閻儷，馬雄

·專家論壇·

膽汁淤積性肝病的治療

閻儷，馬雄

膽汁淤積性肝病；膽汁性膽管炎；硬化性膽管炎；治療

膽汁淤積性肝病是以膽汁淤積為主要表現(xiàn)的肝膽疾病總稱，各種肝內(nèi)外因素所致的膽汁流形成、分泌和排泄障礙均可導(dǎo)致膽汁淤積。根據(jù)病因，可將膽汁淤積性肝病分為肝細(xì)胞性膽汁淤積、膽管性膽汁淤積和混合性膽汁淤積，包括原發(fā)性膽汁性膽管炎（primary biliary cholangitis，PBC）、原發(fā)性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）、良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積（benign recurrent intrahepatic cholestasis，BRIC）、進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積（progressive familial intrahepatic cholestasis，PFIC）等。

1 PBC

PBC是一種主要累及肝內(nèi)小葉間膽管的慢性肝內(nèi)膽汁淤積性疾病，多見于中老年女性。我們課題組通過全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）發(fā)現(xiàn)了多個(gè)基因位點(diǎn)可能與漢族人群PBC的發(fā)生有關(guān)，如CD80、TNFSF15、17q12-21、PDGFB、NF-κB1、IL12RB2和STAT4等，與歐洲或日本人群的基因位點(diǎn)稍有不同[1]。乏力是PBC最常見的癥狀，可見于80%患者[2]，嚴(yán)重的乏力可明顯降低患者生活質(zhì)量。有研究表明，癥狀性PBC患者（伴有乏力，伴或不伴皮膚瘙癢）相對(duì)于無癥狀性PBC患者更易發(fā)生肝硬化、門脈高壓、肝衰竭等不良事件[3]，患者對(duì)熊去氧膽酸（UDCA）療效較差。皮膚瘙癢是其另一常見的臨床癥狀，其發(fā)生機(jī)制尚不明確。近年來，有學(xué)者提出溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA）及其代謝酶自毒素（autotoxin）可能與皮膚瘙癢有關(guān)[4]。我們課題組發(fā)現(xiàn)在PBC患者中存在著IL-12/Th1與IL-23/Th17的失調(diào)，調(diào)節(jié)IL-23/Th17通路可能是PBC治療的潛在靶點(diǎn)[5]。

多項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照研究及薈萃分析結(jié)果表明，UDCA（13～15 mg·kg-1·d-1）可改善生化和肝組織學(xué)表現(xiàn)，進(jìn)而有益于PBC患者的預(yù)后和轉(zhuǎn)歸[6]。盡管UDCA是目前治療PBC最有效的藥物，但仍有40%患者對(duì)UDCA治療不應(yīng)答。針對(duì)UDCA治療應(yīng)答差的患者，目前尚無統(tǒng)一的治療方案。雖然貝特類藥物、布地奈德、免疫抑制劑、奧貝膽酸（OCA）等可能有效，但仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。對(duì)于終末期PBC患者，肝移植是唯一有效的治療方法。

貝特類藥物是核受體過氧化物酶增殖物激活受體（PPAR）α的激動(dòng)劑，可調(diào)節(jié)膽汁酸代謝。已有多國文獻(xiàn)報(bào)道，聯(lián)合使用非諾貝特及UDCA可改善預(yù)后。近期一個(gè)包含6項(xiàng)長(zhǎng)期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析表明[7]，聯(lián)合使用非諾貝特及UDCA相較于UDCA單藥治療可有效改善患者AKP、GGT、免疫球蛋白M及甘油三酯水平，但對(duì)于皮膚瘙癢和ALT水平的改善無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。另一項(xiàng)薈萃分析表明[8]，聯(lián)合使用UDCA和苯扎貝特可改善PBC患者的生化及預(yù)后，但不能改善患者的臨床癥狀或病死率。貝特類藥物可能改善對(duì)UDCA不應(yīng)答的PBC患者的預(yù)后，但仍需進(jìn)一步證實(shí)。

布地奈德是第二代皮質(zhì)醇激素，可有效避免全身副作用。有研究表明，對(duì)于組織學(xué)I/II期的PBC患者，聯(lián)合使用UDCA和布地奈德（6 mg·d-1）相較于UDCA單藥治療而言，聯(lián)合組在生化及組織學(xué)改善方面更具優(yōu)勢(shì)[9]。已有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)探索其它免疫抑制劑，如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、環(huán)孢素A、腎上腺皮質(zhì)激素等，但它們的療效尚不明確，且因腎毒性及骨髓抑制等副作用，仍應(yīng)慎用。

近期的一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，對(duì)于UDCA不應(yīng)答的PBC患者，加用法尼酯x受體（FXR）激動(dòng)劑OCA治療，其血生化指標(biāo)下降水平較加用安慰劑對(duì)照組有顯著差異[10]。最新的一項(xiàng)為期1年的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的III期臨床試驗(yàn)[11]顯示，OCA（5～10 mg和10 mg）治療組相較于安慰劑對(duì)照組，其AKP和總膽紅素水平有顯著下降，但均未發(fā)現(xiàn)其對(duì)肝臟組織學(xué)有改善作用。OCA治療患者發(fā)生皮膚瘙癢較安慰劑組更多，其中5～10 mg治療患者皮膚瘙癢發(fā)生率為56%，10 mg組為68%，安慰劑組為10%。長(zhǎng)期應(yīng)用OCA的安全性仍有待進(jìn)一步研究。

2 PSC

PSC是一種慢性膽汁淤積性自身免疫性肝病，以肝內(nèi)和肝外進(jìn)展性纖維閉塞性膽管炎為特征，最終引起肝內(nèi)、外大膽管破壞。PSC發(fā)病隱匿，病情進(jìn)行性發(fā)展，最終發(fā)展為肝硬化和肝衰竭。約60%～80%PSC患者伴發(fā)炎癥性腸?。↖BD），其中最常見的是潰瘍性結(jié)腸炎（UC）。PSC患者更易患各種肝膽惡性腫瘤，合并IBD的患者易患結(jié)直腸惡性腫瘤。

目前，尚無有效治療PSC的方法。早期曾有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示UDCA可顯著改善PSC患者的生化指標(biāo)和肝臟組織學(xué)表現(xiàn)。近期的一項(xiàng)薈萃分析[12]顯示，UDCA相較于安慰劑對(duì)照組可顯著降低膽紅素和AKP水平，而UDCA與甲硝唑聯(lián)合用藥可顯著降低患者AKP水平，較UDCA、UDCA加用嗎替麥考酚酯（MMF）、安慰劑對(duì)照組有改善肝組織學(xué)的趨勢(shì)。美國肝病研究協(xié)會(huì)（AASLD）2010年指南及歐洲肝病學(xué)會(huì)2009年指南均不推薦UDCA治療PSC患者。目前，并無證據(jù)顯示PSC患者接受免疫抑制劑可以長(zhǎng)期獲益，減緩疾病發(fā)展或減少并發(fā)癥的發(fā)生[13]。因此，硫唑嘌呤、強(qiáng)的松龍、環(huán)孢素A、他克莫司等免疫抑制劑也不推薦用于PSC的藥物治療。近期，一項(xiàng)為期12周的前瞻性研究顯示，苯扎貝特使64%PSC患者獲得了AKP和ALT的改善[14]，但仍需進(jìn)一步研究其長(zhǎng)期治療的效果及安全性。近期，美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)BTT1023治療PSC孤兒藥資格，BTT1023是一種針對(duì)靶向血管粘附蛋白-1（VAP-1）的人類單克隆抗體，但其治療效果及安全性仍有待進(jìn)一步證實(shí)。

PSC患者易出現(xiàn)各級(jí)膽管狹窄及膽道結(jié)石，明顯的膽管狹窄可致膽道梗阻。對(duì)于膽管嚴(yán)重狹窄及膽汁淤積性黃疸嚴(yán)重的患者，可考慮行內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張、支架置入、ERCP及外科手術(shù)，可減輕PSC患者皮膚瘙癢及膽汁淤積癥狀，但由于其存在術(shù)后膽道感染及出血等并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，需謹(jǐn)慎使用。

對(duì)于進(jìn)展至終末期的PSC患者，肝移植是唯一的治療方法。PSC是美國肝移植患者中第五大病因[15]。肝移植后累積1 a生存率可達(dá)90%[16]，5 a生存率達(dá)85%，但約有20%～25%患者會(huì)在10年后復(fù)發(fā)[17]。有研究顯示，合并IBD的肝移植患者PSC復(fù)發(fā)率較高。目前，尚無藥物可以預(yù)防PSC復(fù)發(fā)或延緩疾病進(jìn)展。對(duì)于該類患者再次行肝移植是可行的，但是疾病可能會(huì)再發(fā)[18]。

3 ICP

ICP是妊娠中、晚期特有的疾病，以皮膚瘙癢和黃疸為主要臨床表現(xiàn)，血清膽汁酸升高為特征[19]，在產(chǎn)后臨床表現(xiàn)及生化異?？裳杆傧Щ蚧謴?fù)正常。ICP孕婦產(chǎn)后一般可完全恢復(fù)，預(yù)后良好，主要危害胎兒，圍產(chǎn)期易誘發(fā)胎兒宮內(nèi)窘迫、早產(chǎn)、新生兒死亡及圍產(chǎn)兒死亡。ICP有明顯的地域及種族差異，其病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確。

目前，推薦UDCA作為治療ICP的一線藥物。2012年的一項(xiàng)薈萃分析顯示，UDCA可有效減輕ICP患者瘙癢，改善血清學(xué)指標(biāo)，并減少胎兒窘迫的發(fā)生率和早產(chǎn)率，提示UDCA治療對(duì)胎兒預(yù)后無害[20]。不過近期報(bào)道顯示，與安慰劑比，UDCA雖可有效緩解瘙癢癥狀，但并不能減少胎兒宮內(nèi)窘迫。相對(duì)于S-腺苷甲硫氨酸（SAMe）和考來烯胺，UDCA能更好地緩解瘙癢癥狀。UDCA治療ICP患者的療效仍不確切，尚需進(jìn)一步研究證實(shí)，但并無關(guān)于UDCA使用后發(fā)生嚴(yán)重母嬰不良反應(yīng)的報(bào)道[21]。其余藥物如SAMe、考來烯胺、鎮(zhèn)靜藥物等均無良好的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明其療效及改善圍產(chǎn)結(jié)局。妊娠35周后，若出現(xiàn)病情進(jìn)展，宮縮不能抑制、胎動(dòng)異常、胎心率變異或應(yīng)激實(shí)驗(yàn)無反應(yīng)、羊水胎糞污染等，應(yīng)把握時(shí)機(jī)，及時(shí)終止妊娠。

4 BRIC

BRIC是一類以反復(fù)發(fā)作的自限性嚴(yán)重瘙癢和黃疸為特征的膽汁淤積性肝病，可持續(xù)數(shù)周至數(shù)月，其間可有數(shù)月或數(shù)年的無癥狀期。BRIC一般不會(huì)發(fā)生進(jìn)行性肝損傷和肝硬化。研究表明，ATP8B1基因缺陷可導(dǎo)致1型BRIC（BRIC-1），但與PFIC-1相比，其基因突變發(fā)生于基因組的非保守區(qū)域，編碼FIC1蛋白的非關(guān)鍵部分，導(dǎo)致其具有自限性，而PFIC-1基因突變發(fā)生于基因的高保守區(qū)域，可以解釋其具有進(jìn)行性和致死性特點(diǎn)。ABCB11基因缺陷可導(dǎo)致2型BRIC（BRIC-2），此基因缺陷可產(chǎn)生膜生物合成或轉(zhuǎn)運(yùn)膽汁功能障礙而形成膽汁淤積。BRIC-1可伴有胰腺炎，而BRIC-2可伴發(fā)膽石癥。

目前，由于BRIC的病因不明，故尚無預(yù)防和限制發(fā)作病程的特異性治療。治療的關(guān)鍵是緩解癥狀直到瘙癢和其他癥狀自然消退。利福平是緩解BRIC嚴(yán)重瘙癢的首選治療，次選為苯巴比妥[22]。有報(bào)道提示UDCA可改善BRIC患者的瘙癢癥狀，縮短發(fā)作病程，并預(yù)防再次發(fā)作，但仍需要進(jìn)一步證實(shí)。

5 PFIC

PFIC是一組以嚴(yán)重的肝內(nèi)膽汁淤積為特征的常染色體隱性遺傳疾病，因毛細(xì)膽管轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因-ATP結(jié)合盒（ABC）轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因突變所致。PFIC常為嬰兒期起病，多表現(xiàn)為漸進(jìn)性黃疸、皮膚瘙癢及生長(zhǎng)發(fā)育障礙，通常在10年內(nèi)進(jìn)展為終末期肝病[23]。PFIC主要包括3種類型：因ATP8B1基因突變所致的1型PFIC（PFIC-1），因ABCB11基因突變所致2型PFIC（PFIC-2）和因編碼ABCB4-MDR3的ABCB4基因突變所致的3型PFIC（PFIC-3），仍有約30%PFIC無上述三種基因突變[24]。近年來，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)了編碼緊密連接蛋白的TJP2基因[25]、MYO5B基因[26]和編碼FXR的NR1H4基因[27]突變可能與PFIC的發(fā)病有關(guān)，提示可能仍存在其他目前未知的基因突變類型。

目前，無證據(jù)顯示有對(duì)PFIC長(zhǎng)期預(yù)后有益的治療方法，多數(shù)進(jìn)展為終末期肝病的患兒需行肝移植治療。有報(bào)道顯示，UDCA能使1/3患兒從中獲益，部分患兒甚至能生存到少年時(shí)期[28]。UDCA對(duì) PFIC-3患者更有效。有報(bào)道顯示1例患者在長(zhǎng)期應(yīng)用UDCA治療后肝纖維化發(fā)生逆轉(zhuǎn)[29]，而對(duì)于PFIC-2患者而言，UDCA效果差。其他藥物如貝特類藥物、SAMe等的治療效果及安全性仍需進(jìn)一步研究。目前藥物治療僅能緩解患者癥狀，針對(duì)突變位點(diǎn)的靶向藥物可能是未來的研究方向。已有研究顯示，4-苯丁酸（4-PB）可改善PFIC-2患者瘙癢癥狀、降低血清膽汁酸、改善血生化指標(biāo)，減輕肝組織學(xué)損傷并使BESP在小膽管細(xì)胞膜上重現(xiàn)[30]，但其機(jī)制、臨床應(yīng)用的安全性及療效仍需進(jìn)一步探索和證實(shí)。

6 小結(jié)與展望

UDCA是目前用于膽汁淤積性肝病的一線藥物，對(duì)早期PBC患者的治療療效已得到了廣泛的證實(shí)。對(duì)于ICP患者的療效也得到了一定證實(shí)，而對(duì)PSC、BRIC和PFIC等疾病目前仍缺乏有效的藥物治療。部分進(jìn)展至終末期的患者只能接受肝移植，且部分疾病存在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。研究通過調(diào)節(jié)膽汁酸分泌和細(xì)胞保護(hù)有關(guān)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控子如核受體具有廣泛的研究前景。FXRs是核受體家族中的一種，主要在肝臟、腸道和腎臟中表達(dá)，不僅在膽汁酸循環(huán)中具有重要作用，同時(shí)也在肝臟損傷及炎癥反應(yīng)中有一定的調(diào)控作用。關(guān)于FXR激動(dòng)劑OCA治療PBC等慢性膽汁淤積性肝病的研究已在進(jìn)行中。已有報(bào)道IL-17在多種自身免疫性疾病中具有重要作用，IL-17的靶向藥物可能為PBC等自身免疫性肝病的治療開辟新的研究方向[31]。其他藥物如布地奈德、免疫抑制劑、PPAR激動(dòng)劑貝特類藥物、norUDCA（UDCA的23C類似物）、考來烯胺、全反式維甲酸等藥物對(duì)于相應(yīng)疾病的長(zhǎng)期治療效果及長(zhǎng)期應(yīng)用的安全性仍需進(jìn)一步的證實(shí)。

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（收稿：2016-09-18）

（本文編輯：陳從新）

Treatm ent of cholestastic liver disease

Yan Li，Ma Xiong.
Division of Gastroenterology and Hepatology，Key Laboratory of Gastroenterology and Hepatology of Ministry of Health，State Key Laboratory for Oncogenes and Related Gene Study，Renji Hospital，JiaoTong University School of Medicine，Institute of Digestive Disease，Shanghai 200001，China

Ma Xiong，E-mail:maxiongmd@163.com

Cholestatic liver disease；Biliary cholangitis；Sclerosing cholangitis；Treatment

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.06.004

200001上海市交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化科/上海市消化疾病研究所

馬雄，E-mail:maxiongmd@163.com