劉偉，王立生，吳曙霞

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全球干細(xì)胞研究發(fā)展趨勢與格局分析

劉偉，王立生，吳曙霞

作者單位：100850 北京，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院衛(wèi)生勤務(wù)與醫(yī)學(xué)情報研究所（劉偉、吳曙霞）；100850 北京，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院輻射與放射醫(yī)學(xué)研究所（王立生）

在各國政府的推動下，再生醫(yī)學(xué)研究在近年獲得巨大發(fā)展，干細(xì)胞（stem cells）作為再生醫(yī)學(xué)最具活力的研究領(lǐng)域得到非常快的發(fā)展。干細(xì)胞是一類具有自我更新和分化潛能的細(xì)胞，可以作為腫瘤、移植和心血管疾病及其他人類疾病資源的研究或治療，干細(xì)胞在生命科學(xué)、新藥試驗(yàn)和疾病研究這三大領(lǐng)域中具有巨大研究和應(yīng)用價值，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥再生細(xì)胞替代治療和藥物篩選等領(lǐng)域[1]，成為世界關(guān)注和研究的焦點(diǎn)。

早在 20 世紀(jì) 60 年代，科學(xué)家們就開始對干細(xì)胞進(jìn)行研究。英國科學(xué)家 Evans、Kaufman 和美國科學(xué)家 Martin等在 1981 年培養(yǎng)出鼠胚胎干細(xì)胞株；美國科學(xué)家 Thomson 1998 年培養(yǎng)出世界上第一個人類胚胎干細(xì)胞株；日本京都大學(xué)山中伸彌小組于 2006 年首次向小鼠皮膚成纖維細(xì)胞中穩(wěn)定轉(zhuǎn)染了 4 種基因，成功重編程產(chǎn)生了類似胚胎干細(xì)胞的誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPS 細(xì)胞）[2]，并在世界著名學(xué)術(shù)雜志 Cell 上首次報道。山中伸彌實(shí)驗(yàn)室[3]與美國威斯康星大學(xué)的 Thomson 實(shí)驗(yàn)室[4]于 2007 年同時報道了人體細(xì)胞成功重編程的 iPS 細(xì)胞，從而為干細(xì)胞的研究與應(yīng)用開辟了一個全新的研究領(lǐng)域。

目前，我國在干細(xì)胞的基礎(chǔ)性研究、移植和臍帶血臨床應(yīng)用方面，處于世界上較為領(lǐng)先地位[5-8]。我國正在對脊損傷、腦卒中、大腦損傷和大腦性麻痹等疾病開展試驗(yàn)性干細(xì)胞治療[9-10]，干細(xì)胞研究成為中國與世界各國最為接近的研究和產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域[11]，為了更清楚地了解當(dāng)今世界干細(xì)胞研究熱點(diǎn)領(lǐng)域和未來的發(fā)展方向，本文基于文獻(xiàn)、專利及臨床研究等方法，分析了全球干細(xì)胞研究的創(chuàng)新發(fā)展趨勢和格局，以期為相關(guān)干細(xì)胞研究開發(fā)決策提供支持和依據(jù)。

1　研究方法與數(shù)據(jù)來源

本文選擇干細(xì)胞研究領(lǐng)域中 iPS、胚胎干細(xì)胞和成體干細(xì)胞三個熱點(diǎn)研究領(lǐng)域，以美國科學(xué)情報研究所 Web of knowledge 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)平臺 SCI 核心集為數(shù)據(jù)來源，于 2015 年 3 月檢索干細(xì)胞、iPS 細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞以及成體干細(xì)胞相關(guān)文獻(xiàn)，時間范圍 2000 – 2014 年，對相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)清洗、去噪，并對相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表年代、主要研究國家和機(jī)構(gòu)、主要基金資助等方面文獻(xiàn)計(jì)量分析。在專利方面，以 Soopat 數(shù)據(jù)庫為數(shù)據(jù)來源，在臨床研究方面，以美國臨床研究數(shù)據(jù)庫 clinical trials 為數(shù)據(jù)來源，分析干細(xì)胞領(lǐng)域相關(guān)專利及臨床研究，展示全球干細(xì)胞研究主要領(lǐng)域前沿、發(fā)展趨勢和格局。

2　研究結(jié)果

2.1各領(lǐng)域干細(xì)胞研究發(fā)展趨勢

數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，2000 年以來干細(xì)胞各領(lǐng)域中研究發(fā)展迅速，iPS 成為干細(xì)胞新興研究領(lǐng)域，在 2006 年后發(fā)展迅速，呈快速發(fā)展趨勢。這主要因?yàn)?iPS 細(xì)胞研究是一全新的領(lǐng)域，iPS 細(xì)胞逆分化的機(jī)制研究、技術(shù)策略、生物學(xué)特性研究突飛猛進(jìn)。2007 年、2008 年和 2010 年美國 Science雜志都將其評選為年度十大科學(xué)突破，成為近幾年的熱點(diǎn)領(lǐng)域。成體干細(xì)胞發(fā)文較多，是干細(xì)胞發(fā)展最為成熟領(lǐng)域。胚胎干細(xì)胞研究領(lǐng)域發(fā)展逐漸緩慢，在 2010 年之后呈下降趨勢（圖1）。

2.2美、德、中三國研究實(shí)力較強(qiáng)

干細(xì)胞一直是各國在生命科學(xué)前沿最重視的領(lǐng)域之一，受各國政府政策支持和新的研究領(lǐng)域和方法的推動，干細(xì)胞研究領(lǐng)域成為前沿?zé)狳c(diǎn)。2009 年，奧巴馬簽署行政命令，宣布解除對用聯(lián)邦政府資金支持胚胎干細(xì)胞研究的限制，2010 年首例人類胚胎干細(xì)胞療法在美國進(jìn)入臨床試驗(yàn)。日本由于在多潛能干細(xì)胞領(lǐng)域的突破，也一躍成為該領(lǐng)域的先導(dǎo)。目前，美國、德國、中國、日本成為較為領(lǐng)先的國家，我國文獻(xiàn)發(fā)表數(shù)量整體位于第 3 名（圖2）。其中，在 iPS、胚胎干細(xì)胞、成體干細(xì)胞領(lǐng)域，美國研究都較為迅速，發(fā)文量都位居第一。我國在 iPS 和胚胎干細(xì)胞領(lǐng)域研究也較為領(lǐng)先，發(fā)文量都位于第 3 名。在三個干細(xì)胞領(lǐng)域中，英國、加拿大、法國、韓國、意大利、西班牙、澳大利亞、荷蘭等國家也較為領(lǐng)先，如表1 所示。

2.3美國、日本研究機(jī)構(gòu)領(lǐng)先

美國大學(xué)干細(xì)胞研究獨(dú)占鰲頭，主要研究機(jī)構(gòu)有美國哈佛大學(xué)、加州大學(xué)系統(tǒng)、斯坦福大學(xué)、匹茲堡大學(xué)、約翰霍普金斯大學(xué)、密歇根大學(xué)、萊斯大學(xué)等，此外日本的京都大學(xué)、東京大學(xué)，加拿大的多倫多大學(xué)以及英國的倫敦大學(xué)等在再生醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的地位亦舉足輕重（圖3）。

哈佛大學(xué)是美國頂尖生物醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)之一，也是美國最大的干細(xì)胞研究中心。哈佛大學(xué)用核轉(zhuǎn)移技術(shù)（即體細(xì)胞克隆技術(shù)）培育針對不同疾病的胚胎干細(xì)胞系。哈佛大學(xué)干細(xì)胞研究所所長 Douglas A. Melton，目前正在進(jìn)行治療糖尿病和神經(jīng)萎縮病的胚胎干細(xì)胞研究。斯坦福大學(xué)干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)研究所為全球最大的干細(xì)胞中心之一，該研究所發(fā)明了直接將實(shí)驗(yàn)鼠皮膚細(xì)胞轉(zhuǎn)化為神經(jīng)細(xì)胞的方法，在 iPS研究領(lǐng)域處于前沿地位。2006 年京都大學(xué) Yamanaka 等首次報道通過特定的轉(zhuǎn)錄因子把小鼠成纖維細(xì)胞重新編程為多能干細(xì)胞后，日本 iPS 研究獲得了驚人的發(fā)展。東京大學(xué)干細(xì)胞生物學(xué)和再生醫(yī)學(xué)中心主管中內(nèi)宏光（Nakauchi Hiromitsu）最近也成功利用人 iPS 細(xì)胞培養(yǎng)出血小板。中國科學(xué)院在干細(xì)胞領(lǐng)域也成績顯著，特別是 iPS 細(xì)胞和胚胎干細(xì)胞領(lǐng)域，發(fā)文量分別位居第 4 位和第 9 位，如表2所示。

圖1　各領(lǐng)域干細(xì)胞發(fā)文情況

圖2　全球干細(xì)胞研究國家分布（前 10 名）

表1　各干細(xì)胞領(lǐng)域國家發(fā)文情況（前 10 名）

2.4美國基金資助強(qiáng)度最高

根據(jù)資助基金在 SCI 數(shù)據(jù)庫中的文獻(xiàn)發(fā)表數(shù)量，干細(xì)胞領(lǐng)域資助最大的機(jī)構(gòu)為美國國立衛(wèi)生研究院（NIH），占到全球資金資助的一半，中國自然科學(xué)基金排名第二，占全球資助量的 18%，其他主要資助機(jī)構(gòu)還包括美國科學(xué)基金（NSF）、歐盟（EU）、美國心臟病學(xué)會、德國科學(xué)基金會、美國國立癌癥研究所、日本文部科學(xué)省、威康信托基金、加拿大健康研究所，可以顯示各國對于干細(xì)胞研究的重視程度（圖4）。

我國對干細(xì)胞技術(shù)領(lǐng)域的研究非常重視，《國家中長期科學(xué)和技術(shù)發(fā)展規(guī)劃綱要（2006 – 2020）》中明確提出，“基于干細(xì)胞的人體組織工程技術(shù)”將成為未來 15 年中國前沿技術(shù)的重點(diǎn)研究領(lǐng)域[12]，包括干細(xì)胞臨床基礎(chǔ)研究，植物細(xì)胞全能性與器官發(fā)生等方面的研究[13]。

2.5專利申請呈現(xiàn)快速上升趨勢

在 Soopat 專利數(shù)據(jù)庫中，檢索干細(xì)胞國際專利情況，分析發(fā)現(xiàn)自 2000 年以來干細(xì)胞專利數(shù)量迅速激增，2011年度專利數(shù)量為 2001 年的 5 倍。2009 年較 2008 年稍有下降，但又迅速上升，可能與多潛能干細(xì)胞研究的迅猛發(fā)展有關(guān)，在 2010 年干細(xì)胞專利申請達(dá)到峰值，2011 年干細(xì)胞專利數(shù)量開始下降，與專利申請周期較長有很大關(guān)系（圖5）。發(fā)達(dá)國家引領(lǐng)世界干細(xì)胞領(lǐng)域的研究前沿，尤其美國的專利數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超越其他國家，排名第 1 位，歐洲專利申請數(shù)量排名第 2，其次是中國、澳大利亞、韓國和日本等國家（圖6）。

圖3　全球干細(xì)胞排名位前的主要研究機(jī)構(gòu)（前 10 名）

表2　各干細(xì)胞領(lǐng)域機(jī)構(gòu)發(fā)文排名情況

圖4　全球干細(xì)胞主要基金資助情況

從統(tǒng)計(jì)結(jié)果中可以看出，全球干細(xì)胞專利主要申請數(shù)量排名第一的是美國加州大學(xué)，其專利申請量達(dá)到 395 件；其次是美國杰龍生物醫(yī)藥公司，其專利申請量達(dá)到 362 件，日本的京都大學(xué)實(shí)力也不能小覷，專利申請量也達(dá)到 333 項(xiàng)（表3）。干細(xì)胞專利較多的發(fā)明人是 Hariri Robert J、Thomson James A、Weiss Samuel 等（表4）。國內(nèi)浙江大學(xué)干細(xì)胞專利申請量位居第一，達(dá)到 137 項(xiàng)，其次是協(xié)和干細(xì)胞基因工程有限公司，專利申請量達(dá)到 94 項(xiàng)，中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院野戰(zhàn)輸血研究所、第二軍醫(yī)大學(xué)等機(jī)構(gòu)干細(xì)胞專利申請較為突出（表3），主要發(fā)明人為裴雪濤、裴瑞卿、韓俊領(lǐng)、劉擁軍等（表4）。

圖5　2000 – 2014 年度干細(xì)胞專利申請趨勢

圖6　各國和地區(qū)干細(xì)胞申請專利情況

表3　國外和我國干細(xì)胞專利主要申請人（前 10 名）

表4　國外和我國干細(xì)胞專利主要發(fā)明人（前 10 名）

2.6大量研究位于臨床早期

干細(xì)胞臨床研究目前主要集中于骨科、皮膚、心血管、癌癥、糖尿病、創(chuàng)傷修復(fù)、血液病、泌尿系統(tǒng)、牙科、眼科等領(lǐng)域。從地理分布來看，主要位于美國、歐洲、加拿大等國家或地區(qū)，我國的臨床研究數(shù)量也日漸增多（圖7）。

全球正在進(jìn)行的干細(xì)胞研究大多處于臨床早期，I 期臨床試驗(yàn)數(shù)為 1465 項(xiàng)，II 期為 2374 項(xiàng)，III 期 514 項(xiàng)，IV 期 121 項(xiàng)。由于干細(xì)胞研究處于前沿領(lǐng)域，臨床試驗(yàn)終點(diǎn)療效有多種不可控因素，因此距離大量產(chǎn)品走向臨床應(yīng)用還有一段距離。

圖7　全球干細(xì)胞主要臨床試驗(yàn)分布（來源：www.clinicaltrials.gov）

表5　已經(jīng)上市的干細(xì)胞產(chǎn)品

2.7干細(xì)胞產(chǎn)品研發(fā)

目前已經(jīng)上市的干細(xì)胞產(chǎn)品為 9 個，均來自成體干細(xì)胞（表5）。雖然胚胎干細(xì)胞的研究受到 iPS 細(xì)胞和直接轉(zhuǎn)分化的沖擊，但目前獲準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的多能干細(xì)胞仍然是胚胎干細(xì)胞的項(xiàng)目。2009 年 1 月，美國食品藥物監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn) Geron 公司開展人胚胎干細(xì)胞來源的少突膠質(zhì)細(xì)胞治療脊髓亞急性損傷的臨床試驗(yàn)，這也是第一個進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的干細(xì)胞產(chǎn)品。2010 年 11 月，美國先進(jìn)細(xì)胞技術(shù)公司（ACT）獲得 FDA 批準(zhǔn)，開展利用胚胎干細(xì)胞療法治療斯特格癥的臨床試驗(yàn)，這是 FDA 批準(zhǔn)實(shí)施的第二起源自人類胚胎干細(xì)胞的細(xì)胞臨床試驗(yàn)。2011 年 1 月，F(xiàn)DA 再次批準(zhǔn) ACT 公司開展利用胚胎干細(xì)胞治療老年黃斑變性的臨床試驗(yàn)。2011 年 9 月，ACT 公司在歐洲獲得批準(zhǔn)開展人類胚胎干細(xì)胞臨床研究，利用人類胚胎干細(xì)胞來源視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞就青少年失明展開臨床試驗(yàn)。這也是歐洲首次批準(zhǔn)人類胚胎干細(xì)胞臨床研究。

3　結(jié)語

通過檢索國際 SCI 數(shù)據(jù)庫、專利及臨床數(shù)據(jù)庫，數(shù)據(jù)來源、研究方法較為可靠，能從整體上揭示全球干細(xì)胞領(lǐng)域研究格局和態(tài)勢。對干細(xì)胞領(lǐng)域從文獻(xiàn)、專利以及臨床研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，干細(xì)胞研究成果無論從文獻(xiàn)、專利乃至臨床試驗(yàn)、產(chǎn)品研發(fā)呈現(xiàn)持續(xù)增長的態(tài)勢，特別是美國在干細(xì)胞研究、臨床研究、專利申請、藥物研發(fā)等方面都位于國際領(lǐng)先地位。未來成體與 iPS 細(xì)胞將會保持持續(xù)增長的態(tài)勢，尤其是 iPS 細(xì)胞，成為近年干細(xì)胞研究的重點(diǎn)領(lǐng)域之一。我國應(yīng)該抓住發(fā)展機(jī)遇期，采取措施積極扶持我國干細(xì)胞研究和產(chǎn)業(yè)化，加強(qiáng)基礎(chǔ)研究，提升自主創(chuàng)新能力，加緊進(jìn)行專利布局，提高國際競爭力，在全球干細(xì)胞領(lǐng)域發(fā)揮更大的作用和影響力。

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收稿日期：2015-09-08

通信作者：吳曙霞，Email：celiawoo@126.com

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)專項(xiàng)基金（L1222031）

DOI:10.3969/j.issn.1673-713X.2016.01.016