吳川杰，陳晨，連亞軍，鄭亞珂，陳媛，張海峰

經(jīng)典三叉神經(jīng)痛治療研究進(jìn)展

吳川杰，陳晨，連亞軍，鄭亞珂，陳媛，張海峰

經(jīng)典三叉神經(jīng)痛（CTN）是臨床最常見(jiàn)的神經(jīng)痛。臨床表現(xiàn)為嚴(yán)格局限于三叉神經(jīng)分布區(qū)域內(nèi)的發(fā)作性閃電樣疼痛，突發(fā)突止，刺激面部某些區(qū)域?？烧T發(fā)疼痛發(fā)作，部分患者在發(fā)作性疼痛的基礎(chǔ)上伴有持續(xù)性輕到中度的背景疼痛。近年來(lái)，隨著對(duì)其發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的深入，CTN的治療有了較大的進(jìn)展，本文對(duì)CTN治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

經(jīng)典三叉神經(jīng)痛；治療；藥物治療；手術(shù)治療

經(jīng)典三叉神經(jīng)痛（classical trigeminal neuralgia，CTN）既往也稱為原發(fā)性三叉神經(jīng)痛或特發(fā)性三叉神經(jīng)痛，2013年國(guó)際頭痛分類第三版（International Classification of Headache DisordersⅢ，ICHD-3）定義CTN為除血管壓迫神經(jīng)外未發(fā)現(xiàn)其他病因的三叉神經(jīng)痛[1]。CTN臨床表現(xiàn)為嚴(yán)格局限于三叉神經(jīng)分布區(qū)域內(nèi)的發(fā)作性閃電樣疼痛，突發(fā)突止，刺激面部某些區(qū)域常可誘發(fā)疼痛發(fā)作，部分患者在發(fā)作性疼痛的基礎(chǔ)上伴有持續(xù)性輕到中度的背景疼痛[1]。CTN是臨床上最常見(jiàn)的神經(jīng)痛[2]，近年來(lái)隨著對(duì)其發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的深入，CTN的治療有了較大的進(jìn)展，本文對(duì)CTN治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 口服藥物治療

口服藥物常作為治療CTN的首選方法，這些藥物主要為一些抗癲癇藥物、抗抑郁藥物和解痙藥物[3]?？诜幬镏委烠TN在大多數(shù)患者治療初期有良好的效果，但需要每天服用，部分患者不能耐受一些藥物的不良反應(yīng)。

1.1 卡馬西平

卡馬西平是治療CTN的首選藥物。目前已有多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)，與安慰劑相比，卡馬西平能顯著減輕疼痛程度和疼痛發(fā)作的頻率，對(duì)自發(fā)性疼痛和觸誘發(fā)痛均有良好的效果[4]?？R西平治療CTN的初始有效率可高達(dá)90%以上[5]，但是隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，其療效會(huì)逐漸下降。一項(xiàng)研究對(duì)143例CTN患者進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)16年的隨訪，發(fā)現(xiàn)用藥5～16年后，卡馬西平的有效率可降至50%以下[6]。另外卡馬西平可引起過(guò)敏、頭暈、共濟(jì)失調(diào)和肝臟損害等不良反應(yīng)，也限制了卡馬西平在部分患者中的應(yīng)用。

1.2 奧卡西平

奧卡西平與卡馬西平屬于同一類抗癲癇藥物。奧卡西平和卡馬西平用于CTN療效對(duì)比研究表明較少，有限的研究表明奧卡西平治療CTN的療效與卡馬西平相當(dāng)[7]。用于癲癇治療的對(duì)比研究表明，與卡馬西平相比，奧卡西平不良反應(yīng)更少且在老年患者中的耐受性更好[8]。因此，目前多數(shù)學(xué)者推薦奧卡西平作為CTN的一線治療藥物或不能耐受卡馬西平不良反應(yīng)時(shí)的替代治療。

1.3 拉莫三嗪

拉莫三嗪用于CTN治療的研究極少，目前僅有小樣本研究評(píng)價(jià)了拉莫三嗪與安慰劑對(duì)比用于服用卡馬西平或苯妥英鈉CTN患者的添加治療，結(jié)果表明拉莫三嗪優(yōu)于安慰劑[9]。但拉莫三嗪必須小劑量逐漸加量來(lái)避免過(guò)敏反應(yīng)，因此拉莫三嗪不適用于CTN的急性期治療。拉莫三嗪可能更適用于控制長(zhǎng)期的重度疼痛，如多發(fā)性硬化患者的疼痛。

1.4 加巴噴丁

加巴噴丁雖然被多數(shù)指南推薦為神經(jīng)病理性疼痛的一線治療藥物，但加巴噴丁用于CTN治療的研究極少，僅有一項(xiàng)研究評(píng)價(jià)加巴噴丁與加巴噴丁聯(lián)合羅哌卡因扳機(jī)點(diǎn)注射的療效，結(jié)果表明加巴噴丁可改善CTN患者的疼痛且具有較少的不良反應(yīng)。目前多數(shù)學(xué)者推薦加巴噴丁可作為CTN藥物治療的一種選擇。

1.5 其他

苯妥英鈉曾是第一個(gè)用于治療CTN的藥物，它在一些開(kāi)放性研究中顯示一定的療效[10,11]，但至今尚無(wú)隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)苯妥英鈉治療CTN的有效性。由于CTN患者常需長(zhǎng)期服藥，長(zhǎng)期應(yīng)用苯妥英鈉可導(dǎo)致牙齦增生、毛發(fā)增生及小腦萎縮等不良反應(yīng)，目前臨床上苯妥英鈉已不作為CTN治療的常用治療藥物。其他藥物如巴氯芬、氯硝西泮、丙戊酸鈉、普瑞巴林及阿米替林也在一些研究中顯示一定的療效，但需進(jìn)一步的研究來(lái)證實(shí)，可作為其他藥物治療無(wú)效時(shí)的一種選擇。

2 手術(shù)治療

近年來(lái)，隨著影像技術(shù)的發(fā)展，目前發(fā)現(xiàn)多數(shù)三叉神經(jīng)痛患者的三叉神經(jīng)根受到異常血管的壓迫，因此微血管減壓術(shù)應(yīng)運(yùn)而生。隨著醫(yī)療器械的進(jìn)步，其他的一些立體定向放射治療也有了長(zhǎng)足的進(jìn)步。

2.1 微血管減壓術(shù)

研究表明約95%的CTN患者可發(fā)現(xiàn)三叉神經(jīng)根受到異行扭曲的血管壓迫[2]，局部神經(jīng)根受到壓迫產(chǎn)生局部脫髓鞘改變，引起神經(jīng)興奮性增高，從而產(chǎn)生異常疼痛。微血管減壓術(shù)解除血管對(duì)三叉神經(jīng)根的壓迫，是唯一不以破壞三叉神經(jīng)傳導(dǎo)為目的的手術(shù)治療，因此術(shù)后三叉神經(jīng)感覺(jué)障礙的發(fā)生率較低。研究表明微血管減壓術(shù)治療CTN的有效率可達(dá)80%以上[12]，且5年后的有效率仍能達(dá)70%左右[2,13]。一項(xiàng)研究評(píng)價(jià)33例復(fù)發(fā)的CTN患者再次行微血管減壓術(shù)，有效率仍可達(dá)67%[14]。微血管減壓術(shù)的常見(jiàn)不良反應(yīng)有單側(cè)聽(tīng)力障礙、腦脊液漏、無(wú)菌性腦膜炎、復(fù)視等。有研究表明微血管減壓術(shù)后聽(tīng)覺(jué)障礙的發(fā)生率高達(dá)10%左右[15,16]。微血管減壓術(shù)的疼痛緩解常在術(shù)后即刻出現(xiàn)，一項(xiàng)對(duì)245例行微血管減壓術(shù)的患者調(diào)查，超過(guò)70%的患者認(rèn)為應(yīng)該更早地選擇微血管減壓術(shù)治療[17]。目前微血管減壓術(shù)常作為藥物治療CTN無(wú)效時(shí)的治療，但有學(xué)者推薦微血管減壓術(shù)可作為年輕患者或不能耐受藥物治療時(shí)的首選治療，仍需進(jìn)一步的研究來(lái)支持。

2.2 立體定向放射治療

立體定向放射治療是三叉神經(jīng)痛的非侵襲性治療方法，它利用伽馬刀、射波刀等放射線對(duì)三叉神經(jīng)根進(jìn)行照射治療，不需要全身麻醉。近年來(lái)隨著MRI技術(shù)的應(yīng)用，定位的精確性也大大提高。研究表明立體定向放射治療CTN的療效可達(dá)70%以上，但長(zhǎng)期療效欠佳，術(shù)后5年的有效率降至40%左右[18]。雖然立體定向放射治療是一種非侵襲性治療方法，相對(duì)安全，但起效較慢，療效平均在4周左右出現(xiàn)[18]，且有研究表明術(shù)后面部麻木的發(fā)生率可高達(dá)35%左右[19]。微血管減壓術(shù)治療多發(fā)性硬化等引起的繼發(fā)性三叉神經(jīng)痛療效較差，立體定向放射治療?？扇〉幂^好的療效[20]。

2.3 其他

在一些研究中，經(jīng)皮穿刺微球囊壓迫術(shù)[21,22]、半月神經(jīng)節(jié)熱凝固術(shù)[23]、甘油注射神經(jīng)根切斷術(shù)[24]等方法治療CTN也得到較好的療效。一項(xiàng)研究對(duì)901例經(jīng)皮穿刺微球囊壓迫術(shù)患者進(jìn)行平均16.5年的隨訪，發(fā)現(xiàn)術(shù)后1月的有效率為92.7%，平均隨訪16.5年后有效率仍高達(dá)62%[25]，但未詳細(xì)說(shuō)明該手術(shù)的不良反應(yīng)。由于這些治療方法均以破壞三叉神經(jīng)傳導(dǎo)為目的，術(shù)后并發(fā)面部麻木、感覺(jué)異常等發(fā)生率較高，且有研究表明這些方法治療后3～5年內(nèi)復(fù)發(fā)率可高達(dá)50%以上[26]，目前在國(guó)內(nèi)臨床上這些方法已經(jīng)逐步被微血管減壓術(shù)和立體定向放射治療所代替。但是這些方法操作相對(duì)簡(jiǎn)單，對(duì)精密醫(yī)療儀器的依賴性較低，在一些偏遠(yuǎn)和經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)仍有較好的應(yīng)用價(jià)值。

3 其他

近年來(lái)，A型肉毒毒素局部多點(diǎn)注射治療CTN在多項(xiàng)研究中表現(xiàn)出較好的療效。2002年，Micheli用A型肉毒毒素治療一例面肌痙攣合并同側(cè)三叉神經(jīng)痛的患者，治療后發(fā)現(xiàn)患者在面肌痙攣得到緩解的同時(shí)三叉神經(jīng)痛也得到明顯的緩解[27]。隨后A型肉毒毒素用于CTN的治療逐漸開(kāi)展[28-30]。2012年，一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究也證實(shí)A型肉毒毒素治療CTN的有效性，該研究表明采用75 U A型肉毒毒素在疼痛分布區(qū)域局部多點(diǎn)注射治療，有效率達(dá)68%以上，療效至少持續(xù)4周，且無(wú)明顯系統(tǒng)性不良反應(yīng)[31]。隨后一項(xiàng)研究評(píng)價(jià)A型肉毒毒素治療88例CTN患者的長(zhǎng)期療效，表明治療14周后有效率為38.6%，其中25%的患者在治療14周后仍能達(dá)到疼痛完全緩解[32]。這些研究中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為一過(guò)性的注射部位水腫和面肌癱瘓，此外未發(fā)現(xiàn)其他明顯不良反應(yīng)。因?yàn)镃TN患者的藥物治療需要長(zhǎng)期每天服藥，外科手術(shù)治療療效確切，但有嚴(yán)重并發(fā)癥的可能。目前證據(jù)表明A型肉毒毒素治療CTN安全有效，且療效能夠持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間，復(fù)發(fā)后再次注射同樣有效。這為不能耐受藥物不良反應(yīng)或不愿長(zhǎng)期服藥且擔(dān)心手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的CTN患者提供了一種全新的治療方法，值得嘗試。

4 展望

既往認(rèn)為CTN是一種外周神經(jīng)病變，但是近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)可能并非如此。最近有學(xué)者用磁共振的彌散張量成像研究CTN患者的腦白質(zhì)完整性，研究表明除三叉神經(jīng)外，CTN患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)也會(huì)出現(xiàn)白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的異常[33]。Nguyen等[34]對(duì)CTN患者進(jìn)行大腦運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)電刺激治療，發(fā)現(xiàn)治療后疼痛可緩解0～100%，這也從另一方面說(shuō)明皮質(zhì)在CTN的發(fā)病機(jī)制中可能起一定作用。這些研究為CTN發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)提供了新的視野和方向，但是目前CTN的病因和發(fā)病機(jī)制仍不清楚，其治療仍是一個(gè)醫(yī)學(xué)難題。今后新的治療方法有賴于對(duì)CTN病因和發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步研究，尋找新的分子、細(xì)胞靶點(diǎn)和更有效的途徑，開(kāi)發(fā)治療CTN的新興藥物。

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（本文編輯：王晶）

R741;R741.05;R745.1+1

ADOI10.16780/j.cnki.sjssgncj.2016.03.020

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

鄭州 450052

國(guó)家自然科學(xué)基金（No.U1404809）

2015-09-12

連亞軍

lianyajun369@ yahoo.com