新藥雜志,2007,16(5):410-413.

[15]李岷,沈永年,呂桂霞,等.棘白菌素類抗真菌藥[J].中國(guó)真菌學(xué)雜志,2009,4(4):249-256.

[16]肖桂榮,唐堯.米卡芬凈致急性心力衰竭一例[J].華西醫(yī)學(xué),2011,26(11):1615-1616.

[17]聞艷偉,歐卉.米卡芬凈鈉治療惡性血液病合并侵襲性曲霉菌病的不良反應(yīng)及對(duì)策[J].實(shí)用藥物與臨床,2009,12(2):119-120.

[18]沈楊,韓明哲,黃曉軍,等.米卡芬凈治療血液系統(tǒng)惡性疾病合并侵襲性真菌感染療效和安全性分析[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志,2008,28(9):801-802.

[19]王志清,朱文艷,張艷,等.米卡芬凈誘發(fā)溶血二例[J].中華臨床醫(yī)師雜志,2013,7(13):e6211-e6612.

[20]Yoshizawa S,Gotoh M,Kitahara T,et al.Micafungin-induced hemolysis attack due to drug-dependent antibody persisting for more than 6 weeks[J].Leukemia Research,2010,34:e60-e61.

[21]Nanri T,Iwanaga E,Fujie S,et al.Micafungin-induced immune hemolysis attacks[J].Int J Hematol,2009,89:139-141.

[22]李艷,梁寧生.米卡芬凈相關(guān)急性溶血反應(yīng)并腎衰竭[J].藥物不良反應(yīng)雜志,2012,14(5):316-317.

[23]Kohno S,Izumikawa K,Yoshida M,et al.A double-blind comparative study of the safety and efficacy of caspofungin versus micafungin in the treatment of candidiasis and aspergillosis[J].Eur J Clin Microbiol Infect Dis,2013,32(3):387-397.

[24]吳玉玲,黃健,佟紅艷,等.米卡芬凈治療惡性血液病患者侵襲性真菌感染56例療效分析[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生,2014,30(20):3126-3127.

[25]Pettengell K,Mynhardt J,Kluyts T,et al.Successful treatment of oesophageal candidiasis by micafungin:a novel systemic antifungal agent[J].Aliment Pharmaeol Ther,2004,20:475.

[26]張大林.不同藥物治療惡性血液病合并侵襲性真菌感染的臨床療效分析[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志,2014,6(10):e135-e137.

[27]蘇庸春,管賢敏,溫賢浩,等.米卡芬凈治療兒童肺侵襲性真菌感染75例臨床研究[J].重慶醫(yī)學(xué),2014,43(14):1784-1786.

Clinical adverse drug reactions and rational use of micafunjinWANG Fang,LI Sha,YU Yu-lou (Department of Pharmacy,First Affiliated Hospital of PLA Hospital,Beijing 100048,China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate and analyze the types and clinical features of adverse drug reactions of micafungin,in order to provide useful references for safe and rational drug use in the clinic.MethodsThe types and clinical features of adverse drug reactions were summarized and analyzed by retrieving the domestic and foreign reported cases of adverse drug reactions of micafungin.ResultsSkin rash,gastrointestinal disorders and liver damages took up the biggest proportion in all ADR cases. Besides,the adverse drug reactions included angiocardiopathy,hematolysis,anaphylactic and so on.ConclusionBecause micafungin can cause multiple organ and systems adverse drug reactions,the clinical medical personnel should strengthen the monitoring of adverse drug reactions,reduce and prevent the ADR,in order to ensure the safety of drug use.

Key words：Micafungin;Adverse drug reactions;Rational drug use

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201601023

收稿日期：2015-05-25