徐　輝，鄒先彪

? 繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育 ?

2015美國HPV及相關(guān)疾病指南解讀

徐輝，鄒先彪

人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）是常見的生殖器部位感染的病原體，與尖銳濕疣、宮頸癌或癌前期病變關(guān)系密切，該文簡要解讀美國2015年HPV及其相關(guān)疾病的指南。

人乳頭瘤病毒，尖銳濕疣；宮頸癌；疫苗；指南

生殖器人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染及其相關(guān)疾病關(guān)乎人們的生殖健康，故一直是國內(nèi)外學(xué)者研究的熱點。美國疾病控制與預(yù)防中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）新近發(fā)表了2015年性傳播疾病診療指南[1]，筆者節(jié)選了其中與HPV感染及其相關(guān)疾病的內(nèi)容加以解讀以饗同仁。

1　生殖器HPV感染

HPV有100多種亞型，至少有40種可以感染生殖器部位。生殖器HPV感染主要通過陰道性交傳播，亦可通過肛交和/口交傳播，在極少數(shù)情況下，孕婦可以通過分娩傳播HPV給嬰兒。大多數(shù)生殖器HPV感染具有自限性，能自行清除而不會引起相關(guān)疾病。臨床常無明顯癥狀，也不易被識別。多數(shù)性活躍人群的一生中至少有一次HPV感染史。即使終生只有一個伴侶也可能會有HPV感染。當HPV感染不能清除時，可能會發(fā)展為尖銳濕疣、癌前病變、宮頸癌，肛門、陰莖、外陰、陰道、頭頸部也可受累。HPV有高危型和低危型之分，高危HPV感染（如16和18型）導(dǎo)致大多數(shù)宮頸、陰莖、會陰部、陰道、肛門及口咽部癌和癌前病變；而非致癌性、低危型的HPV感染（如6和11型）會導(dǎo)致生殖器疣和復(fù)發(fā)性呼吸道乳頭瘤樣增生。持續(xù)性的高危型HPV感染是HPV相關(guān)的癌前病變和癌癥發(fā)生的高危因素。

HPV檢測可用于檢測高危型HPV感染、宮頸癌篩查及對宮頸異常細胞學(xué)或組織學(xué)的隨訪，不適用于女性HPV攜帶者的男性伴侶或年齡＜25歲的女性的檢測，也不作為生殖器疣的或一般性病診斷方法。HPV感染本身不會導(dǎo)致女性妊娠困難，但一些HPV所致的癌前病變的治療可能會使女性受孕率下降或易于HPV傳播。迄今為止尚無一種HPV檢查方法可以確定哪些HPV感染能清除？哪些會發(fā)展？HPV感染的伴侶在一起往往會共同感染HPV，但無法確定哪個是最先感染者？限制性伴侶的數(shù)量能減少HPV感染的風險，但是即使一生只有一個性伴侶也有可能感染HPV。有HPV感染并不意味著他/她及其性伴有他們性關(guān)系之外的性生活。

2　尖銳濕疣

生殖器HPV感染很常見，90%的尖銳濕疣是由于非致癌 HPV 6或11型引起；通常無癥狀，偶有疼痛或瘙癢。好發(fā)于生殖器、宮頸、陰道、尿道、會陰、肛周皮膚、肛門和陰囊。亦可發(fā)生于結(jié)膜、鼻腔、口腔、喉部等處。肛內(nèi)疣主要發(fā)生于肛交人群，但亦可發(fā)生于沒有肛交史的男性和女性。有肛周疣的患者需常規(guī)進行肛門鏡檢查。HPV16、18、31、33、35引發(fā)肛門-生殖器疣（通常與HPV6、11型合并感染）與高度鱗狀上皮內(nèi)病變（high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL）有很強的關(guān)聯(lián)性，尤其是人免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染人群。女性外生型的宮頸尖銳濕疣在治療前應(yīng)活檢并組織病理檢查進行評估以排除HSIL。3%～5%醋酸可用于生殖器黏膜部位HPV的感染。但將其作為常規(guī)檢查手段并不可取的，因其結(jié)果并不影響臨床處置。

當生殖器疣皮損為非典型病變（如色素增加、基底部硬化、出血或潰瘍）時，可通過活檢組織病理證實，活檢亦可用于以下情形，尤其是當患者免疫功能不全時，包括HIV感染：①診斷不明確；②標準治療無效的病變；③疾病在治療期間加重。不推薦HPV檢測用于尖銳濕疣的診斷，因其結(jié)果不確定，對治療亦無指導(dǎo)作用。

治療的目的是清除肉眼可見的疣體。亞臨床生殖器HPV感染可自行清除，因此不推薦特定的抗病毒療法來清除HPV感染。應(yīng)根據(jù)疣體的大小、數(shù)量、解剖部位、患者偏好、治療成本、方便性、不良反應(yīng)、患者治療經(jīng)歷等因素來制定個體化的治療方案。迄今為止尚無證據(jù)表明此種治療方案優(yōu)于另一種方案，也尚無一種適合所有患者的治療方案。及時隨訪有助于評估療效和不良反應(yīng)?，F(xiàn)有的治療方案包括：①自行治療：3.75%或5%咪喹莫特乳膏、0.5%足葉草毒素溶液或凝膠、15%茶多酚軟膏；足葉草毒素單次治療疣體總面積不應(yīng)＞10 cm2，用藥總量應(yīng)該限制在0.5 ml/d，敷用1～4 h后應(yīng)徹底沖洗掉。如有必要可重復(fù)治療。15% 茶多酚軟膏每天應(yīng)用3次，藥物外用后不用清洗。②醫(yī)院治療：液氮冷凍、三氯乙酸（trichloroacetic acid，TCA）或二氯乙酸（bichloroacetic acid，BCA）、刮除術(shù)、激光、手術(shù)切除、電離子治療等療法。

有尖銳濕疣的患者應(yīng)做其他性傳播疾病檢查。患者在疣體消失前應(yīng)避免再次性行為，即使疣體消失，HPV可能依然存在，仍然可以傳染給性伴侶。尖銳濕疣治療后復(fù)發(fā)普遍常見，尤其是在前3個月。安全套的使用可降低HPV傳染風險。

對于尖銳濕疣患者的性伴侶而言，盡管沒有尖銳濕疣的臨床癥狀，但也可能已經(jīng)感染HPV，故不推薦尖銳濕疣患者的性伴侶做HPV檢查。

HIV感染者或其他免疫功能受到抑制的人群更易患尖銳濕疣，且療效差、易頻繁復(fù)發(fā)。高危HPV持續(xù)感染與幾乎所有的宮頸癌及會陰部、陰道、陰莖、肛門和口咽的腫瘤存在著因果關(guān)系。當非典型皮損活檢組織病理檢查可能提示HSIL或肛門-生殖器部位的腫瘤時，應(yīng)推薦患者到相應(yīng)?？七M行治療。

3　宮頸癌

一般來講，21～65歲的女性應(yīng)常規(guī)進行宮頸癌篩查以防止浸潤性宮頸癌的發(fā)生。篩查可以采用常規(guī)方法和液基細胞學(xué)試驗。對于≥30歲女性，篩查包括致癌或高危HPV（HR-HPV）檢測。建議21～29歲女性每3年進行一次Pap（子宮頸涂片檢查Pap smear）；30～65歲女性可每3年進行一次Pap試驗或5年進行一次Pap試驗+HPV檢測（聯(lián)合篩查）。由于聯(lián)合檢測的準確率較高，故兩項檢測都為陰性的女性5年內(nèi)可以不用再做篩查。Pap試驗不應(yīng)作為性病篩查試驗，建議女性應(yīng)該在月經(jīng)首日后的第10～20天內(nèi)進行Pap試驗。高危HPV檢測與Pap試驗聯(lián)合主要用于：①宮頸癌篩查；②宮頸細胞學(xué)異常結(jié)果的分類；③宮頸癌前病變治療后的隨訪。CDC批準這些檢查僅用于宮頸標本，而非口腔或肛門標本。

美國陰道鏡宮頸病理學(xué)會（American Society of Colposcopy & Cervical Pathology，ASCCP）指南重點強調(diào)：女性未明確意義的非典型鱗狀細胞（atypical squamous cells of undetermined significance，ASC-US）細胞學(xué)檢測異常，可以在12個月內(nèi)重復(fù)檢測（適用于所有年齡段的女性）或進行HPV的檢測 （適用于≥25歲婦女）；女性ASC-US檢查異常而 HPV陰性，建議重復(fù)HPV和Pap試驗的檢測時間為3年；如女性宮頸細胞學(xué)檢測正常，則不必重復(fù)進行Pap試驗。如女性細胞學(xué)檢測結(jié)果不理想，則無論HPV是否陰性，都需要在2～4個月內(nèi)重復(fù)細胞學(xué)檢查。在青少年人群中一般不推薦宮頸癌篩查和HPV檢測。然而，對于青少年HIV感染者（圍產(chǎn)期獲得或性行為獲得），有報道認為在感染HIV的青少年中存在著持續(xù)性宮頸細胞學(xué)異常。因此，應(yīng)在性行為發(fā)生后1年進行宮頸癌篩查和HPV檢測。

4　HPV疫苗及預(yù)防

HPV6/11屬于低危型HPV，可導(dǎo)致90%生殖器疣； HPV16/18屬于高危型HPV，66%的宮頸癌的發(fā)病與此相關(guān)。目前有3種HPV疫苗獲得了美國食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）認證：2價疫苗（卉妍康）可防止HPV16/18型感染；4價疫苗（佳達修）可防止HPV6/11/16/18感染；9價疫苗（佳達修，9價重組人乳頭瘤病毒疫苗）可預(yù)防HPV6/11/16/18/31/33/45/52/58型感染。3種疫苗均可預(yù)防宮頸癌的發(fā)生。而4價或9價疫苗還可預(yù)防生殖器疣的發(fā)生，所有HPV疫苗接種應(yīng)在6個月內(nèi)分3次注射給藥，第1次給藥后1～2個月和6個月分別進行第2次和第3次給藥。在整個3次給藥中應(yīng)使用相同的疫苗產(chǎn)品。對于女性，建議常規(guī)在11～12歲注射疫苗，也可以在9歲開始注射；13～26歲女童和婦女也應(yīng)接受疫苗注射；對于4價或9價HPV疫苗，建議常規(guī)用于11～12歲男孩，男孩可在9歲開始接種疫苗。13～21歲男性也應(yīng)該接受疫苗注射。

在美國，無論是否有尖銳濕疣的病史或異常的Pap/HPV檢測結(jié)果或肛門-生殖器癌前期，均推薦接種HPV疫苗，但不推薦用于孕婦或＞26歲的男女人群。對既往未接種疫苗、有免疫功能受損者（包括HIV感染者）和男男同性戀人群，即使＞26歲也推薦進行疫苗接種。如果女性年齡＞21歲，即使注射了HPV疫苗也應(yīng)常規(guī)進行宮頸癌篩查。臨床醫(yī)生應(yīng)為兒童、青少年和年輕的成年人提供服務(wù)，幫助他們了解HPV及HPV疫苗。規(guī)范正確地使用安全套，限制性伴侶的數(shù)量可以減少HPV感染和/或傳播的幾率，但這些干預(yù)措施不能完全預(yù)防生殖器HPV感染。

我國目前尚無HPV疫苗，寄望于不遠的將來可以引進或國產(chǎn)HPV疫苗以惠及國人。美國的HPV及其相關(guān)疾病的指南對我國尖銳濕疣及宮頸癌的防治具有一定借鑒意義。

[1]Workowski KA, Bolan GA; Centers for Disease Control and Prevention. Sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2015[J].MMWR Recomm Rep,2015,64(RR-03):84-93.

（本文編輯敖俊紅）

Interpretation of the U.S. guidelines to HPV and related diseases, 2015

XU Hui，ZOU Xian-biao
Department of Dermatology, Hospital of 91635 Armed Forces of PLA, Beijing 102249 ,China

Human papillomavirus is a common pathogen of the genitals infection, which is closely related to genital warts and cervical cancer or pre-cancerous lesions, the paper gives a brief interpretation of the U.S. guidelines to HPV and related diseases, 2015.

HPV，genital warts；Cervical cancer；Vaccine；Guidelines [J Pract Dermatol, 2016, 9(2):118-119]

R373.9；R752.5

A

1674-1293(2016)02-0118-02

10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20160212

北京102249，中國人民解放軍91635部隊（徐輝）；解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院皮膚科（鄒先彪）

徐輝，碩士學(xué)位，主治醫(yī)師，研究方向：皮膚病的光動力治療，E-mail: 81764988@qq.com

鄒先彪，E-mail: xbzou@126.com

（2015-12-29

2016-01-25）