喻　琴綜述，王　麗審校

(1.西南醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院,四川瀘州 646000；2.西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合研究中心，四川瀘州 646000)

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IgA腎病發(fā)病機(jī)制與治療研究進(jìn)展*

喻琴1綜述，王麗2△審校

(1.西南醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院,四川瀘州 646000；2.西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合研究中心，四川瀘州 646000)

[關(guān)鍵詞]腎小于腎炎，IGA；發(fā)病機(jī)制；治療進(jìn)展

免疫球蛋白A腎病(immunoglobulin A nephropathy，IgAN)是以腎小球系膜免疫球蛋白(Ig)A沉淀、系膜細(xì)胞增生和基質(zhì)擴(kuò)張為主要病理特征的全球最常見的特殊類型腎小球腎炎疾病，其診斷標(biāo)志主要是IgA或IgA與IgG和(或)IgM在腎小球系膜的過度沉積。然而由于腎臟活檢的限制，阻礙了對IgAN患者病程進(jìn)展的全面評估。近十年來，在IgAN分子機(jī)制的研究中已經(jīng)出現(xiàn)很多先進(jìn)有效的分析方法，由此涌現(xiàn)出許多新穎的研究熱點，為非侵襲性診斷和檢測IgAN的發(fā)展提供了幫助，并為特異性治療IgAN提供了方向。本文將對近期有關(guān)IgAN發(fā)病機(jī)制和治療的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為該病的治療與研究提供新思路。

1IgAN的發(fā)病機(jī)制

1.1免疫致病機(jī)制IgAN首要的發(fā)病機(jī)制是異常的IgA1糖基化模式。正常的IgA1分子在鉸鏈區(qū)的蘇氨酸和絲氨酸殘基上存在GalNAc-Gal的二糖側(cè)鏈，然而在IgAN患者體內(nèi)循環(huán)和腎臟組織中，IgA1分子的糖基化常常缺少半乳糖分子(Gal)，導(dǎo)致形成只含有單個N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)的單糖側(cè)鏈(即低糖基化)，這可能與β1，3-半乳糖轉(zhuǎn)移酶功能的缺陷有關(guān)[1]。半乳糖缺乏導(dǎo)致GalNAc暴露，并被體內(nèi)正常的IgG和IgA1抗體所識別，形成免疫復(fù)合物，進(jìn)而沉積于系膜區(qū)域造成腎臟的損傷。因此，基于自身抗體結(jié)合自身抗原，IgAN被認(rèn)為是自身免疫性疾病[2]。

除異常的IgA1糖基化，IgA1分泌的增多和清除的異常也可能是導(dǎo)致IgAN發(fā)病的原因[3]。研究證實，IgAN患者血液中pIgA1顯著升高，而mIgA與IgA2則相對正常。pIgA1在骨髓和黏膜中均有產(chǎn)生，IgA患者中pIgA1則主要由骨髓產(chǎn)生，黏膜產(chǎn)生較少。由于骨髓產(chǎn)生的IgA1主要是單體形式，黏膜產(chǎn)生的IgA1為多聚形態(tài)，當(dāng)骨髓產(chǎn)生的IgA1過多形成大量抗原，將刺激黏膜產(chǎn)生IgA1，結(jié)合IgAN出現(xiàn)癥狀前多會發(fā)生上呼吸道或腸道感染，提示半乳糖缺失的異常IgA1產(chǎn)生于黏膜[4]。

研究發(fā)現(xiàn)，在免疫復(fù)合物中發(fā)現(xiàn)的半乳糖缺乏的IgA1結(jié)合到聚糖特異性抗體上，進(jìn)而阻斷了在肝細(xì)胞中與唾液酸糖蛋白受體的反應(yīng)，導(dǎo)致半乳糖缺乏的IgA1逃避了正常的IgA1降解途徑，從而使得半乳糖缺乏的IgA1到達(dá)腎小球系膜并層層沉積，最終阻礙了正常的腎臟功能并造成損傷[5]。半乳糖缺乏的IgA1形成免疫復(fù)合物對于IgAN的發(fā)生至關(guān)重要[6]。另外，IgA1免疫復(fù)合物的生物學(xué)特性可能是通過C3b或可溶性的CD89(巨噬細(xì)胞上IgA的受體)來進(jìn)行調(diào)控[7]。

在腎小球系膜中，復(fù)合的半乳糖缺乏IgA1可能在細(xì)胞外基質(zhì)中結(jié)合纖維連接素或四型膠原，在系膜細(xì)胞中結(jié)合CD71轉(zhuǎn)鐵蛋白受體或轉(zhuǎn)鐵蛋白。活化的腎小球系膜細(xì)胞細(xì)胞外基質(zhì)組分，增強(qiáng)了一氧化氮合酶的表達(dá)，釋放了多種涉及腎臟損傷的調(diào)節(jié)子，包括血管緊張素Ⅱ、醛固酮、促炎癥反應(yīng)和纖維化的細(xì)胞活素及生長因子[8]。這些組分會導(dǎo)致腎小球系膜細(xì)胞增多，細(xì)胞凋亡，氧化應(yīng)激反應(yīng)，補(bǔ)體活化，細(xì)胞外基質(zhì)的增生，足細(xì)胞和近端小管上皮細(xì)胞的損傷及瘢痕化，從而導(dǎo)致高血壓、蛋白尿、血尿，以及減少腎臟清除率。

1.2遺傳致病機(jī)制20世紀(jì)80年代，有報道將IgAN歸為家族遺傳性疾病。隨著對IgAN研究地深入及對臨床數(shù)據(jù)的分析，遺傳因素被認(rèn)為可以影響IgAN的發(fā)病。在多數(shù)人種中，半乳糖缺乏的IgA1具有遺傳性狀，75 % IgAN患者的血清中半乳糖缺乏IgA1水平明顯高于健康人或非IgAN患者[9]，而這些IgAN患者的一級親屬中，有30%～40%的人其半乳糖缺乏IgA1水平異常升高，但是大多數(shù)一級親屬并沒有腎臟疾病的臨床表現(xiàn)，提示除此之外應(yīng)還有其他的因素涉及影響到IgAN臨床特征的出現(xiàn)[10]。

家族中如果有兩例IgAN確診，即可認(rèn)定為家族性IgAN。一項針對我國漢族人和歐洲人的研究鑒定出了5個易感基因座，其中3個位于染色體6p21的主要組織相容性復(fù)合體(majorhistocompatibilitycomplex，MHC)，1個位于染色體1q32編碼補(bǔ)體因子H(CFH)的基因簇中，另外一個位于染色體22q12[11]。這5個基因座中的IgAN風(fēng)險等位基因同樣對其他免疫介導(dǎo)的疾病有影響，包括多發(fā)性硬化癥，腸炎癥疾病，1型糖尿病。另外一個全基因組關(guān)聯(lián)研究重復(fù)了這5個基因座中的4個，而1q32信號未被檢測到[12]，可能是由于該等位基因在亞洲出現(xiàn)較少。

普通的遺傳性變型在不同的人種人群中影響著IgAN的發(fā)病風(fēng)險和繼承性免疫缺陷。而這些基因座中包含很多基因，需要通過這些基因座來揭示遺傳性變型下的信號途徑。大約有5 %的IgAN患者有親屬通過活檢確認(rèn)患有IgAN，顯微鏡性血尿或者蛋白尿。這些遺傳方式通常為常染色體顯性遺傳，但卻有不完全外顯率，說明有重要的基因涉及其中[13]。

1.3基因致病機(jī)制TGF-β作為細(xì)胞生長因子，能抑制細(xì)胞的增生、分化，也是組織器官纖維化的重要因子。其信號通路是B淋巴細(xì)胞中IgA轉(zhuǎn)換的重要機(jī)制，能提高IgA的產(chǎn)生。有研究報道，TGF-β基因的變異會提升IgAN的易感性，且該基因-509C/T多態(tài)性和IgAN與血清蛋白水平和腎小球系膜免疫沉淀有重要關(guān)系[14]。多項證據(jù)已經(jīng)表明，TGF-β基因?qū)⑹俏磥硌芯縄gAN的重要基因。

Megsin基因(絲氨酸/半胱氨酸蛋白酶抑制劑B7，SERPINB7)為特異性表達(dá)在腎小球系膜細(xì)胞中的基因，是研究IgAN的重要候選基因。在IgAN患者體內(nèi)，該基因和蛋白的表達(dá)都顯著的升高，其與系膜基質(zhì)增生和系膜細(xì)胞增多有關(guān)。國內(nèi)研究報道，Megsin基因中2093C和2180T座位上的等位基因共傳遞增加，容易從親代遺傳給子代，提示Megsin基因的突變可能與我國人群IgAN的發(fā)生有關(guān)。韓國研究發(fā)現(xiàn)，C2093T CC和C2180T TT基因型與韓國患者IgAN快速發(fā)展有關(guān)[15]。捷克的研究成果提示，T2093和T2180等位基因?qū)gAN的進(jìn)展有一定的保護(hù)作用[16]。

IL-6是涉及機(jī)體免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)的重要細(xì)胞因子。隨著對IL-6的深入研究，發(fā)現(xiàn)其可誘導(dǎo)B細(xì)胞分化并產(chǎn)生免疫球蛋白,促進(jìn)T細(xì)胞增殖生長，導(dǎo)致系膜細(xì)胞增生，并且增加IgA1的結(jié)合位點，促進(jìn)IgA1的沉積。有動物實驗研究表明，大鼠血清中IL-6水平與大鼠尿中紅細(xì)胞數(shù)量及24 h尿蛋白量改變呈正相關(guān)，提示IL-6可間接反映腎組織病理損傷程度，同時異常的IL-6表達(dá)可導(dǎo)致IgA在腎小球系膜沉積[17]。

近年來多項研究認(rèn)為，多種miRNA在IgAN發(fā)病機(jī)制及治療中起關(guān)鍵作用。如在IgAN患者腎臟中，miR-200c表達(dá)降低，miR-141、miR-192和miR-205的表達(dá)增加，其中miR-200c與上皮細(xì)胞鈣黏蛋白的表達(dá)相關(guān)，而miR-205則與腎小球濾過率和小管間質(zhì)纖維化有關(guān)[18]。由于miRNA種類較多，相信有更多的miRNA涉及IgAN的發(fā)生、發(fā)展，需要進(jìn)一步的研究。

除此之外，轉(zhuǎn)鐵蛋白受體、內(nèi)皮一氧化氮合酶、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶、人類白細(xì)胞抗原、載脂蛋白E、甘露糖結(jié)合蛋白、子宮球蛋白、血管內(nèi)皮生長因子、結(jié)締組織生長因子等均被報道涉及IgAN發(fā)病和(或)疾病發(fā)展[19]。

1.4環(huán)境致病機(jī)制自然環(huán)境中存在的病毒細(xì)菌可能存在一些膜蛋白分子參與了半乳糖缺乏IgA1自身的抗體反應(yīng)，形成聚糖特異性抗體，促進(jìn)更大的免疫復(fù)合物的產(chǎn)生，進(jìn)而加重腎小球系膜區(qū)域沉積，造成“二次打擊”，進(jìn)一步損害腎臟功能。同時，機(jī)體自身針對微生物的抗體在受到病毒細(xì)菌的刺激后，可促使與易感者或患者體內(nèi)的免疫復(fù)合物抗體反應(yīng)[20]。已有多項實驗證明，環(huán)境中的微生物，特別是病毒感染可加重IgAN的臨床表現(xiàn)或提升對IgAN的易感性[21]。

1.5其他致病機(jī)制氧化應(yīng)激被認(rèn)為是涉及IgA發(fā)病的機(jī)制之一。研究發(fā)現(xiàn)，IgAN患者血清或紅細(xì)胞內(nèi)均出現(xiàn)抗氧化失衡，導(dǎo)致氧化產(chǎn)物的增加，抗氧化產(chǎn)物的減少，如此導(dǎo)致的氧化應(yīng)激的增加會引起腎臟各類細(xì)胞的自噬或損傷，并能使半乳糖缺乏的IgA產(chǎn)生較強(qiáng)的腎臟毒性，從而進(jìn)一步損害系膜細(xì)胞，加重IgAN的發(fā)病進(jìn)程。然而基于抗氧化機(jī)制，臨床通常使用多不飽和脂肪酸及維生素E治療IgAN，但其療效并不明確。雖然如此，筆者仍認(rèn)為氧化應(yīng)激在IgAN的發(fā)病和發(fā)展過程中起到了較為重要的作用，可以此為切入點展開深入的研究。另外，足細(xì)胞損傷也被認(rèn)為可能與IgAN發(fā)病及進(jìn)程相關(guān)[22]。

2IgAN的治療進(jìn)展

2.1常規(guī)治療方案及進(jìn)展目前，對IgAN缺乏有效的治療方案。臨床上常規(guī)使用的降壓藥、皮質(zhì)激素，以及免疫抑制劑雖可維持腎功能，但同時會帶來一定的毒副作用并缺乏特異性的治療。為了統(tǒng)一現(xiàn)階段已有的治療方案，為臨床治療提供參考標(biāo)準(zhǔn)，全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)提出了一整套IgAN的治療指南[23]。

對IgAN常規(guī)治療方案是利用降壓藥控制血壓，并按照尿蛋白水平來制訂血壓控制目標(biāo)。一般認(rèn)為，當(dāng)24 h尿蛋白水平大于0.3 g時，控制血壓小于130/80 mm Hg；當(dāng)24 h尿蛋白水平大于1 g時，控制血壓小于125/75 mm Hg。

目前，國際上對于利用RAS阻斷劑治療IgAN給予了充分的肯定[24]。長效血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或者血管緊張素受體拮抗劑(ARB)治療IgAN都能較好的降低尿蛋白水平，但尚存在一些未明之處。如當(dāng)對24 h尿蛋白水平在1 g以下的患者用藥時，其確切效果是否會比對24 h尿蛋白水平在1 g以上的患者更優(yōu)，對兩種藥效的比較結(jié)果沒有明確，更不清楚單獨或聯(lián)合使用哪種方案更有效。

糖皮質(zhì)激素治療IgAN也是一種常用的治療手段，但其使用范圍有一定局限性。一般來說，糖皮質(zhì)激素治療應(yīng)用在以下3種情況：(1)經(jīng)過ACEI或ARB治療后，24 h尿蛋白含量依然大于1 g，且腎小球濾過率(GFR)大于50 mL/min[25]；(2)腎病綜合征的患者同時出現(xiàn)微小病變腎病和IgAN時；(3)新月體性IgAN或伴有腎功能急速下降的患者，可以使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺或者硫唑嘌呤治療。除此之外沒有確鑿的證據(jù)推薦在其他癥型的IgAN中使用糖皮質(zhì)激素治療，以免帶來不良反應(yīng)。

免疫抑制劑用于治療IgA有一定的緩釋作用，但其使用也有局限，除新月體性IgAN伴有腎功能迅速惡化外，GFR<30 mL/min的患者不建議免疫抑制劑治療。腭扁桃體切除被認(rèn)為是一種治療IgAN并改善預(yù)后的治療方法，但是仍然需要大量的數(shù)據(jù)評估其有效性，并且要避免由于腭扁桃體切除導(dǎo)致的上呼吸道感染。

2.2生物活性治療方案及進(jìn)展現(xiàn)階段，IgAN的治療思路主要關(guān)注在異常免疫的調(diào)節(jié)，可能引起腎臟負(fù)擔(dān)的生化代謝指標(biāo)的控制(血壓、血糖、血脂)，以及腎臟功能損失的控制(蛋白尿、血肌酐)，卻無直接作用于沉積于系膜區(qū)的IgA1(或IgA1免疫復(fù)合物本身)的治療策略。鑒于IgA1及IgA1免疫復(fù)合物在IgAN發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵作用，開發(fā)可以有效作用于沉積在系膜區(qū)異常IgA1(IgA1免疫復(fù)合物)的治療手段對于IgAN的治療有重要價值。

IgA蛋白酶是黏膜病原菌來源的蛋白內(nèi)肽酶，可以特異性識別并切割人IgA1鉸鏈區(qū)的富脯氨酸肽鍵，由于該氨基酸模序不存在于IgA2中，因此表現(xiàn)為高度IgA1底物專一性。IgA蛋白酶作為一個毒力蛋白，在病原菌對黏膜的侵襲和定殖中具有重要作用。然而也正是因為IgA蛋白酶的這一特性使得其可能成為降解沉積于系膜區(qū)IgA1免疫復(fù)合物的候選生物活性藥物。Lamm等[26]在2008年的研究報道中首先證實了來源于流感嗜血桿菌的分泌性IgA蛋白酶尾靜脈注射可極大減少(去除)沉積于小鼠腎小球中的IgA1和含IgA1免疫復(fù)合物，筆者的研究結(jié)果則進(jìn)一步證實IgA蛋白酶能有效分解低糖基化IgA1和含IgA1免疫復(fù)合物，揭示了IgA蛋白酶在未來治療IgAN方面的潛在應(yīng)用價值。

3展望

由于IgAN發(fā)病的廣泛性，積極開展針對IgAN的治療研究對提高人民生活質(zhì)量，促進(jìn)社會經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展具有重要意義。通過系統(tǒng)分析IgAN發(fā)病因素和深入探討其致病機(jī)制，可為IgAN的治療提供一定參考。由于常規(guī)IgAN治療手段的局限性和高風(fēng)險性，通過生物活性藥物如IgA蛋白酶的靶向性清除異常IgA的沉積作用，有望緩解甚至完全治愈IgAN，從而為未來IgAN治療研究提供了新方向。

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doi:·綜述·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.16.037

*基金項目：國家自然科學(xué)基金資助項目(81170667)；四川省科技廳項目(14JC0150);四川省科技廳重點項目(2016JY0194)。

作者簡介：喻琴(1991-)，在讀碩士，主要從事慢性腎臟分子病理機(jī)制研究?！魍ㄓ嵶髡撸琓el:15182510560；E-mail:1999wangli@163.com。

[中圖分類號]R692.3

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]1671-8348(2016)16-2268-03

(收稿日期：2015-11-18修回日期：2016-02-06)