許錦輝 綜述，楊玲麟，楊金平，何　婭，劉　偉，張建文 審校

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科，四川瀘州 646000)

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·綜述·

趨化因子CXCL10在惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的研究進展*

許錦輝 綜述，楊玲麟，楊金平，何婭，劉偉，張建文△審校

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科，四川瀘州 646000)

趨化因子;CXCL10;IP10;惡性腫瘤;發(fā)生；發(fā)展

趨化因子是一種相對分子質(zhì)量小的結(jié)構(gòu)相關(guān)性蛋白，它通過與靶細胞膜上相應(yīng)的受體結(jié)合引起靶細胞的定向遷移。CXC趨化因子配體10(chemokine ligand-10，CXCL10)又稱干擾素誘導(dǎo)蛋白(interferon-γ-inducible protein 10,IP-10)，是CXC趨化因子超家族中的一種，具有調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、血管生成、細胞凋亡、細胞周期以及細胞增殖等作用。CXCL10與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、治療療效、預(yù)后均有相關(guān)性[1-2]。研究發(fā)現(xiàn)CXCL10對腫瘤有抑制和促進的雙重作用，其機制仍然不完全清楚。本文就CXCL10在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用進行綜述。

1　CXCL10及其受體的結(jié)構(gòu)及生物學(xué)性質(zhì)

趨化因子是一類小分子蛋白，相對分子質(zhì)量為(8～10)×103，屬于細胞因子超家族中的一大類?；谠谮吇蜃臃肿覰端的頭兩個半胱氨酸殘基的不同位置，可以把趨化因子分成兩類4個亞型：主要亞型(CX3C和CXC)和次要亞型(CC和 C)[3]。CXCL10是1985年Luster等[4]在研究干擾素-γ(IFN-γ)誘發(fā)的免疫應(yīng)答時從U937細胞中克隆得到，因其N端的2個半胱氨基酸殘基被一個非保守性氨基酸殘基分割，把它歸類于CXC趨化因子。由于它具有炎性趨化作用，因此它也被命名為炎癥趨化因子。此外，因為它具有抑制血管的作用，因此也被稱為做抗血管生成趨化因子。它對腫瘤具有促進及抑制的雙重作用，這可能與其本身的變體結(jié)構(gòu)、受體的亞型、趨化的細胞種類及其靶細胞的種類有關(guān)系。

CXCL10主要通過與趨化因子受體3 (chemokine receptor 3，CXCR3)結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，CXCR3有兩種變體結(jié)構(gòu)：CXCR3-B以及CXCR3-alt，這兩種變應(yīng)體都是通過選擇性剪接編碼原始的CXCR3受體(從此被稱為CXCR3-A)mRNA產(chǎn)生[5-6]。CXCR3-A與 CXCL10、CXCL9/Mig及CXCL11/I-TAC等趨化因子結(jié)合介導(dǎo)趨化、抗凋亡以及促增殖效應(yīng)，CXCR3-B與CXCL10、CXCL11、CXCL9,以及CXCL4結(jié)合介導(dǎo)抗增殖，促凋亡作用[5]。CXCL10不僅可以與CXCR3結(jié)合介導(dǎo)細胞凋亡，也可與TLR4受體結(jié)合，使白激酶B以及Jun氨基末端激酶的激活，導(dǎo)致caspase-8、caspase-3及p21-活化激酶2裂解使細胞凋亡[7]。激活CXCR3受體可以進一步激活MAPK (ERK1/2、p38、JNK)、 PI3K/Akt、ERK1/2、 Akt等信號通路，產(chǎn)出生物學(xué)效應(yīng)[8]。CXCR3-alt與CXCL11結(jié)合并引發(fā)生物學(xué)信號，然而它不會對CXCL9及CXCL10刺激產(chǎn)生信號[5]。CXCR3的3種剪接變異體為CXCL10結(jié)合CXCR3后所產(chǎn)生不同的及不重復(fù)的生物學(xué)效應(yīng)提供了解釋，并且解釋了CXCR3激活后產(chǎn)生的多樣性細胞行為的原因。

2　CXCL10與腫瘤發(fā)生、發(fā)展相關(guān)性

2.1CXL10對腫瘤的抑制作用

2.1.1CXCL10與腫瘤細胞增殖與凋亡CXCL10可與癌細胞的CXCR3受體結(jié)合直接發(fā)揮抗增殖作用。Giuliani等[1]研究發(fā)現(xiàn)骨髓瘤可以自分泌的方式分泌CXCL10，它與表達于骨髓瘤細胞上的CXCR3B受體結(jié)合，發(fā)揮顯著的抗增殖效應(yīng)并縮短腫瘤細胞的生存時間，然而另一方面CXCL10激活骨髓瘤細胞上的CXCR3A受體，可以減弱FAS(CD95)介導(dǎo)的凋亡作用。除此之外，CXCL10可以干擾致癌因子的表達促使癌細胞凋亡。Zhang等[9]發(fā)現(xiàn)CXCL10可以通過抑制乳頭瘤病毒致癌因子E6和E7的表達，從而促使腫瘤細胞持續(xù)高水平的表達P53，導(dǎo)致Hela細胞凋亡。

2.1.2CXCL10與腫瘤血管生成CXCL10是有效血管生成阻斷劑，可通過多種方式抑制腫瘤血管生成，發(fā)揮抗腫瘤作用。CXCL10與CXCR3受體結(jié)合，抑制黑色素瘤血管生成作用，降低腫瘤內(nèi)血管密度，增加癌細胞凋亡，使癌組織壞死[10]。與全身用藥比較，腫瘤內(nèi)部注射CXCL10可以明顯提高單核細胞招募以及抑制血管生成，并且CXCL10聯(lián)合順鉑可使腫瘤細胞凋亡增加，提高對腫瘤的抑制[2]。Aronica等[11]發(fā)現(xiàn)雌激素促進腫瘤發(fā)展的作用與血管內(nèi)皮細胞生長因子(VEGF)有關(guān)系，CXCL10可以通過抑制VEGF的表達，抑制雌激素所致的促腫瘤生長作用。

2.1.3CXCL10與免疫調(diào)節(jié)CXCL10通過調(diào)節(jié)免疫發(fā)揮抗腫瘤作用，它可以招募多種免疫細胞直接殺傷腫瘤細胞發(fā)揮抗腫瘤作用。Liu等[12]發(fā)現(xiàn)食管鱗狀細胞癌細胞可以分泌CXCL10蛋白，它可以招募CD8+T進入食管鱗狀細胞癌組織中造成癌組織損傷，該類癌癥患者的總生存率得到提高。Wennerberg等[13]發(fā)現(xiàn)相比于CXCL10表達陰性的黑色素瘤，NK細胞具有更強的向表達CXCL10表達陽性的黑色素瘤轉(zhuǎn)移能力，結(jié)果使腫瘤負荷降低并增加生存時間。腫瘤部位CXCL10的表達缺陷可能是腫瘤能成功免疫逃逸的主要機制之一。

2.1.4CXCL10與細胞周期調(diào)控CXCL10可以通過調(diào)控細胞周期的作用抑制腫瘤細胞。Yang等[14]在研究CXCL10與宮頸癌HeLa細胞株放射敏感性關(guān)系時發(fā)現(xiàn)，與單純CXCL10治療或放療比較，CXCL10基因治療聯(lián)合放療HeLa細胞凋亡率明顯增加，轉(zhuǎn)染了CXCL10基因的HeLa細胞的G1延長，S縮短，p27Kip1呈正向調(diào)節(jié)，cyclin E呈負向調(diào)節(jié)。結(jié)果表明，CXCL10增加HeLa細胞放射效應(yīng)的作用是通過細胞周期再分布完成。這一特性也為CXCL10與其他具有細胞周期特異性的治療手段的聯(lián)合應(yīng)用提供了新的思路。

CXCL10對腫瘤的抑制能力可以反映在患者腫瘤的分期上，研究表明它的表達量和卵巢漿液性腫瘤的分期呈相反關(guān)系，與分期更晚的腫瘤相比，CXCL10在Ⅰ期腫瘤患者的表達量更高,這可能是因為CXCL10在腫瘤早期高表達可以更好地抑制腫瘤的進展，而腫瘤的進展可能與CXCL10的表達被阻滯有關(guān)[15]。

2.2CXCL10對腫瘤的促進作用

2.2.1CXLC10抑制腫瘤相關(guān)免疫以往認為CXCL10在腫瘤中的高表達是一種良性預(yù)后的標準，然而近期越來越多的證據(jù)表明它也可以通過多種因素促進腫瘤的發(fā)展。CXCL10不僅可以趨化免疫細胞拮抗腫瘤，也可以抑制免疫促進腫瘤發(fā)展。Mulligan等[16]研究了家族性乳腺癌CXCL10表達與腫瘤淋巴細胞浸潤的關(guān)系， CXCR3與淋巴細胞浸潤明顯相關(guān)，瘤周CD4+和CD8+淋巴細胞浸潤與CXCL10表達相關(guān)，而腫瘤內(nèi)的CD8+淋巴細胞可導(dǎo)致腫瘤的進展，表達CXCL10的腫瘤具有更高的增殖指數(shù)，CXCL10及CXCR3均陽性表達的患者的預(yù)后更差。CXCL10可能以旁分泌方式影響腫瘤微環(huán)境，在腫瘤侵襲和發(fā)展中按腫瘤細胞行為發(fā)揮作用。Lunardi等[17]發(fā)現(xiàn)在胰腺導(dǎo)管癌間質(zhì)中的胰腺星形細胞可分泌CXCL10，它招募CXCR3+的CD4+T細胞和CD8+T細胞進入PDAC組織中(胰腺導(dǎo)管腺癌)，與此同時也招募了具有免疫抑制功能的CXCR3+Tregs細胞進入腫瘤組織；Tregs細胞可以阻斷CTLs或NK細胞的功能，產(chǎn)生免疫抑制環(huán)境，從而導(dǎo)致腫瘤進展；IP-10對于腫瘤免疫的促進或者抑制作用效應(yīng)可能取決于CXCR3+的CD8+T細胞與CXCR3+Tregs細胞之間的平衡。

2.2.2CXCL10變體損傷免疫應(yīng)答Rainczuk等[15]發(fā)現(xiàn)在卵巢癌內(nèi)部存在一種裂解形式的CXCL10(稱為CXCL103-77，它可由二肽基肽酶(DPP4 或CD26)截斷完整形式CXCL10的N-末端的兩個氨基酸得到)，盡管在腫瘤組織中高表達CXCL10，但只有少部分浸潤性CD31+淋巴細胞(TILs) 在惡性腫瘤中分布，而相比之下在良性腫瘤中的CXCL10則可以正常趨化T細胞，說明CXCL103-77具有拮抗免疫細胞募集的功能。這可能是由于在腫瘤細胞中表達大量增加的拮抗性CXC103-77，使早期T細胞募集功能受損傷，并增加Tregs細胞的滲透比率，并最終導(dǎo)致預(yù)后較差。

2.2.3CXCL10與受體CXCR3結(jié)合促進腫瘤發(fā)展研究表明高表達CXCL10及CXCR3的某些腫瘤具有更強的轉(zhuǎn)移力及侵襲力。Dimberg等[18]發(fā)現(xiàn)CXCL10在直腸癌組織中的水平比癌周組織的水平更高，并且與局限性腫瘤相比，轉(zhuǎn)移性腫瘤的CXCL10水平也更高，這表明CXCL10與腫瘤的進展有關(guān)系。Lee等[19]發(fā)現(xiàn)CXCL10可以促進表達CXCR3的癌細胞進入骨組織，癌細胞和巨噬細胞相互作用，使CXCL10分泌增加，并可以促使破骨細胞分化，從而促使溶骨性的骨轉(zhuǎn)移形成。類似的，Wightman等[20]發(fā)現(xiàn) CXCL10/ CXCR3信號可以促進腫瘤細胞的生長，能動性以及轉(zhuǎn)移能力；CXCL10與CXCR3同時存在預(yù)示著腫瘤具有更高的遠處轉(zhuǎn)移可能性,早期轉(zhuǎn)移及更低的總生存率。Wu等[21]發(fā)現(xiàn)CXCR3-A受體異常表達以及CXCR3B表達下調(diào)與前列腺癌發(fā)生轉(zhuǎn)移有關(guān)。這說明CXCL10通過CXCR3結(jié)合對腫瘤的促進或者抑制作用可能取決于癌細胞表達該受體兩種變應(yīng)體的量。因此，CXCR3在某些腫瘤中的高表達也被認為是一種預(yù)后差的表現(xiàn)。

2.2.4CXCL10促進血管生成促進腫瘤的發(fā)展Ling等[22]發(fā)現(xiàn)，在肝癌患者中，相比于接受大體積肝移植的患者，小體積肝移植術(shù)后的復(fù)發(fā)率更高，并且在患者的腫瘤內(nèi)部以及血漿中伴隨著更高濃度的內(nèi)皮祖細胞(EPC)，以及CXCL10；經(jīng)過體外研究，作者發(fā)現(xiàn)高濃度的CXCL10可以以劑量方式或者CXCR3依賴的方式招募EPC,并具有直接誘導(dǎo)EPC活化、分化，以及血管形成的作用，這可能給接受肝移植的肝癌患者提供一個復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的環(huán)境，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)展。

3　CXCL10臨床應(yīng)用

在臨床上，CXCL10與腫瘤治療療效相關(guān)性研究較少。研究表明，在接受三苯氧胺治療的局部無腫瘤患者中，CXCL10高表達的乳腺癌患者的生存率高于CXCL10低表達的乳腺癌患者，CXCL10可作為三苯氧胺治療的有益預(yù)測指標[23]。對直腸癌的研究表明，新輔助放化療病理完全緩解(pCR)的CXCL10陽性表達率為73.7%，顯著高于病理未完全緩解(npCR)的陽性表達率(38.6%)，表明CXCL10高表達具有較高治療敏感性，CXCL10與直腸癌的療效和預(yù)后相關(guān)[24]。對舌癌的研究表明，CXCL10的表達與舌癌放療療效具有顯著相關(guān)性，CXCL10的表達越高，療效越好，CXCL10可作為舌癌放療預(yù)后和總生存率的評價指標[25]。上述研究表明，CXCL10表達與腫瘤治療預(yù)后具有一定相關(guān)性。

4　展　望

CXCL10主要通過與其受體CXCR3結(jié)合發(fā)揮相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)。一方面它可以通過促進免疫細胞的趨化，抑制血管生成，促腫瘤細胞凋亡等方式拮抗腫瘤；而另一方面，它也可以通過抑制免疫、損傷免疫應(yīng)答、促進腫瘤血管生成以及抑制凋亡等方式促進腫瘤的進展。它在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的這種雙重作用的機制有待進一步的研究。傳統(tǒng)治療手段對腫瘤的控制并不理想，因此，近年來，尋找新的特異性的治療靶點成為腫瘤治療研究中的一個熱點，綜合各種治療手段有利于腫瘤更好地控制。CXCL10的諸多特性有望讓其成為一種對腫瘤靶向治療的新策略，成為臨床腫瘤預(yù)后評價的又一指標。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2016.13.045

國家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金資助項目(81201784)。作者簡介：許錦輝(1989-),在讀碩士研究生，主要從事腫瘤放化療研究?！?/p>

，E-mail:zhangjianwen66@126.com。

R73-3

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1671-8348(2016)13-1849-03

2015-11-28

2016-02-25)