杜東海， 石凱麗， 景曉偉， 賈利芳， 杜麗君， 韓虹

(山西省兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，太原 030001; *通訊作者，E-mail：hh80749@126.com)

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嬰兒抗NMDAR腦炎1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

杜東海， 石凱麗， 景曉偉， 賈利芳， 杜麗君， 韓虹*

(山西省兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，太原 030001;*通訊作者，E-mail：hh80749@126.com)

腦炎； N-甲基-D-天冬氨酸； 自身免疫性疾病； 嬰兒

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-asparate receptor，NMDAR)腦炎是一種與NMDA受體相關(guān)的新型腦炎，屬于副腫瘤性邊緣葉腦炎(LE)。自2007年Dalman等[1]首次報(bào)道了該病以后，抗NMDAR腦炎逐漸被國(guó)內(nèi)外醫(yī)生認(rèn)識(shí)，其主要表現(xiàn)為精神癥狀、意識(shí)改變、記憶力障礙、語(yǔ)言障礙、癇性發(fā)作、自主神經(jīng)功能紊亂和中樞性通氣功能障礙等，腦脊液和/或血清中可檢出抗NMDAR抗體。該病雖以伴有卵巢畸胎瘤的青年女性為主，但可發(fā)生于任何年齡，兒童和青少年中發(fā)病率也不可忽視。由于年齡特點(diǎn)，嬰幼兒患者的臨床表現(xiàn)可不典型，本文報(bào)告了1例嬰兒期發(fā)病的抗NMDAR腦炎的診治經(jīng)過(guò)以供參考。

1 臨床資料

1.1 一般資料

患兒，女性，10月，個(gè)人史無(wú)異常。因“間斷發(fā)熱17 d，抽搐10次”入院。入院17 d前出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39.5 ℃，病程第2天抽搐1次，表現(xiàn)為雙眼上吊，意識(shí)喪失，四肢發(fā)軟，持續(xù)約20 min緩解，緩解后昏迷，抽搐時(shí)體溫38.9 ℃。入住當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，住院后抽搐9次，表現(xiàn)為眼瞼眨動(dòng)，雙手握拳，四肢屈曲抖動(dòng)，持續(xù)約1 min緩解，抽搐時(shí)伴發(fā)熱；化驗(yàn)?zāi)X脊液常規(guī)、生化、培養(yǎng)均正常；頭顱MRI：左頂葉異

常信號(hào)，腦電圖提示慢波，按“腦炎”治療，給予靜點(diǎn)頭孢他啶、哌拉西林鈉舒巴坦鈉抗感染，甘露醇降顱壓，甲潑尼龍、丙種球蛋白沖擊治療共15 d，治療后期未再抽搐及發(fā)熱，仍有意識(shí)不清，并出現(xiàn)不能獨(dú)坐、豎頭，不認(rèn)人。出院當(dāng)天復(fù)查頭顱MRI：雙側(cè)大腦半球皮層區(qū)異常信號(hào)，后入住我院。入院查體：體溫37.2 ℃，睡眠狀，壓眶有反應(yīng)，頸無(wú)抵抗，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑3 mm，對(duì)光反射存在，雙側(cè)球結(jié)膜無(wú)水腫，心肺腹無(wú)異常。四肢肌張力大致正常，克氏征、布氏征及雙巴氏征均陰性。

1.2 診治經(jīng)過(guò)

入院后表現(xiàn)為癡呆狀，與外界無(wú)交流，并出現(xiàn)四肢不自主動(dòng)作，咀嚼樣動(dòng)作，血常規(guī)：WBC 5.77×109/L,中性粒細(xì)胞38.0%,淋巴細(xì)胞53.0%,RBC 3.330×1012/L,Hb 95 g/L,PLT 409×109/L,CRP 0.5 mg/L。ESR 32 mm/h。肝功能：ALT 44 U/L,AST 77 U/L,γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶28 U/L；腎功能、心肌酶、電解質(zhì)、凝血功能、降鈣素原、院感系列、尿便常規(guī)正常。血單純皰疹病毒-IgM陰性。血EB病毒<5.0×102copies/ml，陰性；EB-EA-IgM、EB-VCA-IgM、EB-VCA-IgG、EB-NA-IgG均陽(yáng)性。肺炎支原體抗體陽(yáng)性1∶80。腰穿壓力160 mmH2O，腦脊液：外觀無(wú)色透明,蛋白(+),細(xì)胞數(shù)20×106/L,中性粒細(xì)胞52%,淋巴細(xì)胞48%；Cl-126.5 mmol/L,葡萄糖2.43 mmol/L,蛋白1.85 g/L；腦脊液：墨汁染色、涂片檢菌、PCT、EB病毒、結(jié)核分支桿菌、肺炎支原體、單純皰疹病毒Ⅰ型均陰性。血及腦脊液培養(yǎng)陰性。腹部彩超未見(jiàn)異常。腦電圖背景活動(dòng)慢。72 h PPD陰性。診斷病毒性腦炎(EB病毒？)，給予更昔洛韋抗病毒，甘露醇降顱壓、甲潑尼龍及丙種球蛋白沖擊治療。

入院第5天出現(xiàn)頻繁抽搐，表現(xiàn)為右或左手抽動(dòng)，一側(cè)口角抽動(dòng)，持續(xù)數(shù)秒到30 min不等，抽搐時(shí)無(wú)發(fā)熱；偶有雙眼斜視，伴意識(shí)喪失，持續(xù)4-5 min緩解。復(fù)查頭顱MRI：彌漫性腦萎縮樣改變；雙側(cè)顳枕葉及頂葉皮層異常信號(hào)影。據(jù)患兒發(fā)熱起病，出現(xiàn)意識(shí)障礙、頻繁抽搐、四肢不自主動(dòng)作、口面部異常運(yùn)動(dòng)等癥狀，考慮自身免疫性腦炎可能，行自身免疫性腦炎相關(guān)檢查回報(bào)：腦脊液抗NMDAR抗體陽(yáng)性，血清抗NMDAR抗體陰性。診斷抗NMDAR腦炎。繼續(xù)予甲潑尼龍及丙種球蛋白沖擊治療，患兒未再抽搐，不自主動(dòng)作明顯減少，病情好轉(zhuǎn)出院?；純撼鲈汉蠼?jīng)康復(fù)訓(xùn)練，不自主動(dòng)作消失，隨訪1年未發(fā)現(xiàn)腫瘤，但目前患兒1歲10月只會(huì)獨(dú)坐，仍不會(huì)叫媽媽、不會(huì)獨(dú)走。

2 討論

抗NMDAR腦炎是抗NMDAR抗體介導(dǎo)的自身免疫性腦炎，目前認(rèn)為腫瘤是該病的主要病因，最常見(jiàn)的腫瘤是卵巢畸胎瘤，其他相關(guān)腫瘤包括小細(xì)胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤等。發(fā)病初期可有前驅(qū)感染，肺炎支原體、單純皰疹病毒、流感病毒、EB病毒感染等可能與該病的發(fā)生有關(guān)。在單純皰疹病毒腦炎(HSE)患者中，可檢測(cè)到抗NMDAR抗體[2]。因該患兒化驗(yàn)提示EB病毒近期感染，考慮EB病毒感染后繼發(fā)自身免疫性腦炎可能。

2.1 臨床表現(xiàn)

抗NMDAR腦炎多亞急性起病，且多有類似于上呼吸道感染的前驅(qū)癥狀。Iizuka等[3]將該病的臨床表現(xiàn)大致分為5期：①前驅(qū)期：病初常有發(fā)熱、咳嗽、頭痛、乏力等非特異性感染癥狀；②精神癥狀期：主要為精神分裂樣癥狀(妄想、幻覺(jué)、偏執(zhí)等)、情感障礙(抑郁、淡漠、焦慮、易激惹等)、認(rèn)知和記憶功能障礙、行為異常等；③無(wú)反應(yīng)期：表現(xiàn)為語(yǔ)言減少、激惹，對(duì)視聽(tīng)及痛覺(jué)刺激無(wú)反應(yīng)，模仿或木僵動(dòng)作，繼而意識(shí)水平下降；④運(yùn)動(dòng)障礙期：多為口-面-舌及肢體的不自主動(dòng)作，如咀嚼、扮鬼臉、手足細(xì)小動(dòng)作、肌張力障礙等，也可有自主神經(jīng)功能紊亂，如心動(dòng)過(guò)速或過(guò)緩、血壓不穩(wěn)及中樞性低通氣等；⑤恢復(fù)期：該期所需時(shí)間較長(zhǎng)，少許遺留神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損或死亡。Titulaer等[4]發(fā)現(xiàn)，12歲以下的患者主要表現(xiàn)為抽搐及運(yùn)動(dòng)障礙，12-18歲的患者除以上癥狀，還可出現(xiàn)行為異常，而成人則以行為異常多見(jiàn)。在發(fā)病1月內(nèi)，各年齡段患者表現(xiàn)相似，可出現(xiàn)記憶力減退、行為異常、認(rèn)知語(yǔ)言障礙、抽搐、意識(shí)障礙、運(yùn)動(dòng)障礙中的4個(gè)及以上癥狀。其中，兒童以運(yùn)動(dòng)障礙多見(jiàn)，成人則以記憶力減退、中樞性低通氣更常見(jiàn)。Matoq等[5]提出，嬰幼兒患者可表現(xiàn)為明顯抽搐或抽搐樣動(dòng)作。李翔等[6]認(rèn)為口、面及四肢不自主運(yùn)動(dòng)等異常運(yùn)動(dòng)是該病的特征性表現(xiàn)。該患兒發(fā)病早期有發(fā)熱等非特異性感染癥狀，為前驅(qū)期表現(xiàn)；因其年齡小，精神癥狀不明顯；隨后出現(xiàn)意識(shí)改變及不自主動(dòng)作等無(wú)反應(yīng)期及運(yùn)動(dòng)障礙期表現(xiàn)，該患兒出院后出現(xiàn)發(fā)育落后，考慮遺留神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損，符合Iizuka提出的臨床分期特點(diǎn)，且在該患兒病程中以抽搐、口唇及四肢不自主運(yùn)動(dòng)等運(yùn)動(dòng)障礙為主，符合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)對(duì)該病特征的描述。

2.2 輔助檢查

2.2.1 腦脊液檢查 腦脊液可正?；虍惓?，異常者表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞增多、蛋白正?；蜉p度升高、葡萄糖正常，抗NMDAR腦炎患者的腦脊液抗NMDAR抗體均為陽(yáng)性，僅血清中抗體陽(yáng)性者不能診斷該病，因在精神分裂癥、帕金森病及部分健康人中，也可出現(xiàn)血清抗體陽(yáng)性，盡管腦脊液抗體檢測(cè)具有更高敏感性，在考慮該病時(shí)盡可能同時(shí)送檢腦脊液和血清標(biāo)本，同時(shí)陽(yáng)性，或腦脊液抗體陽(yáng)性而血清抗體陰性時(shí)可明確診斷[7]。該患兒腦脊液化驗(yàn)細(xì)胞總數(shù)略高，雖中性比例略高及葡萄糖略低，結(jié)合腦脊液氯化物正常、培養(yǎng)陰性及外周血細(xì)菌感染指標(biāo)不高，且患兒已使用藥物治療，仍診斷病毒性腦炎，另患兒外周血化驗(yàn)EBV抗體均陰性，提示EBV近期感染，雖腦脊液中EBV陰性，仍需考慮病毒性腦炎(EB病毒？)可能；結(jié)合腦脊液抗NMDAR抗體陽(yáng)性，故診斷抗NMDAR腦炎。

2.2.2 腦電圖 多數(shù)患者腦電圖存在異常，主要表現(xiàn)為彌漫性慢波和不規(guī)則電活動(dòng)、癲癇波，無(wú)反應(yīng)期的腦電圖表現(xiàn)為持續(xù)慢波活動(dòng)[8]。如果腦電圖出現(xiàn)“極度δ刷狀波”、彌漫性或限局性α-θ節(jié)律應(yīng)高度懷疑抗NMDA受體腦炎[9]。該患兒腦電圖僅提示慢波，尚缺乏δ刷等特征性表現(xiàn)。

2.2.3 頭顱MRI 患者頭顱MRI表現(xiàn)無(wú)特異性，可正常，亦可在大腦皮層、胼胝體、顳葉內(nèi)側(cè)、基底節(jié)區(qū)、小腦、腦干等處出現(xiàn)異常信號(hào)改變；部分患者在腦膜、基底節(jié)區(qū)、脊髓可出現(xiàn)異常信號(hào)。雖然患者早期的頭顱MRI可正常，但是18F-氟代脫氧葡萄糖PET-CT可發(fā)現(xiàn)異常高代謝信號(hào)，提示18F-氟代脫氧葡萄糖PET與MRI相比，在評(píng)價(jià)抗NMDAR腦炎方面有一定的優(yōu)勢(shì)[10]。該患兒病變范圍依次為“左頂葉-雙側(cè)大腦半球皮層-雙側(cè)顳枕葉及頂葉皮層”，提示明確診斷并給予有效治療前病變范圍有擴(kuò)大趨勢(shì)，考慮患兒發(fā)育落后與皮層受累有關(guān)。

2.3 治療及預(yù)后

抗NMDAR腦炎的治療目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，多數(shù)文獻(xiàn)推薦的治療方案包括一線治療、腫瘤切除、二線治療和支持對(duì)癥治療。一線治療是指糖皮質(zhì)激素及丙種球蛋白靜脈沖擊和血漿置換；若患者合并腫瘤應(yīng)該進(jìn)行腫瘤切除；二線治療是指應(yīng)用免疫抑制藥物，如利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺等[11]。Titulaer等[4]應(yīng)用一線治療和/或腫瘤切除治療472 例患者發(fā)現(xiàn)，53%的患者在4周內(nèi)癥狀出現(xiàn)改善；對(duì)無(wú)改善者給予二線治療，癥狀仍有所改善。國(guó)內(nèi)張艷等[12]通過(guò)血漿置換治療抗NMDAR腦炎發(fā)現(xiàn)，血漿置換可有效治療抗NMDA受體腦炎，并且安全可行。電休克也被報(bào)道可成功治療抗NMDAR腦炎[13,14]，尤其是在一線二線治療無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，或存在嚴(yán)重精神癥狀的患者，可考慮電休克治療[14]。南在元等[15]報(bào)道，奧氮平在治療兒童抗NMDAR腦炎中起著一定的積極作用。Titulaer等[4]通過(guò)隨訪252例抗NMDAR腦炎患者發(fā)現(xiàn)，81%的患者預(yù)后較好，9.5%的患者死亡；12%的患者2年內(nèi)有復(fù)發(fā)，未發(fā)現(xiàn)腫瘤較發(fā)現(xiàn)腫瘤的患者復(fù)發(fā)率高；早期治療、監(jiān)護(hù)室住院時(shí)間少/或無(wú)是預(yù)后較好的因素。本患兒經(jīng)過(guò)糖皮質(zhì)激素聯(lián)合丙種球蛋白沖擊治療，病情好轉(zhuǎn)，但出現(xiàn)了發(fā)育落后，可能與嬰兒期發(fā)病，臨床表現(xiàn)不典型，早期未能確診并給予相應(yīng)治療有關(guān)，故早期識(shí)別并診斷、積極給予一線治療十分重要。

2.4 總結(jié)

本患兒“發(fā)熱”起病，隨后出現(xiàn)意識(shí)改變、抽搐、口唇及四肢不自主運(yùn)動(dòng)等運(yùn)動(dòng)障礙，因患兒年齡特點(diǎn)，其精神癥狀表現(xiàn)可不明顯，但病情進(jìn)展基本符合Iizuka提出的臨床分期特征，結(jié)合頭顱影像、腦電圖及腦脊液自身免疫性腦炎抗體化驗(yàn)匯報(bào)，得以確診抗NMDAR腦炎。故對(duì)于嬰幼兒期發(fā)病，出現(xiàn)抽搐及意識(shí)改變，尤其是存在運(yùn)動(dòng)障礙等癥狀時(shí)，無(wú)論是否存在精神癥狀，如果按照普通腦炎治療無(wú)好轉(zhuǎn)，則應(yīng)考慮自身免疫性腦炎可能，需盡快完善相關(guān)檢查并明確診斷，住院和隨訪期間需完善相關(guān)檢查，排除合并腫瘤可能，以免漏診給患者預(yù)后造成嚴(yán)重影響。

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杜東海，男，1990-10生，碩士，E-mail：running121@yeah.net

2016-09-06

R512.3

B

1007-6611(2016)11-1051-03

10.13753/j.issn.1007-6611.2016.11.023