張 彤 綜述,韓 靜 審校

(天津港口醫(yī)院胸外科 300456)

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上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化在乳腺癌中的研究進(jìn)展

張 彤 綜述,韓 靜 審校

(天津港口醫(yī)院胸外科 300456)

乳腺腫瘤；上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化；侵襲；轉(zhuǎn)移；綜述

1982年Greenburg等[1]首次提出了上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)的概念，他們?cè)诩?xì)胞試驗(yàn)中證實(shí)上皮細(xì)胞會(huì)暫時(shí)失去極性，表現(xiàn)出間質(zhì)細(xì)胞具有的遷移特性。研究人員將EMT依照其發(fā)生的生物學(xué)背景分為3種亞型。Ⅰ型EMT主要參與哺乳動(dòng)物的胚層分化、器官形成及神經(jīng)系統(tǒng)分化。Ⅱ型EMT主要參與創(chuàng)傷愈合、組織再生及器官纖維化[2]。Ⅲ型EMT與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，大量對(duì)人類癌癥的研究已證實(shí)這點(diǎn)。原發(fā)腫瘤中的上皮樣腫瘤細(xì)胞通過(guò)EMT的方式轉(zhuǎn)變?yōu)檗D(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞，并在某些情況下，再通過(guò)“間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化(MET)”的方式在遠(yuǎn)處形成次級(jí)轉(zhuǎn)移瘤[3]。EMT協(xié)同MET調(diào)節(jié)細(xì)胞可塑性，在腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移及治療抵抗方面扮演重要的角色。本文對(duì)乳腺癌EMT形成的相關(guān)影響因素及EMT形成對(duì)乳腺癌疾病演變及治療影響的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 乳腺癌與EMT

已有大量研究證實(shí)腫瘤相關(guān)EMT的形成在小鼠和人類乳腺癌細(xì)胞系及實(shí)體瘤中確實(shí)存在，但這些在實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)中建立的EMT模型，其臨床相關(guān)性仍不明確。麻省總醫(yī)院癌癥中心Shyamala的最新研究描述了乳腺癌患者體內(nèi)循環(huán)腫瘤細(xì)胞(CTCs)中EMT形成的特點(diǎn)，證實(shí)了EMT在人類乳腺癌的血液播散中起到了一定作用[4]。

EMT的形成受到多種因子調(diào)控，涉及多個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及復(fù)雜的分子機(jī)制，與microRNA及腫瘤微環(huán)境等相關(guān)。最新研究發(fā)現(xiàn)，EMT的形成與lincRNA Hotair的表達(dá)增加及線粒體逆行信號(hào)通路相關(guān)[5-6]。在對(duì)乳腺癌及其他多種癌癥的研究中發(fā)現(xiàn)，許多誘導(dǎo)Ⅲ型EMT形成的調(diào)控因素在Ⅰ型EMT中也發(fā)揮重要作用，表明在健康人當(dāng)中不恰當(dāng)?shù)募せ钕嚓P(guān)調(diào)控因素(如：轉(zhuǎn)錄因子Twist1、Six1、Snail1、LBX1及信號(hào)通路Wnt、TGF-β等)可形成Ⅲ型EMT，導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展[7]。

1.1 EMT形成的相關(guān)調(diào)控因子 EMT形成的特點(diǎn)是上皮細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)下調(diào)，如E-鈣黏蛋白、閉合蛋白、緊密連接蛋白和橋粒斑蛋白等受到轉(zhuǎn)錄抑制，使細(xì)胞間黏附喪失。同時(shí)伴隨間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)上調(diào)，包括N-鈣黏蛋白、細(xì)胞角蛋白、肌動(dòng)蛋白和纖連蛋白等。E-鈣黏蛋白為EMT發(fā)生的重要分子，與腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移關(guān)系密切。有研究發(fā)現(xiàn)[8]，單純破壞細(xì)胞間黏附并不能造成腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，而單獨(dú)敲除CDH1(E-鈣黏蛋白基因)造成E-鈣黏蛋白表達(dá)缺失，可有效誘發(fā)EMT導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)錄因子Snail、Slug、ZEB1/ZEB2及Twist1/Twist2可直接作用于CDH1啟動(dòng)子上的E-boxs序列，抑制其轉(zhuǎn)錄，從而促進(jìn)EMT形成。還有一類轉(zhuǎn)錄因子可通過(guò)間接抑制CDH1促進(jìn)EMT發(fā)生，包括Six1、GSC及FOXC2等。在MCF7乳腺癌細(xì)胞系中，Six1通過(guò)激活TGF-β信號(hào)通路下調(diào)E-鈣黏蛋白，誘發(fā)腫瘤相關(guān)EMT。GSC通過(guò)激活SNAI1/SNAI2及Twist1誘導(dǎo)Ⅲ型EMT形成。在對(duì)乳腺癌EMT形成機(jī)制的探索中，更多的作用于EMT形成的相關(guān)因子被發(fā)現(xiàn)。SOX4被發(fā)現(xiàn)在人乳腺癌臨床標(biāo)本中異常過(guò)表達(dá)，實(shí)驗(yàn)表明過(guò)表達(dá)SOX4使永生化人乳腺上皮細(xì)胞獲得間質(zhì)細(xì)胞特性，增強(qiáng)細(xì)胞遷移、侵襲能力，SOX4正調(diào)控已知EMT誘導(dǎo)因子表達(dá)，激活TGF-β信號(hào)通路，促進(jìn)EMT形成[9]；最新研究報(bào)道，SOX4通過(guò)上調(diào)表觀遺傳修飾符Ezh2的表達(dá)促進(jìn)EMT形成[10]。Huang等[11]研究發(fā)現(xiàn)，CCN6蛋白表達(dá)下調(diào)與乳腺癌細(xì)胞EMT形成相關(guān)，與乳腺癌腋下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。在乳腺癌細(xì)胞中穩(wěn)定敲除CCN6，可通過(guò)激活I(lǐng)GF-1受體信號(hào)通路在RNA及蛋白水平上上調(diào)Snail及ZEB1表達(dá)，間接抑制E-鈣黏蛋白等上皮細(xì)胞標(biāo)記物表達(dá)，同時(shí)上調(diào)間質(zhì)蛋白，從而誘導(dǎo)EMT形成。Zhao等[12]的研究表明ING5通過(guò)抑制PI3K/AKT信號(hào)傳導(dǎo)通路，從而抑制乳腺癌細(xì)胞的EMT轉(zhuǎn)換。有研究表明CPEB1通過(guò)調(diào)控MMP9 mRNA的表達(dá)從而影響乳腺癌細(xì)胞發(fā)生EMT，從而抑制了乳腺癌的轉(zhuǎn)移。

1.2 EMT形成的主要信號(hào)通路 EMT形成通過(guò)精確的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制調(diào)控，多種細(xì)胞外信號(hào)通過(guò)與細(xì)胞表面的特異性受體結(jié)合，將信號(hào)傳導(dǎo)到細(xì)胞內(nèi)，通過(guò)相應(yīng)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，激活相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)基因表達(dá)，從而完成EMT。EMT的發(fā)生涉及多條信號(hào)通路，主要有：TGF-β、PI3K/AKT、Ras/MAKP、Wnt、Notch以及Hedgehog等信號(hào)通路。這些信號(hào)通路通過(guò)激活相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子發(fā)揮作用，如：TGF-β可使Snai1/2、Twist1及ZEB1/2活化，還可上調(diào)FOXC2，從而誘導(dǎo)EMT形成。此外Notch、Hedgehog及Wnt通路通過(guò)激活Snai1/2作用于EMT。一些轉(zhuǎn)錄因子還可反作用于相關(guān)信號(hào)通路促進(jìn)EMT發(fā)生，如：Six1可激活TGF-β和Wnt通路。TGF-β、經(jīng)典及非經(jīng)典Wnt3條信號(hào)通路協(xié)同作用可誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生EMT，之后通過(guò)自分泌的方式維持間質(zhì)細(xì)胞狀態(tài)；研究人員證實(shí)在上皮細(xì)胞中下調(diào)內(nèi)源性自分泌信號(hào)抑制因子可誘導(dǎo)細(xì)胞激活EMT程序；相反，在細(xì)胞中添加相關(guān)信號(hào)通路抑制劑破壞自分泌信號(hào)，發(fā)現(xiàn)原代乳腺上皮細(xì)胞遷移及自我更新能力受到抑制，并降低了轉(zhuǎn)化衍生物誘導(dǎo)的腫瘤形成及轉(zhuǎn)移。在對(duì)人類乳腺癌患者的最新研究證實(shí)了TGF-β介導(dǎo)上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化，并觀察到TGF-β為血小板來(lái)源。

1.3 MicroRNAs與EMT形成 研究發(fā)現(xiàn)miR-200家族等多種miRNA參與調(diào)控腫瘤EMT形成。在體外試驗(yàn)中miR-200家族可以抑制腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲的能力，還可通過(guò)下調(diào)ZEB1和ZEB2，增加E-鈣黏蛋白表達(dá)，抑制EMT發(fā)生[13]。目前哈佛醫(yī)學(xué)院Song等[14]的研究發(fā)現(xiàn)miR-22作為一種至關(guān)重要的表觀遺傳修飾符，在乳腺癌中促進(jìn)EMT形成及干細(xì)胞特性的獲得，促進(jìn)癌癥轉(zhuǎn)移；試驗(yàn)中他們還發(fā)現(xiàn)在小鼠模型中miR-22可通過(guò)直接靶向起到腫瘤抑制作用的TET蛋白沉默對(duì)抗癌轉(zhuǎn)移的miR-200。Cai等[15]研究發(fā)現(xiàn)，在體外及體內(nèi)試驗(yàn)中，miR-374a在乳腺癌細(xì)胞系中的異常過(guò)表達(dá)可直接抑制多種Wnt/β-catenin信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)的負(fù)調(diào)節(jié)蛋白，如：WIF1、PTEN和WNT5A，從而激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路，促進(jìn)EMT發(fā)生。此外還有關(guān)于miR-145、miR-221/222等多種miRNA作用于腫瘤EMT的報(bào)道，它們通過(guò)不同的作用機(jī)制參與調(diào)控乳腺癌EMT過(guò)程，在其中發(fā)揮抑癌與促癌的雙重作用[16-17]。

1.4 腫瘤微環(huán)境與EMT形成 腫瘤微環(huán)境是指在腫瘤細(xì)胞周圍區(qū)域中與其相互作用的非腫瘤細(xì)胞與基質(zhì)，包括細(xì)胞外基質(zhì)、成纖維細(xì)胞、肌纖維母細(xì)胞以及免疫細(xì)胞等。隨著腫瘤進(jìn)展，腫瘤微環(huán)境可有效阻斷來(lái)源于宿主的細(xì)胞毒信號(hào)，促進(jìn)炎性反應(yīng)，募集腫瘤浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞以適應(yīng)宿主反應(yīng)，這些腫瘤細(xì)胞、周圍基質(zhì)與炎癥細(xì)胞間的相互應(yīng)答，產(chǎn)生MMPs、ECM、生長(zhǎng)因子及細(xì)胞因子等誘導(dǎo)局部組織重塑，導(dǎo)致EMT發(fā)生。最新研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤微環(huán)境中的炎癥因子TNF-α及IL-1β長(zhǎng)期刺激癌旁的正常乳腺上皮細(xì)胞可導(dǎo)致其結(jié)構(gòu)重塑及EMT形成，導(dǎo)致正常組織的惡變及疾病復(fù)發(fā)擴(kuò)散。

2 EMT對(duì)乳腺癌預(yù)后及治療的影響

2.1 EMT與乳腺癌侵襲轉(zhuǎn)移 關(guān)于腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的相關(guān)研究認(rèn)為，在原發(fā)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的起始，癌細(xì)胞通過(guò)EMT獲得間質(zhì)細(xì)胞表型特征，穿透基底膜，發(fā)生內(nèi)滲；在轉(zhuǎn)移的終末，具有間質(zhì)特性的腫瘤細(xì)胞通過(guò)MET重新獲得上皮細(xì)胞特征，進(jìn)而外滲發(fā)生微轉(zhuǎn)移。在腫瘤相關(guān)EMT發(fā)生的過(guò)程中，癌細(xì)胞具有抗凋亡、免疫耐受、干細(xì)胞等特性，增加了腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移能力。

2.1.1 EMT與細(xì)胞抗凋亡特性 細(xì)胞發(fā)生EMT后對(duì)一些因素導(dǎo)致的凋亡可產(chǎn)生一定的抵抗性。發(fā)生EMT的細(xì)胞可活化抗凋亡信號(hào)通路以及分泌抗凋亡因子。來(lái)源于不同哺乳動(dòng)物的多種上皮細(xì)胞(如：NMuMG和KIM-2等)經(jīng)誘導(dǎo)發(fā)生EMT后，對(duì)紫外線照射引起的細(xì)胞凋亡具有明顯抵抗。EMT是抑制失巢凋亡的一個(gè)重要過(guò)程，在乳腺腫瘤發(fā)生模型中,E-鈣黏蛋白的缺失參與抗失巢凋亡,促進(jìn)血管形成,利于腫瘤轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。有研究表明，EMT相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子Snail在原發(fā)性乳腺癌和淋巴結(jié)陽(yáng)性乳腺癌中過(guò)表達(dá),它抑制E-鈣黏蛋白基因的轉(zhuǎn)錄,并激活抗凋亡基因。有學(xué)者認(rèn)為，細(xì)胞發(fā)生EMT的過(guò)程使得細(xì)胞暫時(shí)逃避了失巢凋亡反應(yīng)的發(fā)生，而非細(xì)胞本身產(chǎn)生了抗凋亡特性，這一點(diǎn)更有可能是癌細(xì)胞不斷增殖而不發(fā)生凋亡的原因。

2.1.2 EMT與乳腺癌干細(xì)胞特性 腫瘤中具有自我更新能力并能產(chǎn)生異質(zhì)性腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞，稱為腫瘤干細(xì)胞。乳腺癌干細(xì)胞的起源尚未完全明確，目前的研究認(rèn)為可能來(lái)源于正常干/祖細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。將乳腺癌患者胸腔積液中分離得到的乳腺癌干細(xì)胞移植到SCID小鼠的過(guò)程中，發(fā)揮了其致癌的能力。乳腺癌中CD44+/CD24-表型的細(xì)胞被認(rèn)為是富集乳腺癌干細(xì)胞的細(xì)胞群，具有更強(qiáng)的侵襲和轉(zhuǎn)移能力，對(duì)常規(guī)放化療具有耐受性。

在人乳腺上皮細(xì)胞(HMECs)中，CD44+/CD24-細(xì)胞表現(xiàn)出與EMT相關(guān)的表型；通過(guò)TWIST1，SNAI1，TGF-β1等誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)EMT形成，可導(dǎo)致CD44+/CD24-細(xì)胞和腫瘤形成升高，以上證明了EMT誘導(dǎo)物與腫瘤干細(xì)胞形成的因果關(guān)系[18]。Mani等[19]在體外試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在永生性人類乳腺上皮細(xì)胞中通過(guò)Twist或Snail轉(zhuǎn)錄因子誘導(dǎo)EMT發(fā)生，可使CD44+/CD24-腫瘤干細(xì)胞標(biāo)記物表達(dá)增加；他們?cè)谶M(jìn)一步研究中首次報(bào)道了，在體外及體內(nèi)試驗(yàn)中，EMT相關(guān)調(diào)控因子FOXC2在人類乳腺上皮細(xì)胞中異位表達(dá)足以引發(fā)EMT并使細(xì)胞獲得干細(xì)胞樣表型[20]。癌細(xì)胞發(fā)生EMT并獲得干細(xì)胞特性后，其促進(jìn)腫瘤形成的分子機(jī)制仍不十分明確。

2.1.3 EMT與免疫調(diào)節(jié) 有研究[21]證實(shí)，由轉(zhuǎn)錄因子Snail誘導(dǎo)的EMT可通過(guò)免疫抑制作用于腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，由Snail誘導(dǎo)形成典型EMT特征的鼠類和人類黑色素瘤細(xì)胞中，可部分通過(guò)血小板反應(yīng)蛋白-1(TSP-1)產(chǎn)物誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和腫瘤組織中受損的樹(shù)突狀細(xì)胞抑制免疫反應(yīng)。同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)Snail過(guò)表達(dá)的黑色素瘤細(xì)胞對(duì)免疫治療不敏感，但在瘤內(nèi)注射Snail基因特異性siRNA和抗TSP-1單克隆抗體后，即可刺激腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞增生和全身免疫反應(yīng)，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。

2.2 EMT與乳腺癌治療抵抗 化療耐藥是腫瘤治療中的難題。最近的研究證據(jù)表明，在乳腺癌及其他多種癌癥中EMT的形成與化療耐藥相關(guān)。這種EMT相關(guān)耐藥表型不僅出現(xiàn)在對(duì)傳統(tǒng)化療藥物(如：紫杉類、鉑類、蒽環(huán)類)的耐藥中，還出現(xiàn)在靶向藥物及內(nèi)分泌治療藥的耐藥中。

有研究[22]表明，在阿霉素和紫杉醇及多西他賽耐藥的MCF-7細(xì)胞系中，細(xì)胞獲得間質(zhì)表型特征，發(fā)生EMT過(guò)程，其中Slug表達(dá)上調(diào)，E-鈣黏蛋白、閉合蛋白表達(dá)抑制，N-鈣黏蛋白、波形蛋白表達(dá)激活，ER-α水平的下降可能與Slug表達(dá)上調(diào)相關(guān)；免疫組化結(jié)果顯示，在耐藥MCF-7細(xì)胞系中，ER和E-鈣黏蛋白表達(dá)缺失，伴隨波形蛋白高水平表達(dá)。同樣的細(xì)胞系，在耐他莫昔芬情況下觀察到，細(xì)胞在形態(tài)學(xué)上發(fā)生了EMT改變，耐藥株出現(xiàn)波形蛋白和N-鈣黏蛋白表達(dá)上調(diào)，β-連環(huán)蛋白酪氨酸磷酸化水平上調(diào)以及β-連環(huán)蛋白與E-鈣黏蛋白結(jié)合的消失。Li等[23]研究發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌MCF-7細(xì)胞系中，阿霉素可同時(shí)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡與EMT發(fā)生，而只有發(fā)生EMT過(guò)程的細(xì)胞表現(xiàn)出了多藥耐藥與高侵襲特性；高表達(dá)的Twist1被發(fā)現(xiàn)是這一過(guò)程的關(guān)鍵因素，將發(fā)生間質(zhì)轉(zhuǎn)化的MCF-7細(xì)胞用小分子干擾RNA技術(shù)敲除Twist基因，可以逆轉(zhuǎn)細(xì)胞的多藥耐藥性，提高其對(duì)藥物的反應(yīng)性。以上研究證實(shí)了EMT的發(fā)生與多藥耐藥發(fā)生相關(guān)。

在體外試驗(yàn)中，正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)發(fā)生EMT后，對(duì)于藥物的抵抗性均增加，可見(jiàn)這種耐藥性的增加并非源于致瘤性轉(zhuǎn)化；前面已提到EMT可賦予細(xì)胞干細(xì)胞特性，而試驗(yàn)也表明治療抵抗的發(fā)生與無(wú)法消滅這種干細(xì)胞特性而造成新的腫瘤再生相關(guān)。那么，更為有效的治療應(yīng)同時(shí)關(guān)注于干細(xì)胞耐藥及EMT的發(fā)生，逆轉(zhuǎn)EMT使得細(xì)胞獲得干性減弱可有效控制腫瘤，目前對(duì)于新治療方法的探索已關(guān)注于EMT樣細(xì)胞與腫瘤干細(xì)胞潛能獲得。Asiedu等[24]研究發(fā)現(xiàn)，AXL上調(diào)可誘導(dǎo)EMT發(fā)生并調(diào)節(jié)乳腺癌干細(xì)胞功能，通過(guò)MP470下調(diào)AXL可逆轉(zhuǎn)EMT，減弱乳腺癌干細(xì)胞自我更新能力并增加其化療敏感性；若靶向AXL并聯(lián)合系統(tǒng)治療，則有潛力提高抗癌藥物反應(yīng),減少乳腺癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

3 結(jié) 語(yǔ)

EMT是癌癥病程中的一個(gè)關(guān)鍵事件，臨床研究已證實(shí)其在人類乳腺癌血液傳播中確實(shí)發(fā)揮作用。有研究表明[25]，用于晚期乳腺癌的抗癌新藥恩替諾特(ENT)可通過(guò)增加E-鈣黏蛋白表達(dá)活性，逆轉(zhuǎn)EMT發(fā)生過(guò)程，降低癌癥轉(zhuǎn)移，這為癌癥治療提供了新的途徑。但目前針對(duì)EMT的相關(guān)研究仍多數(shù)基于體外試驗(yàn)?zāi)Ｐ?，?duì)影響其發(fā)生的多種因素、復(fù)雜分子機(jī)制，以及EMT在癌癥侵襲、轉(zhuǎn)移和治療耐藥等方面的臨床相關(guān)性仍需提供更多的證據(jù)。有研究從臨床角度討論了一些腫瘤細(xì)胞分化和轉(zhuǎn)移的爭(zhēng)論，提出證據(jù)表明某些上皮型癌細(xì)胞在整個(gè)轉(zhuǎn)移過(guò)程中一直維持上皮形態(tài)[26]。因此，關(guān)于EMT的形成機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。這將有助于今后探索更為精確有效的乳腺癌靶向治療方案。

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張彤(1973-)，本科，副主任醫(yī)師，主要從事胸外科與胸腺外科方面的研究。

? 述·

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.33.038

R737.9

A

1671-8348(2016)33-4722-04

2016-04-22

2016-06-10)