●季麗梅張旭呂東峰

糖尿病藥物的研究進展

●季麗梅1張旭2呂東峰

糖尿病是一種慢性代謝性疾病，其主要表現(xiàn)為高血糖及微血管并發(fā)癥，是影響人類生活的重大疾病之一。糖尿病的患病人數(shù)正隨著人口老齡化、生活方式的改變和生活水平提高而迅速增加。糖尿病嚴重威脅著患者的健康，治療目的已不單純限于控制血糖水平等生化指標，更重要的是防治糖尿病并發(fā)癥、緩解疾病的癥狀、幫助患者心理適應(yīng)和改善患者的生活質(zhì)量。藥物干預(yù)已經(jīng)成為防治糖尿病最有效的辦法之一。本文就糖尿病藥物分類以及研究進行綜述，加強讀者對糖尿病藥物的認識與了解。

抗糖尿病藥物；胰島素；綜述

1 正文

隨著對糖尿病研究的不斷深入，逐漸發(fā)現(xiàn)了一些新的藥物作用靶點，如二肽基肽酶Ⅳ（DPP-Ⅳ）抑制劑、胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體激動藥、胰高血糖素受體拮抗藥、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT-2）抑制劑等。截隨著藥物的研發(fā)成功及陸續(xù)上市，將有望改變糖尿病治療現(xiàn)狀、提高療效、減輕患者疾病負擔并提高患者生活質(zhì)量。

2 抗糖尿病藥物的分類以及研究

2.1 胰島素及其類似物

胰島素(INS)是1種由2條多肽鏈組成的酸性蛋白質(zhì)，A鏈含21個氨基酸殘基，B鏈含30個氨基酸殘基，A、B鏈通過2個二硫鍵共價相聯(lián)。胰島素有注射劑、吸入劑和口服制劑等劑型。胰島素注射劑按起效作用快慢和維持時間，可分為速(短)效、中效和長(慢)效3類。主要用于1型糖尿病、妊娠糖尿病和部分2型糖尿病患者的治療。該類制劑應(yīng)在一般治療和飲食治療的基礎(chǔ)上進行，并按患者的情況作適當調(diào)整。口服胰島素吸收迅速，增加血清胰島素水平，降低血糖和C肽水平，可安全替代注射療法。

2.2 促胰島素分泌劑

該類藥物主要的作用機制為通過與相應(yīng)的受體結(jié)合，關(guān)閉β細胞膜上的ATP依賴性鉀通道，導致β細胞去極化，促進鈣離子內(nèi)流增加，從而促進胰島素的釋放。

磺酰脲類藥物(SUD)是最早應(yīng)用的口服降糖藥之一，其作用機制為刺激細胞分泌胰島素, SUD包括第1代的D-860及氯磺苯脲等，第2代主要有格列本脲、格列齊特等。由于其療效確切、價格低、現(xiàn)仍為2型糖尿病的一線用藥。第3代的代表藥物為格列美脲，它克服了前2代的缺點，其作用強、起效快, 作用維持時間較第2代短，導致低血糖的可能性小。將SUD進行改造，得到非磺酰脲類胰島素分泌促進劑瑞格列奈，該藥不易發(fā)生低血糖及高胰島素血癥,適合于餐后高血糖患者，被譽為糖尿病藥物市場的五朵金花之一[6]。

2.3 胰島素增敏劑

該類藥物主要通過增加胰島素的敏感性而達到降低血糖的目的，并不依賴于殘存有功能的胰島細胞數(shù)量。這類藥物有雙胍類如二甲雙胍、苯乙雙胍和PPAR激動藥噻唑烷二酮類藥物(TZD)如羅格列酮、吡格列酮。雙胍類代表藥物為二甲雙胍。二甲雙胍并不刺激胰島素釋放，能降低血糖而不引起明顯的低血糖效應(yīng)，二甲雙胍在多組織表現(xiàn)胰島素增敏效應(yīng)。二甲雙胍是目前治療2型糖尿病的首選藥物，特別對超體質(zhì)量而伴有胰島素血癥的患者療效更好。

TZD是近年來新開發(fā)的一種很有前途的胰島素增敏劑，這類藥物對胰島素分泌無影響，由于胰島素相對缺乏即對受體靶組織的敏感性降低，導致胰島素不能充分發(fā)揮作用。其代表藥物有曲格列酮、羅格列酮和吡格列酮。曲格列酮由于其具有肝毒性而從市場被撤出。TZD類中的羅格列酮在臨床使用中應(yīng)警惕其心血管風險[8]。

2.4 葡萄糖苷酶抑制劑

目前醫(yī)學界已將α-葡萄糖苷酶抑制劑(CLGE)列為第3類口服降糖藥。此類藥物對1、2型糖尿病均適用。代表藥物阿卡波糖、米格列醇,其作用機制為抑制位于小腸絨毛上皮細胞刷狀緣的糖苷酶的活性從而抑制二糖和低聚糖降解為單糖如葡萄糖，進而延緩葡萄糖的吸收，并轉(zhuǎn)化葡萄糖依賴的腸激素的釋放。尤其適用于餐后高血糖而基礎(chǔ)血糖能夠很好控制的糖尿病患者，但患者食物必須含多種碳水化合物且能夠耐受藥物的高劑量，其不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)，如腹部不適、腹瀉、胃腸脹氣等。

2.5 醛糖還原酶抑制劑(ARIS)

糖尿病患者體內(nèi)的葡萄糖由于長期無法正常轉(zhuǎn)變?yōu)樘窃瓋Υ?，而使醛糖還原途徑異常活躍。在身體各部分出現(xiàn)了具有活性的醛糖還原酶，從而使葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)樯嚼嫣恰＿@些山梨糖的積累，會引發(fā)白內(nèi)障等一系列癥狀。因此，一類新型的對醛糖還原酶具有非競爭性抑制作用的治療糖尿病并發(fā)癥的藥物從20世紀80年代起相繼研制成功。主要有阿司他丁[9]、依帕司他[10]、托瑞司他等，適用于預(yù)防、改善和治療糖尿病并發(fā)的末梢神經(jīng)功能障礙、振動感量異常、心搏異常。

2.6 糖原異生抑制劑及其他

糖原異生作用增強是胰島素不足，胰高血糖素過多，底物供給充足，肝臟酶活性改變及長鏈脂肪酸氧化(LCFAO) 增強等多種因素綜合所致，而LCFAO是糖原異生過多的主要原因。不少藥理學及動物實驗顯示，通過可逆性抑制長鏈脂酰CoA肉毒堿轉(zhuǎn)酰基酶Ⅰ的生成，可抑制糖原異生和增強G氧化，具有明顯的降血糖作用[11]原異生抑制劑( emeriamine，emoxir)等已進入2期臨床，此類藥物較適用于合并有高脂血癥的糖尿病患者。

2.7 其他新興抗糖尿病藥物

胰高血糖素樣肽-1受體激動劑(GLP-1)。主要有艾塞那肽（Exenatide）、利拉魯肽（Liraglutide），其作用機制為以葡萄糖濃度依賴性方式促進胰島β細胞泌胰島素(insulin)。

二肽基肽酶-4(PP-4)制劑。目前臨床上主要有五種DPP-4抑制劑：Linagliptin、Sitagliptin、Vildagliptin、Saxagliptin 及Alogliptin。其增加胰島素分泌，降低胰高血糖素分泌，具有呈葡萄糖濃度依賴性的β和α細胞“雙調(diào)節(jié)”作用，平穩(wěn)有效地控制血糖[14]。

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-2(SGLT-2)抑制劑。Canagliflozin是一種新的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2 (SGLT-2)抑制劑藥物，也是首個獲得FDA批準的SGLT-2抑制劑類藥物。

隨著人們對糖尿病發(fā)病機制認識的不斷深入及新思路、新靶點、新技術(shù)、新方法的不斷出現(xiàn)，在不久的將來，將會涌現(xiàn)出更多的抗糖尿病藥物，為廣大醫(yī)藥科研人員和患者優(yōu)化糖尿病治療方案提供更多的選擇。

（作者單位：華北理工大學藥學院14級藥學一班）

呂東峰（1985～），男，碩士，華北理工大學藥學院教師，研究方向為藥物化學。