李婷婷，劉 陽(yáng)，蘇永超，杜立銀,2*，王立偉

(1.內(nèi)蒙古民族大學(xué) 動(dòng)物科學(xué)技術(shù)學(xué)院，內(nèi)蒙古 通遼 028000； 2.內(nèi)蒙古高校毒物與動(dòng)物疾病監(jiān)控重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地，內(nèi)蒙古 通遼 028000； 3.內(nèi)蒙古通遼市科爾沁區(qū)畜牧工作站，內(nèi)蒙古 通遼 028000)

接頭分子在TLRs信號(hào)傳導(dǎo)中的作用研究進(jìn)展

李婷婷1，劉 陽(yáng)1，蘇永超1，杜立銀1,2*，王立偉3

(1.內(nèi)蒙古民族大學(xué) 動(dòng)物科學(xué)技術(shù)學(xué)院，內(nèi)蒙古 通遼 028000； 2.內(nèi)蒙古高校毒物與動(dòng)物疾病監(jiān)控重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地，內(nèi)蒙古 通遼 028000； 3.內(nèi)蒙古通遼市科爾沁區(qū)畜牧工作站，內(nèi)蒙古 通遼 028000)

接頭分子在Toll樣受體(Toll like receptors，TLRs)識(shí)別病原相關(guān)分子模式或損傷相關(guān)分子模式、發(fā)動(dòng)和調(diào)節(jié)先天與后天免疫反應(yīng)的信號(hào)傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮著重要的生物學(xué)作用，與Toll樣受體相結(jié)合后，其下游激酶和轉(zhuǎn)錄因子傳導(dǎo)信號(hào)，激活細(xì)胞內(nèi)核轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控作用元件。TLRs接頭分子的共同特征是含有TIR結(jié)構(gòu)域，不同TLRs家族成員可依賴于一個(gè)或多個(gè)接頭分子傳導(dǎo)信號(hào)。對(duì)目前已確認(rèn)的MyD88、MAL/TIRAP、TRIF、TRAM和SARM 5種接頭分子在TLRs信號(hào)傳導(dǎo)途徑中的調(diào)控作用進(jìn)行綜述，以期為研究接頭分子在TLRs信號(hào)傳導(dǎo)中的作用機(jī)制提供參考。

Toll樣受體； 信號(hào)傳導(dǎo)； 接頭分子； 炎性調(diào)控

Toll樣受體(Toll like receptors，TLRs)主要表達(dá)于B淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞等，是連接先天性和后天性免疫反應(yīng)的橋梁。TLRs識(shí)別病原相關(guān)分子模式或損傷相關(guān)分子模式后募集接頭分子，通過(guò)MyD88依賴性或MyD88非依賴性/TIRF依賴性途徑，激活下游信號(hào)途徑效應(yīng)分子，發(fā)揮細(xì)胞生物學(xué)功能。接頭分子在TLRs信號(hào)傳導(dǎo)途徑中至關(guān)重要，當(dāng)接頭分子發(fā)生突變時(shí)會(huì)負(fù)向調(diào)控TLRs信號(hào)傳導(dǎo)途徑。研究表明，TLRs接頭分子及其突變體在炎性疾病和免疫性疾病中起著關(guān)鍵作用，是治療炎癥性胃腸病、肝臟疾病、代謝性疾病以及一些免疫性疾病的潛在靶標(biāo)[1]。因此，研究 TLRs接頭分子及其突變體的特征和調(diào)控機(jī)制，對(duì)研究上述疾病的發(fā)病機(jī)制具有重要作用。鑒于此，綜述了接頭分子在TLRs信號(hào)傳導(dǎo)途徑的調(diào)控作用，為研究接頭分子在TLRs信號(hào)傳導(dǎo)中的作用機(jī)制提供參考。

1 TLRs生物學(xué)功能

哺乳動(dòng)物TLRs家族至少有13個(gè)成員，即TLR1—13[2]。TLR1、2、4、5、6、10、11分布于細(xì)胞表面，TLR3、7、8、9則分布于內(nèi)涵體、溶酶體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等胞內(nèi)小囊泡中，TLR12、13目前研究較少[3]。TLR4是最早發(fā)現(xiàn)的TLRs成員，識(shí)別配體LPS時(shí)先與LPS結(jié)合蛋白和CD14結(jié)合[4-5]，再經(jīng)非共價(jià)鍵與MD2復(fù)合物的疏水袋狀結(jié)構(gòu)域結(jié)合，從而使TLR4/MD2復(fù)合物發(fā)生二聚化；TLR2識(shí)別配體時(shí)需與TLR1或TLR6形成異二聚體，或被HSP70、HSPgp96等非微生物分子激活[6-7]。TLR2和TLR4識(shí)別配體時(shí)在脂肪肝、膿毒癥、動(dòng)脈粥樣硬化以及奶牛的乳房炎疾病發(fā)展過(guò)程中起著重要調(diào)控作用。TLR3主要識(shí)別微生物和宿主細(xì)胞核苷酸，如TLR3識(shí)別西尼羅河病毒(RSV)和腦心肌炎病毒(EMCV)的雙鏈RNA(dsRNA)，識(shí)別dsRNA后能誘導(dǎo)抗病毒分子Ⅰ型干擾素IFNα和IFNβ的合成。TLR5主要表達(dá)于黏膜組織和呼吸道內(nèi)皮細(xì)胞表面，可識(shí)別細(xì)菌鞭毛蛋白，在大腸桿菌引起的炎癥性腸病中發(fā)揮作用。TLR7、TLR8可識(shí)別病毒單鏈RNA(ss-RNA)，通過(guò)信號(hào)傳導(dǎo)途徑活化IRF3、IRF7，誘導(dǎo)IFN和細(xì)胞因子的產(chǎn)生[8]，TLR7在外周血漿樹突狀細(xì)胞(pDCs)中表達(dá)量高，當(dāng)雞感染馬立克病毒時(shí)，TLR7表達(dá)上調(diào)。TLR9識(shí)別DNA病毒或非甲基化CpG DNA序列后誘導(dǎo)pDCs產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子和Ⅰ型IFN[9]。

2 TLRs信號(hào)傳導(dǎo)途徑

TLRs是Ⅰ型跨膜蛋白家族中的成員，分為3個(gè)功能區(qū)：富含亮氨酸重復(fù)序列的胞外區(qū)、半胱氨酸組成的跨膜區(qū)以及與Toll/IL-1R(TIR)同源的胞內(nèi)區(qū)。TLRs家族所有成員都通過(guò)TIR結(jié)構(gòu)域募集接頭分子，活化NF-κB、有絲分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPKs)p38、IFN等細(xì)胞因子，最終誘導(dǎo)靶基因表達(dá)，介導(dǎo)免疫應(yīng)答反應(yīng)[10]。TLRs與接頭分子交互作用，主要通過(guò)MyD88依賴性或MyD88非依賴性/TIRF依賴性途徑向下游傳導(dǎo)信號(hào)。除了TLR3外，所有TLRs都能與MyD88結(jié)合，通過(guò)其依賴性途徑活化MAPKs和NF-κB，誘導(dǎo)細(xì)胞因子表達(dá)，引發(fā)細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)，從而調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。TLR3募集TRIF，參與MyD88非依賴性信號(hào)傳導(dǎo)途徑。與其他受體不同的是，TLR4和TLR5不僅能募集MyD88還能募集TRIF，既參與MyD88依賴性途徑，也參與MyD88非依賴性途徑。

3 MyD88依賴性信號(hào)傳導(dǎo)途徑中的接頭分子

TLR5、TLR7、TLR8和TLR9可以直接與MyD88作用，而TLR1/2、TLR2/6和TLR4不能直接結(jié)合MyD88，需要先與MAL/TIRAP結(jié)合，再向下游傳導(dǎo)信號(hào)。若信號(hào)通路中的接頭分子發(fā)生突變，其突變體能負(fù)向調(diào)控TLRs信號(hào)傳導(dǎo)途徑，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。

3.1 MyD88

MyD88是第1個(gè)被發(fā)現(xiàn)的TLRs接頭分子，位于靠近TLRs的細(xì)胞質(zhì)溶膠中，傳導(dǎo)受體的激活信號(hào)。MyD88有3個(gè)功能結(jié)構(gòu)域：C末端TIR結(jié)構(gòu)域、N末端死亡結(jié)構(gòu)域(death domain,DD)及中間結(jié)構(gòu)域(intermediate domain,ID)。C末端TIR結(jié)構(gòu)域與TLRs/IL-1R的TIR結(jié)構(gòu)域相似，導(dǎo)致MyD88的TIR結(jié)構(gòu)域直接或間接地與TLRs的TIR結(jié)構(gòu)域結(jié)合[11-12]。TLRs識(shí)別相應(yīng)配體后，與MyD88的TIR結(jié)構(gòu)域相互作用，通過(guò)DD和ID募集IL-1R相關(guān)蛋白激酶(如IL-1R相關(guān)激酶4，IRAK4)，引起IRAK1磷酸化,并與TRAF6結(jié)合激活TGF，隨后活化復(fù)合物TAK1與IRAK1/IRAK4、TRAF6與TAK1、TRAF6與TAB,進(jìn)入下游信號(hào)傳導(dǎo)途徑，經(jīng)Iκ-B激酶(IKKα-IKKβ-IKKγ)激活NF-κB或經(jīng)MAPK途徑中的p38和c-Jun氨基末端激酶(JNK)以及細(xì)胞外信號(hào)相關(guān)激酶1/2(ERK1/2)活化AP-1，最終誘導(dǎo)炎性細(xì)胞因子及IFN等基因表達(dá)[13-15]。

MyD88能直接結(jié)合IL-1R相關(guān)激酶IRAK1和IRAK4，是IRAK4誘導(dǎo)IRAK1磷酸化的橋梁，研究發(fā)現(xiàn)，缺失ID結(jié)構(gòu)域的MyD88，即MyD88剪切突變體(MyD88s)，能夠抑制IRAK4募集IL-1R的復(fù)合物，進(jìn)而抑制IRAK4介導(dǎo)IRAK1磷酸化，NF-κB不能被激活；痘病毒TLR拮抗劑A52通過(guò)與IRAK2的相互作用，抑制NF-κB的活性，MyD88s負(fù)向調(diào)控TLR/IL-1R信號(hào)傳導(dǎo)途徑，抑制炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生[14]。Janssens等[16]證明，在HEK293T細(xì)胞中，MyD88s能介導(dǎo)JNK磷酸化，表明JNK活化途徑可彌補(bǔ)MyD88信號(hào)傳導(dǎo)途徑的不足。

3.2 MAL/TIRAP

MAL(MyD88-adaptor like protein)是繼MyD88后被發(fā)現(xiàn)的TLRs接頭分子，N末端為磷脂酰肌醇二磷酸PIP1結(jié)構(gòu)域，C末端包含TIR結(jié)構(gòu)域。MAL在MyD88與TLRs之間起橋梁作用，促進(jìn)TRAF6募集到質(zhì)膜，是TLR2和TLR4介導(dǎo)MyD88依賴性信號(hào)傳導(dǎo)途徑的關(guān)鍵接頭分子。當(dāng)MAL的TIR結(jié)構(gòu)域保守區(qū)的脯氨酸突變?yōu)榻M氨酸后，導(dǎo)致TLR4信號(hào)傳導(dǎo)受到抑制[17]。人源MAL有3種突變體，分別由255個(gè)氨基酸(UPN，P58753-3)、235個(gè)氨基酸(UPN，P58753-2)和221個(gè)氨基酸(UPN，P58753-1)構(gòu)成；鼠源MAL只發(fā)現(xiàn)1種由241個(gè)氨基酸(UPN，Q99JY1)構(gòu)成的突變體。此外，人源MAL突變體S180L的研究也比較廣泛，研究發(fā)現(xiàn)，S180L突變體有利于機(jī)體抵抗某些感染性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡和結(jié)核[17]，隨后Bart等[18]發(fā)現(xiàn)，機(jī)體感染肺結(jié)核和鏈球菌性肺炎時(shí)，攜帶雜合MAL基因的個(gè)體發(fā)病率減少50%。除了MAL S180L突變體外，上述人源和鼠源MAL的突變體是否有利于機(jī)體抵抗感染性疾病有待進(jìn)一步證明。

4 MyD88非依賴性信號(hào)傳導(dǎo)途徑中的接頭分子

MyD88非依賴性信號(hào)傳導(dǎo)途徑也被稱為TRIF依賴性信號(hào)傳導(dǎo)途徑，此途徑中涉及3種接頭分子：TRIF、TRAM和SARM。TLR3、TLR4和TLR5介導(dǎo)TRIF依賴性信號(hào)傳導(dǎo)途徑，TLR3和TLR5可直接結(jié)合TRIF，TLR4則以TRAM作為橋梁與TRIF結(jié)合。而SARM是一個(gè)能夠抑制TRIF依賴性信號(hào)傳導(dǎo)途徑的接頭分子。此外，研究發(fā)現(xiàn)， TRIF和TRAM突變體也能抑制TRIF依賴性信號(hào)傳導(dǎo)途徑。

4.1 TRIF

TRIF是一種分子質(zhì)量大小為80 ku的接頭分子，在TLRs信號(hào)傳導(dǎo)途徑中起到不可代替的作用。TRIF共有3個(gè)功能結(jié)構(gòu)域：TIR結(jié)構(gòu)域、C末端RHIM結(jié)構(gòu)域和N末端T6BM結(jié)構(gòu)域。RHIM和T6BM分別與RIP1和TRAF6結(jié)合，激活下游信號(hào)通路。TRIF的C末端和N末端具有特異性功能，C末端通過(guò)RIP1與E3泛素化連接酶結(jié)合，被TAK1-TAB2-TAB3復(fù)合物中的泛素受體蛋白TAB2/TAB3識(shí)別，由此激活TAK1，使IKKα、IKKβ磷酸化，隨后活化NF-κB從而激活下游信號(hào)通路[19-20]；N末端通過(guò)與TRAF6和TRAF3結(jié)合，導(dǎo)致IRF3活化并產(chǎn)生IFNβ。LPS誘導(dǎo)TRIF缺陷鼠時(shí)，盡管能夠激活NF-κB和MAPK信號(hào)途徑，但不能產(chǎn)生Ⅰ型IFN，說(shuō)明TRIF介導(dǎo)的TLRs信號(hào)傳導(dǎo)與IRF活化和IFN產(chǎn)生密切相關(guān)，并為闡明TRIF在乳房炎中的作用機(jī)制提供了依據(jù)。Hoebe等[21]發(fā)現(xiàn)，如果編碼小鼠TRIF蛋白的Lps2基因發(fā)生突變，將導(dǎo)致TRIF蛋白遠(yuǎn)端移碼突變，同時(shí)TRIF突變會(huì)減弱TLRs誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[22]，機(jī)體因此極易受到感染，表明TRIF突變體在炎癥反應(yīng)過(guò)程中具有重要意義。

4.2 TRAM

TRAM由235個(gè)氨基酸組成，含1個(gè)TIR結(jié)構(gòu)域，TRAM在TLR4介導(dǎo)TRIF依賴性信號(hào)途徑中發(fā)揮必需作用。TRAM與TLR4和TRIF相互作用，以特異性方式活化IRF3、IRF7和NF-κB。TRAM的表達(dá)會(huì)影響IRF3和NF-κB的活性，其過(guò)表達(dá)可以活化NF-κB和IFNβ啟動(dòng)子。Palssonrmott等[23]發(fā)現(xiàn)，TRAM的剪切突變體TAG(TRAM adaptor with GOLD domain)負(fù)向調(diào)控TLR4介導(dǎo)TRIF，TAG能夠代替TRAM與TRIF結(jié)合，從而特異性抑制TLR4激活TRIF信號(hào)途徑。此外，TAG還能提高TLR4的免疫刺激效果，不會(huì)引起不必要的炎癥反應(yīng)[24]。

4.3 SARM

SARM是最新發(fā)現(xiàn)的TLRs接頭分子，而且是唯一具有抑制TRIF作用的接頭分子。SARM由C末端TIR結(jié)構(gòu)域、N末端ARM結(jié)構(gòu)域和SAM結(jié)構(gòu)域組成，共有690個(gè)氨基酸。SARM與TRIF相互作用，阻止TRIF與其上游或下游信號(hào)分子結(jié)合[25]，從而抑制TRIF信號(hào)傳導(dǎo)途徑中IRF3和NF-κB活化。研究者曾用siRNA干擾SARM的方法研究SARM的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)當(dāng)SARM缺失SAM時(shí)，SARM發(fā)生突變，其突變體能夠延遲細(xì)胞凋亡時(shí)間[26-27]。

5 展望

接頭分子及其突變體介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑對(duì)理解TLRs在免疫反應(yīng)中的機(jī)制起一定作用。TLRs與胞內(nèi)接頭分子及其突變體相互作用，啟動(dòng)免疫反應(yīng)，將細(xì)胞外不同刺激信號(hào)傳導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)，激活相應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子，從而對(duì)細(xì)胞增殖、分化、凋亡及免疫等功能進(jìn)行調(diào)節(jié)。近年來(lái)，對(duì)TLRs接頭分子的相關(guān)研究使人們對(duì)TLRs在參與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的吞噬、細(xì)胞因子分泌等生物學(xué)功能中的作用及炎性疾病、感染性疾病、免疫性疾病的發(fā)生及發(fā)展有了更新更深的認(rèn)識(shí)。因此，接頭分子及其突變體在TLRs信號(hào)傳導(dǎo)途徑中所起到的重要作用，將為治療家畜由炎癥引起的疾病提供新的切入點(diǎn)。

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Progress of the Roles of Adaptor Molecules in TLRs Signaling Pathway

LI Tingting1,LIU Yang1,SU Yongchao1,DU Liyin1,2*,WANG Liwei3

(1.College of Animal Science and Technology,Inner Mongolia University for Nationalities,Tongliao 028000,China; 2.The Key Laboratory Nurturing Base of Poison and Animal Diseases Monitoring in Inner Mongolia Colleges and Universities,Tongliao 028000,China; 3.Horqin District in Tongliao Animal Husbandry Station,Tongliao 028000,China)

Toll-like receptors(TLRs)in innate immune cells recognize pathogen-associated molecular patterns(PAMPs)or danger-associated molecular patterns(DAMPs)to initiate and regulate innate and adaptive immune responses.In this network of signal transduction,the banding of the different member of TLRs to one or more adaptor molecules is necessary to transduce signals to downstream kinases and transcription factors and to activate intracellular transcriptional regulation.TLRs contain the TIR domain.This review summarized the features and functions of adaptor molecules(MyD88,MAL/TIARP,TRIF,TRAM and SARM) in order to further know the role of adaptors in TLRs signaling pathways.

Toll-like receptors; signaling transduction; adaptor molecules; inflammatory regulation

2015-07-10

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(31260626)；內(nèi)蒙古民族大學(xué)市校合作項(xiàng)目(SXYB2012088)；內(nèi)蒙古民族大學(xué)研究生科研創(chuàng)新項(xiàng)目(NMDSS1426)；2014年內(nèi)蒙古自治區(qū)歸國(guó)留學(xué)人員科技活動(dòng)項(xiàng)目(啟動(dòng)類)

李婷婷(1989-)，女，內(nèi)蒙古通遼人，在讀碩士研究生，研究方向：動(dòng)物免疫生理學(xué)。 E-mail:litingting0505@sina.cn

*通訊作者：杜立銀(1972-)，男，內(nèi)蒙古通遼人，教授，博士，主要從事動(dòng)物免疫生理學(xué)研究。E-mail:dly2000@aliyun.com

S855.3

A

1004-3268(2016)01-0020-04