孫瑞芬，趙榮華，阮志國(guó)，俞 捷，鄒海艦

何首烏應(yīng)用研究進(jìn)展

孫瑞芬1，趙榮華2，阮志國(guó)1，俞 捷2，鄒海艦1

目的 探討何首烏在不同疾病中的作用的研究現(xiàn)狀。方法 參閱國(guó)內(nèi)外發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，綜述近年來(lái)國(guó)內(nèi)外關(guān)于何首烏的化學(xué)成分及含量、藥理及毒理作用、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)等研究成果。結(jié)果 何首烏主要含蒽醌類、二苯乙烯苷類及磷脂類化合物3種有效成分，具有降血脂、抗脂質(zhì)過(guò)氧化、增強(qiáng)免疫、保肝、心臟保護(hù)、神經(jīng)保護(hù)、調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌、增強(qiáng)造血功能及抗菌等藥理作用，主要不良反應(yīng)為肝損害和胃腸道刺激反應(yīng)。但物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。結(jié)論 何首烏具有多種藥理作用，臨床應(yīng)用較廣，同時(shí)存在一些不良反應(yīng)。

何首烏；藥理作用；蒽醌；二苯乙烯苷

何首烏( fallopia multiflora或polygonum multiflo-rum thunb)為蓼科植物何首烏的干燥塊根，有雌雄二種，始載于宋朝《日華子本草》：“其藥本草無(wú)名，因何首烏見藤夜交，便即采食有功，因以采人為名耳”[1]，具有較高的藥用價(jià)值，《本草綱目》載：“此物氣溫味苦澀，苦補(bǔ)腎，溫補(bǔ)肝，能收斂精氣，所以能養(yǎng)血益肝、固精益腎、健筋骨，烏發(fā)，為滋補(bǔ)良藥，不寒不燥，功在地黃、天門冬諸藥之上”?，F(xiàn)代臨床應(yīng)用有生首烏和制首烏之別，其成分、功效、主治、毒性均有差異[2]。蒽醌類化合物為何首烏主要毒性成分。經(jīng)炮制，生首烏所含結(jié)合型蒽醌類化合物可轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x型，故生首烏有輕度瀉下作用而制首烏無(wú)，而且生首烏毒性較明顯，而制首烏毒性較小。何首烏的藥理作用十分廣泛，現(xiàn)將其近年來(lái)的應(yīng)用研究進(jìn)展綜述如下。

1 化學(xué)成分及含量

何首烏主要含三類有效成分：醌類化合物、二苯乙烯苷類化合物及磷脂類化合物[1-2]。醌類化合物以蒽醌類為主，多以甙型存在，如大黃酚、大黃酸、大黃素等，其含量可達(dá)1.1%。二苯乙烯苷類化合物具有顯著藥理活性，含量可達(dá)2.6%以上，以二苯乙烯苷(2, 3, 5, 4’-四羥基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷，tetrahydroxystilhene glucoside,TSG)為代表。磷脂類化合物中卵磷脂可達(dá)3.7%，其他如磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇等。目前一般以二苯乙烯苷作為何首烏有效成分的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)。隨著化學(xué)分析技術(shù)的發(fā)展，何首烏所含化學(xué)成分屢有新發(fā)現(xiàn)。除上述主要有效成分外，何首烏中還含有腎上腺皮質(zhì)激素樣物質(zhì)、淀粉、多糖、粗脂肪、無(wú)機(jī)鹽及微量元素，如鈣、銅、鐵、鋅、錳等[1]。

2 藥理作用

目前較明確的何首烏主要藥理作用包括：降血脂及抗動(dòng)脈粥樣硬化作用[4]、抗脂質(zhì)過(guò)氧化作用[5]、增強(qiáng)免疫功能[6]、保肝作用[7]、心肌保護(hù)作用、調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、改善記憶、神經(jīng)保護(hù)作用[8]、增強(qiáng)造血功能、抗菌作用等[1-3]。何首烏的毒性成分主要為蒽醌類，炮制與否影響毒性，生首烏毒性較強(qiáng)，但何首烏在正常動(dòng)物水平需要在超大劑量 (40～60 g·kg-1)、長(zhǎng)期給藥 (4～12周) 情況下才能引起大鼠肝損傷[9-12]。

3 應(yīng)用研究

3.1 心血管系統(tǒng)

高血脂是導(dǎo)致冠心病和動(dòng)脈粥樣硬化的直接原因，何首烏具有降低高血脂癥的作用[13]，尤其近年對(duì)其有效成分TSG降血脂的原理及功效研究較多。高瑄等[14]通過(guò)建立實(shí)驗(yàn)性高脂血癥大鼠模型，按低劑量組(TSG 90 mg·kg-1)、高劑量組(TSG 180 mg·kg-1)給藥，1周后檢測(cè)血清總膽固醇(total cholesterol,TC)、總甘油三酯(triglyceride,TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol,LDL-C)和高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesferol,HDL-C)含量等，發(fā)現(xiàn)TSG可降低TC 14%～34%、LDL-C 36%～62%，可顯著降低動(dòng)脈粥樣硬化指數(shù)(atherosclerotic index,AI=LDL-C/HDL-C)，并能增加高脂血癥狀態(tài)下受抑制的肝細(xì)胞LDLR mRNA的表達(dá)，這可能是其降脂的作用機(jī)理。王春英等[15]從何首烏提取醋酸乙脂(ethyl acetate,EAEF-PM)及二苯乙烯苷單體成分(stilbene glycoside monomer component, SGMC)，并分別給藥高血脂小鼠和食餌性高脂血癥大鼠28 d，結(jié)果顯示Triton可通過(guò)抑制脂蛋白酶干擾組織對(duì)血脂的吸收而升高血脂水平。EAEF-PM和SGMC對(duì)Triton致高血脂小鼠血清TC和TG有一定的降低作用，其機(jī)制可能與何首烏促進(jìn)機(jī)體脂蛋白酶對(duì)脂蛋白的水解有關(guān)。而且，EAEF-PM和SGMC對(duì)食餌性高脂血癥大鼠有明顯降低TC和TG的作用，提示其可能通過(guò)抑制外源性TG和TC的消化吸收發(fā)揮作用；EAEF-PM和SGMC對(duì)兩組鼠血清LDL-C和HDL-C分別均有降低和升高的作用。EAEF-PM和SGMC還可降低食餌性高脂血癥大鼠血清脂質(zhì)過(guò)氧化物及其降解產(chǎn)物丙二醛(malondialdehyde,MDA)，升高超過(guò)氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)活性，降低高脂血癥時(shí)超氧自由基對(duì)血管內(nèi)皮的損傷，利于過(guò)氧化脂質(zhì)的分解和代謝，保護(hù)血管內(nèi)皮，降低發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)性[16]。相聰坤等用二苯乙烯苷類提取物(何首烏乙醇提取液經(jīng)大孔吸附樹脂富集工藝所得)治療30例高脂血癥患者，降低血清TC 20%、TG 40%以上，且該法所得提取物可去除有毒成分蒽醌類[17]。

除研究單體成分調(diào)血脂作用外，近年利用何首烏與其他藥物配伍所得復(fù)方藥劑降血脂的實(shí)踐也較多。如石宇等[18]用復(fù)方何首烏顆粒(何首烏、山楂、水蛭、葛根)治療32例高脂血癥患者，至12周時(shí)TC下降38.4%，TC下降80.8%，HDL-C升高91.3%，LDL-C下降30.9%。饒洪[19]用首烏山楂丸(何首烏、山楂、黃精、決明子等)治療72例高脂血癥患者，治療1月有效率63.98%，2月有效率97.22%。

姜金奇等[20]用何首烏提取物給藥心肌缺血模型大鼠28 d后，因造模而下降的GSH-Px 水平得以升高，SOD和MDA的活性增強(qiáng)，可增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力，改善因缺血造成的心肌損傷。丁平等[21]用何首烏顆粒治療54例高血壓患者6周后，收縮壓、舒張壓與給藥前比較差異顯著，顯效19例，有效20例，總有效率為72.22%，但其機(jī)制還需進(jìn)一步闡明。

3.2 消化系統(tǒng)

脂肪肝(fatty liver disease，F(xiàn)LD)是以肝臟彌漫性肝細(xì)胞脂肪變性為主要改變的臨床病理綜合征。何首烏中所含的二苯乙烯苷類化合物可降低肝中醋酸強(qiáng)的松所致TG積累，調(diào)節(jié)肝臟紊亂的脂代謝，并可降低血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶水平，促進(jìn)肝功能恢復(fù)；其蒽醌類化合物能結(jié)合膽固醇，抑制膽固醇肝內(nèi)沉積，降低膽固醇合成，有效治療脂肪肝；何首烏還可降低CCL4所致的肝腫大，抑制ADP及還原型輔酶所致的肝臟微粒體脂質(zhì)過(guò)氧化，使血清游離脂肪酸和肝臟過(guò)氧化脂質(zhì)水平下降[22]。

王世姣等[23]發(fā)現(xiàn)何首烏蒽醌類有效成分可使非酒精性脂肪肝模型小鼠血清中SOD活性增加，調(diào)節(jié)一氧化氮(nitric oxide, NO)在機(jī)體內(nèi)的平衡，增強(qiáng)肝組織三磷酸腺苷酶Na+K+-ATPase和Ca2+Mg2+-ATPase的活力，通過(guò)改善脂質(zhì)代謝紊亂狀況和脂肪肝自由基代謝，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)外離子平衡，維持細(xì)胞正常生理活動(dòng)，發(fā)揮抗氧化、抗自由基及保肝的作用。將何首烏顆粒沖劑應(yīng)用于28例非酒精性脂肪肝患者治療結(jié)果顯示，血脂、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine transarninase, ALT)、C反應(yīng)蛋白(C-alanine transarninase, CRP)下降明顯(P<0.05)，說(shuō)明脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)減輕，肝臟脂質(zhì)及脂肪酸代謝增加，使脂肪積累減少[24]。含有何首烏的復(fù)方方劑，如二黃去脂湯[25]、加味胃苓湯[26]用于治療非酒精性脂肪肝，療效亦顯著，有效率達(dá)90%以上。

3.3 神經(jīng)系統(tǒng)

何首烏具有抑制神經(jīng)元細(xì)胞凋亡、神經(jīng)保護(hù)作用，可用于治療血管性癡呆、睡眠障礙、外周神經(jīng)損傷等[27]。阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一種與年齡相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，以進(jìn)行性認(rèn)識(shí)障礙和記憶力損害為主要表現(xiàn)。陳烈等[28]用復(fù)方何首烏浸膏(何首烏、黃精、巴戟天等9味中藥)治療輕、中度AD患者120例12周，與對(duì)照組比較，其簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(mini-mental state examination, MMSE)和日常生活功能量表(activity of daily living, ADL)評(píng)分均明顯更優(yōu)，治療總有效率93.33%，優(yōu)于單何首烏組的73.33%和西藥組的68.97%，說(shuō)明復(fù)方何首烏浸膏能改善患者的記憶和認(rèn)知障礙，減輕癡呆程度，改善其日常生活與社會(huì)活動(dòng)能力。朱秋雙[29]等用何首烏浸膏給藥神經(jīng)毒性物質(zhì)Aβ1-40致AD模型大鼠20 d，與對(duì)照組比較，治療組大鼠分辨學(xué)習(xí)及記憶保持能力有極大改善，海馬細(xì)胞數(shù)明顯增多，說(shuō)明何首烏對(duì)AD模型大鼠學(xué)習(xí)記憶能力的保護(hù)作用可能與保護(hù)海馬細(xì)胞，抑制其凋亡有關(guān)[1]。

研究表明TSG可通過(guò)上調(diào)TrkA、Bcl-2的表達(dá)，對(duì)腦缺血再灌注損傷起神經(jīng)保護(hù)作用[30]，有研究用Longa線栓法制備大腦中動(dòng)脈栓塞模型(MCAO)大鼠，按Longa 5級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分法評(píng)價(jià)神經(jīng)功能缺損，然后給藥TSG(60 mg·kg-1、120 mg·kg-1)，再灌注后6 h、24 h、48 h 和7 d處死大鼠，采用原位末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶標(biāo)記法(terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated dUTP nick end labeling, TUNEL)檢測(cè)神經(jīng)細(xì)胞凋亡和TrkA、Bcl-2基因/蛋白表達(dá)變化。結(jié)果顯示，各時(shí)間點(diǎn)大鼠均有明顯神經(jīng)功能缺損癥狀，除6 h時(shí)間點(diǎn)外，兩個(gè)劑量TSG治療組各時(shí)間點(diǎn)神經(jīng)功能缺損評(píng)分均明顯低于模型組。與模型組比較，兩個(gè)劑量TSG 組各時(shí)間點(diǎn)神經(jīng)凋亡細(xì)胞減少，TrkA、Bcl-2基因/蛋白的表達(dá)明顯上調(diào)，說(shuō)明TSG可能通過(guò)增強(qiáng)腦缺血再灌注損傷后TrkA/Bcl-2通路的活性，減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡，促進(jìn)修復(fù)，起到神經(jīng)保護(hù)作用[31-32]。

3.4 抗衰老

何首烏具有抗脂質(zhì)過(guò)氧化作用，可保護(hù)抗氧化酶系和組織細(xì)胞免于受損，另有免疫調(diào)節(jié)、降低血脂、神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)等功能，可減少細(xì)胞凋亡，抵御疾病發(fā)生，阻止衰老進(jìn)程[3]。近年來(lái)對(duì)其抗衰老的機(jī)制研究中有利用腹腔注射D-半乳糖建立衰老模型大鼠，探索與衰老相關(guān)的下頜下腺諸多因子與何首烏飲給藥后的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)何首烏飲可通過(guò)抑制凋亡蛋白Bcl-2表達(dá)，促凋亡蛋白Bax表達(dá)降低，延緩細(xì)胞衰老和凋亡[33]；亦能通過(guò)增強(qiáng)總抗氧化能力(total anti-oxidant capacity,T-AOC)[34]和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(glutathion peroxidase, GSH-PX)[35]的活力，清除體內(nèi)氧自由基和脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物，降低MDA含量，減少細(xì)胞的損傷，達(dá)到其抗下頜下腺衰老的作用；另外，還可通過(guò)提高下頜下腺表皮生長(zhǎng)因子(epidermal growth factor,EGF)、EGF mRNA[35-36]、神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor,NGF)、NGF mRNA[37]的表達(dá)而達(dá)到抗衰老的作用。

3.5 其他系統(tǒng)

何首烏還可用于治療小兒神經(jīng)性尿頻、前列腺增生、陽(yáng)痿、不孕不育等癥。王宏偉等[38]用何首烏粉沖服治療陽(yáng)痿患者106例，治愈76例，好轉(zhuǎn)25例，有效率95.3%。馬翠萍[39]以制首烏為主(輔以菟絲子、鹿角膠等)治療男性原發(fā)性少精不育癥患者15例，2月后精子成活率70%者12例。元慧等[40]介紹的臨床治療不孕癥常用藥對(duì)中指出，黃精、制何首烏二者共用有補(bǔ)腎陰益精血之功，腎精充足，血海充盈，促進(jìn)卵子生長(zhǎng)以助孕。

阮暉容等[41]用制首烏豬油湯治療禿頭患者45例，42 d后治愈者29例，顯效14例，有效率95%。王海燕等[42]用何首烏注射液治療各類型脫發(fā)患者200例，1月后總有效率達(dá)84.5%。此外，亦見將何首烏用于治療銀屑病、老年性皮膚瘙癢、毛囊炎等癥的報(bào)道，療效均較顯著。

因身體機(jī)能與運(yùn)動(dòng)負(fù)荷不相匹配而致的過(guò)度訓(xùn)練可引起健康損害，孫一翀等[43]采用負(fù)重力竭游泳訓(xùn)練復(fù)制過(guò)度訓(xùn)練模型大鼠，發(fā)現(xiàn)何首烏飲給藥可明顯改善過(guò)度訓(xùn)練引起的血清尿素氮、乳酸升高和睪酮水平降低，具有抗疲勞的作用，其維持訓(xùn)練中睪酮合成和血睪酮水平穩(wěn)定可能與糾正因運(yùn)動(dòng)疲勞造成的睪丸組織中細(xì)胞色素C氧化酶7a2增高對(duì)睪酮合成的抑制作用有關(guān)[44]。

4 不良反應(yīng)

臨床應(yīng)用何首烏的不良反應(yīng)主要為不同程度的肝損害，多為輕到中度急性肝炎，為可逆性損傷，停藥后輕者可自行恢復(fù)，重者需治療[45]。何首烏導(dǎo)致肝損害的原因可能為：生首烏所含蒽醌類衍生物對(duì)肝臟的毒性作用，超劑量和長(zhǎng)期服用體內(nèi)蓄積，配伍藥材毒性疊加，肝臟合成同工酶缺陷，遺傳多態(tài)性或免疫損傷等，以及不同類別成分間存在協(xié)同增毒作用，而且還可引起胃腸道刺激反應(yīng)，出現(xiàn)腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐等，重者可致陣發(fā)性強(qiáng)直性痙攣、抽搐，甚至呼吸麻痹。其他不良反應(yīng)包括過(guò)敏反應(yīng)、藥物熱、精神癥狀等[46-47]。

5 結(jié)語(yǔ)

數(shù)年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)何首烏的成分及化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥理和毒理作用及臨床應(yīng)用的研究取得了諸多令人矚目的成果。何首烏具有降血脂、防治脂肪肝及補(bǔ)益的作用，還具有抗衰老、治療阿爾茨海默癥、抗疲勞的作用。當(dāng)前的研究多集中于降脂等熱門應(yīng)用領(lǐng)域，但具體作用機(jī)制尚不完全清楚。而且，對(duì)何首烏應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病、抗衰老、脫發(fā)、不孕不育、陽(yáng)痿和其他系統(tǒng)疾病的研究還多停留于基于經(jīng)驗(yàn)的方劑治療實(shí)踐探索。由于何首烏成分復(fù)雜，這些作用的具體的物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制都還有待深入研究。隨著研究的展開和深入，相信何首烏的應(yīng)用領(lǐng)域必將有進(jìn)一步的突破。

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Advances in Application Research of Polygonum Multiflorum

SUN Rui-fen1, ZHAO Rong-hua2, RUAN Zhi-guo1, YU Jie2, ZOU Hai-jian1

(1.Scientific Research Center，Yunnan University of Chinese Traditional Medicine，Kunming 650500，China；2.School of Chinese Materia Medica, Yunnan University of Chinese Traditional Medicine，Kunming 650500，China)

ObjectiveTo study the advances of Polygonum multiflorum effects on different diseases.MethodsRelated literatures in recent years were reviewed and the research on the chemical composition，content, pharmacological and toxicological effects, clinical application and adverse reactions of Polygonum multiflorum were summarized.ResultsPolygonum multiflorum mainly contained three effective compone-nts: anthraquinones, stilbene glycosides and phospholipids, which could reduce blood lipid, resist lipid peroxidation, enhance immunity, protect liver, heart, and nerve system, regulate neuroendocrine, enhance hematopoietic function，resist bacteria and other pharmacological effects. The main adverse reactions were liver damage and gastrointestinal irritation. The material basis and mechanism of action were needed to be further studied.ConclusionPolygonum multiflorum had a variety of pharmacological effects and wide clinical application, while it could present adverse reactions.

Polygonum multiflorum; pharmacological effects; anthraquinone; stilbene glucoside

1672-688X(2016)04-0316-05

10.15926/j.cnki.issn1672-688x.2016.04.023

云南省教育廳自然科學(xué)基金項(xiàng)目(2011c221)

2016-09-22

1.云南中醫(yī)學(xué)院科研實(shí)驗(yàn)中心，云南昆明 650500 2.云南中醫(yī)學(xué)院中藥學(xué)院，云南昆明 650500

孫瑞芬(1980-)，女，山西呂梁人，博士，副教授，從事實(shí)驗(yàn)室管理、病理學(xué)、醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)研究等工作。

鄒海艦，男，副教授，E-mail：azouhj99@163.com

R285.1

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