呂宜梅

（中國醫(yī)科大學(xué)在讀碩士研究生，遼寧 沈陽 110122）

·綜 述·

半乳糖凝集素家族與腫瘤的研究進(jìn)展

呂宜梅

（中國醫(yī)科大學(xué)在讀碩士研究生，遼寧 沈陽 110122）

半乳糖凝集素家族是一類與含β-半乳糖苷殘基的多聚糖且具有很高親和力的內(nèi)源性凝集素家族，屬于凝集素家族中的動物凝集素。它們與細(xì)胞的生長分化、細(xì)胞間的粘附、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及細(xì)胞凋亡密切相關(guān)。近年來許多研究都證實(shí)了半乳糖凝集素家族的成員在腫瘤的進(jìn)展過程中發(fā)揮著重要的作用，現(xiàn)就半乳糖凝集素家族中Gal-1、Gal-3、Gal-9與腫瘤的關(guān)系進(jìn)行綜述。

半乳糖凝集素家族；腫瘤；Gal-1；Gal-3；Gal-9

半乳糖凝集素（galectin，Gal）家族是一類與含β-半乳糖苷殘基的多聚糖且具有很高親和力的內(nèi)源性凝集素家族，屬于凝集素家族中的動物凝集素[1]。至今為止已有15個(gè)凝素家族成員被發(fā)現(xiàn)，它們均具有高度保守的糖識別結(jié)構(gòu)域（carbohydrate recognition domain，CRD）[2]，在一些非常原始的動物如海綿動物中可以找到類似半乳糖凝集素的蛋白質(zhì)[3]。迄今為止，根據(jù)它們的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，將包含15中蛋白質(zhì)的半乳糖凝集素家族分成3組[3]。半乳糖凝集素的原型，也被稱為二聚的半乳凝素，包含一個(gè)CRD（半乳糖凝素-1，-2，-5，-7，-10，-11，-13，-14，-15）。半乳糖凝集素的串聯(lián)重復(fù)序列也稱作biCRD包含2個(gè)CRD（半乳糖凝素-4，-6，-8，-9，-12）并且嵌合型的半乳糖凝集素由一個(gè)大N-氨基端區(qū)域和一個(gè)CRD（半乳糖凝素-3）相連而構(gòu)成[3]。Gal最常見的表達(dá)部位是細(xì)胞質(zhì)，它能穿梭于細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核之間，被分泌至細(xì)胞外后表達(dá)于細(xì)胞膜或細(xì)胞外基質(zhì) 上，因?yàn)槿狈Φ湫偷男盘栯?，它們不能通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-高爾基體的典型途徑來分泌，而是以跨細(xì)胞膜或者是進(jìn)入膜被小體的方式通過非典型途徑來分泌[4]。廣泛的研究證實(shí)半乳糖凝集素捆綁到其他蛋白質(zhì)上是通過細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)的相互作用以及外源凝集素與碳水化合物的相互作用。在依賴與獨(dú)立的行為中，細(xì)胞內(nèi)的半乳糖凝集素能夠調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)同樣也能通過影響細(xì)胞中心體生物來調(diào)節(jié)上皮形態(tài)發(fā)生[3]。半乳糖凝集素已經(jīng)被證實(shí)在病原微生物的表面綁定多糖從而識別自然免疫因素以及作為自然免疫因素的效應(yīng)器。迄今為止，有一系列的試驗(yàn)及臨床證據(jù)來支持Gal的表達(dá)與腫瘤的轉(zhuǎn)變有關(guān)[3]。因此，盡管仍有一些關(guān)于有些腫瘤組織矛盾的資料，但腫瘤與Gal相關(guān)的診斷與預(yù)后已經(jīng)被證實(shí)了。

1 半乳糖凝集素-1（Gal-1）

1.1 Gal-1的概述

Gal-1是一種細(xì)胞自分泌的抑制細(xì)胞生長的因素，它能夠控制細(xì)胞的增殖。Gal-1調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞分化，能夠與CD45，CD3及CD4結(jié)合并且能夠抑制CD45蛋白磷酸酶的活性及抑制淋巴細(xì)胞致活酶的脫磷酸作用。Gal-1和它的配體是作為T細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)和生存、T細(xì)胞免疫紊亂、炎癥和過敏及宿主-病原體相互作用的免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)因子之一，Gal-1在腫瘤及腫瘤周圍的表達(dá)及過度表達(dá)都必須視作一種腫瘤進(jìn)展的現(xiàn)象，這種現(xiàn)象通常與腫瘤細(xì)胞的遠(yuǎn)處播散（轉(zhuǎn)移）有關(guān)，與播散到周圍正常組織以及與免疫逃逸有關(guān)。Gal-1以氧化型的形式在損傷后的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的再生方面發(fā)揮著重要的作用。Gal-1的有目的的過度表達(dá)應(yīng)該被視為一種某些疾病、神經(jīng)退行性疾病和肌肉營養(yǎng)不良的選擇性治療方法。相比之下，有針對性地抑制Gal-1的表達(dá)應(yīng)該作為針對癌癥進(jìn)展的治療應(yīng)用而發(fā)展下來。因此，Gal-1作為新穎的治療工具是一個(gè)有前景的分子靶向，而在人類和老鼠的Gal-1之間有88%的同源性[3]。

1.2 Gal-1與腫瘤的關(guān)系

Gal-1在很多腫瘤的發(fā)展、轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要的作用。研究證實(shí)，Gal-1在很多腫瘤組織中特異性表達(dá)并參與調(diào)節(jié)癌細(xì)胞的多種生物學(xué)活性，比如肝癌、神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、胰腺導(dǎo)管腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、膀胱癌、淋巴癌、黑色素瘤、甲狀腺癌、胃癌等，并且與腫瘤的發(fā)展、轉(zhuǎn)移、侵襲能力及其惡性程度相關(guān)。還有文獻(xiàn)報(bào)道Gal-1還在與腫瘤相關(guān)的微血管中發(fā)揮著重要作用，它能夠調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞間的相互作用，從而增加了腫瘤細(xì)胞的遷移能力[5].何小玲等人[6]應(yīng)用免疫組化的方法檢測遠(yuǎn)癌切端胃組織及胃癌組織中Gal-1的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)胃癌組織中Gal-1蛋白的表達(dá)顯著高于遠(yuǎn)癌切端胃組織中Gal-1蛋白的表達(dá)（P＜0.05），而胃癌組織中Gal-1蛋白的表達(dá)與性別、年齡、腫瘤部位、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分化程度無關(guān)，而在不同的腫瘤浸潤深度、TMN分期的胃癌組織中的Gal-1蛋白的表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。由此說明Gal-1在腫瘤的生長發(fā)展過程中具有明顯的促腫瘤生長的作用并且由于胃癌的分期越晚，Gal-1的表達(dá)越高，這也提示了Gal-1可能成為判斷胃癌惡性程度的指標(biāo)。他們還發(fā)現(xiàn)了胃癌組織中Gal-1 mRNA表達(dá)與性別、年齡、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分化程度無關(guān)，而在不同腫瘤浸潤深度、TMN分期的胃癌組織中Gal-1的mRNA的表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），這也說明了Gal-1可能成為判斷胃癌惡性程度的指標(biāo)。因此，Gal-1不僅僅有促進(jìn)腫瘤生長的能力，還能指導(dǎo)腫瘤惡性程度的判斷。在這一研究中，何小玲等人得出了胃癌組織中的Gal-1的微血管密度顯著高于遠(yuǎn)癌切端胃組織，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）而Gal-1的微血管密度在不同腫瘤浸潤、TMN分期、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌組織中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），并且還得出了遠(yuǎn)癌切端胃組織中Gal-1 mRNA表達(dá)與微血管密度無明顯相關(guān)性（r=0.106，P＞0.05），遠(yuǎn)癌切端胃組織中Gal-1 蛋白表達(dá)與微血管密度無明顯相關(guān)性（r=0.134，P＞0.05），而胃癌組織中Gal-1 mRNA表達(dá)與微血管密度之間具有相關(guān)性（r=0.360，P＜0.05），胃癌組織中Gal-1 蛋白表達(dá)與微血管密度之間有明顯相關(guān)性（r=0.619，P＜0.05），這說明了Gal-1可能會通過調(diào)節(jié)腫瘤血管的生長來促進(jìn)腫瘤的發(fā)展[6]。

2 半乳糖凝集素-9（Gal-9）

2.1 Gal-9的概述

Gal-9是一種β半乳糖苷凝集素，最早是從鼠的胚胎腎臟分離出來的。Gal-9像Gal-1，-3，-8一樣，以表達(dá)的不同程度廣泛分布于許多組織中[7]。它作為半乳糖凝集素家族成員之一，包含2個(gè)通過一條可變換長度的肽鏈相連接的CRD[11]。Gal-9的N-氨基端以晶體形式及溶解狀態(tài)形成二聚體，并且它的三圍結(jié)構(gòu)與我們所見的Gal-1、-2規(guī)范的雙重對稱的二聚體結(jié)構(gòu)不同[3]。Gal-9在人體組織中分布廣泛，它不僅較廣的分布于胰腺、胰島細(xì)胞、肝臟、扁桃體、腸管和多種免疫細(xì)胞中[2]，也在許多腫瘤組織中表達(dá)，且在腫瘤的微環(huán)境中Gal-9通過調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞及免疫細(xì)胞的生存、增殖與遷移對腫瘤免疫發(fā)揮著重要的作用[3]。

2.2 Gal-9與腫瘤的關(guān)系

Gal-9的生物學(xué)功能多樣，它具有誘導(dǎo)某些細(xì)胞粘附、聚集以及抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的特性。安寧等人[2]應(yīng)用免疫組織化學(xué)SABC的方法檢測肺腺癌、鱗癌組織及正常肺組織中的Gal-9的蛋白表達(dá)情況，Gal-9主要存在于細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞膜中，正常肺組織呈現(xiàn)強(qiáng)陽性染色（陽性率95%）；而肺癌組織免疫組化染色的陽性率卻比較低（陽性率 48%），x2檢驗(yàn)提示兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而運(yùn)用x2檢驗(yàn)單因素分析顯示Gal-9在肺癌組織中的表達(dá)與患者的年齡、性別、病理類型、不同分化程度及臨床分期等均無顯著相關(guān)，但卻與有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)（P=0.013，P＜0.05），從而得出肺癌組織與正常組織相比較，肺癌組織Gal-9的蛋白表達(dá)低于正常組織；而對于伴有遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)移的肺癌組織中的Gal-9蛋白的表達(dá)要低于不伴有遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)移的肺癌組織。這說明了Gal-9的表達(dá)在腫瘤細(xì)胞中與腫瘤的進(jìn)展呈負(fù)相關(guān)。張豐等人[8]通過應(yīng)用熒光實(shí)時(shí)定量PCR及免疫組織化學(xué)染色方法檢測45例手術(shù)切除的結(jié)直腸癌組織及20例正常結(jié)直腸上皮組織中的Gal-9的基因和蛋白的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌組織中Gal-9基因的檢出率為96%（43/45），相對表達(dá)量為19.80±17.37，而正常結(jié)直腸組織中的Gal-9基因的檢出率為100%，相對表達(dá)量為（45.34±43.81），二者具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.05），結(jié)直腸癌組織中的Gal-9蛋白表達(dá)陽性率為62%（28/45），而在正常組織中的Gal-9的蛋白表達(dá)陽性率為90%（18/20），二者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.05），并且Gal-9蛋白在結(jié)直腸癌組織中的表達(dá)與患者的年齡、性別、腫瘤浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分化程度、TMN分期及腫瘤生長部位無顯著相關(guān)（P＞0.05），而與腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)，發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的Gal-9蛋白的表達(dá)低于未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的腫瘤組織，兩者具有顯著相關(guān)性（P＜0.05），綜上所述，Gal-9在腫瘤組織中呈低表達(dá)，且與腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)，可成為腫瘤判斷進(jìn)展及預(yù)后的標(biāo)志物。

3 半乳糖凝集素-3（Gal-3）

3.1 Gal-3的概述

Gal-3作為細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外的凝集素，是一種31KDa的產(chǎn)物，而這被認(rèn)為是與位于細(xì)胞表面基質(zhì)上的糖蛋白的相互作用。Gal-3在許多細(xì)胞和組織中表達(dá)，例如胃腸道和呼吸道、腎臟及一些感覺神經(jīng)元上被激活的巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞及上皮細(xì)胞，且Gal-3也參與腫瘤形成、血管生成以及腫瘤轉(zhuǎn)移。細(xì)胞外的Gal-3介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，而細(xì)胞內(nèi)的Gal-3則調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和抗細(xì)胞凋亡，且調(diào)節(jié)細(xì)胞粘附功能，從而誘導(dǎo)細(xì)胞移行[9]。

3.2 Gal-3與腫瘤的關(guān)系

Gal-3在許多人類腫瘤細(xì)胞系中高度表達(dá)，例如甲狀腺、乳腺等腫瘤細(xì)胞中。

Pacis[10]等人通過應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法及免疫印跡分析來檢測前列腺癌、正常前列腺及前列腺上皮內(nèi)瘤變組織中Gal-3的表達(dá)，他們發(fā)現(xiàn)幾乎60%-70%的正常組織中檢測到Gal-3的異種表達(dá)，然而，在腫瘤II級中，前列腺癌及前列腺上皮內(nèi)瘤變組織中的Gal-3的表達(dá)明顯減少，但在這些樣本中僅僅有10.5%表達(dá)Gal-3，在腫瘤III期，盡管這種下調(diào)不是很明顯，但是有35%的前列腺上皮內(nèi)瘤變的組織Gal-3低表達(dá)，而有52%的腫瘤組織低表達(dá)，兩者具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）.這說明了在前列腺癌的組織中Gal-3的表達(dá)是呈負(fù)相關(guān)的，而在腫瘤分級Gal-3的下調(diào)模式是變化的，這表明了在前列腺癌的進(jìn)展中，Gal-3發(fā)揮著不同的作用。因此，腫瘤細(xì)胞異性程度越高，Gal-3在組織中的表達(dá)越少.

以上介紹了半乳糖凝集素家族中的Gal-1、Gal-3及Gal-9.它們與腫瘤的發(fā)展、轉(zhuǎn)移、侵襲及惡性程度均密切相關(guān)。半乳糖凝集素作為廣泛表達(dá)且高度保守的動物凝集素，通過它們對于腫瘤細(xì)胞表面糖配體的結(jié)合活性，在腫瘤細(xì)胞-細(xì)胞間與腫瘤細(xì)胞-基質(zhì)間發(fā)揮著重要的生物學(xué)作用。一些半乳糖凝集素也被證實(shí)了主要通過細(xì)胞內(nèi)的相互作用來影響腫瘤細(xì)胞的生存、信號轉(zhuǎn)到細(xì)胞的增殖。在正常組織和腫瘤組織中半乳糖凝集素的不同表達(dá)水平開創(chuàng)了使用這些蛋白質(zhì)作為檢測癌癥進(jìn)展及決定患者的臨床預(yù)后的生物標(biāo)記的可能，且它們也有助于臨床工具的發(fā)展，以決定哪些患者最可能從治療中獲益。

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ISSN.2095-8803.2016.10.054.02