祝英城，盛可，承歐梅 *

?

帕金森病伴抑郁的MRI研究現(xiàn)狀

祝英城1，盛可2，承歐梅1 *

[摘要]帕金森病(PD)是中老年人常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，常以運(yùn)動(dòng)障礙起病，但是非運(yùn)動(dòng)癥狀的發(fā)生率也非常高，其中抑郁癥狀發(fā)生率最高。抑郁癥狀的出現(xiàn)嚴(yán)重影響PD患者生活質(zhì)量，也是加重運(yùn)動(dòng)障礙，認(rèn)知損害，加速病情發(fā)展和影響療效的重要因素，其發(fā)生機(jī)制尚不清楚。目前功能影像研究認(rèn)為PD伴抑郁患者(PDD)的發(fā)病機(jī)制與多巴胺，5-羥色胺能神經(jīng)元以及前額葉-邊緣系統(tǒng)核團(tuán)病變可能有關(guān)。

[關(guān)鍵詞]帕金森病；抑郁癥；磁共振成像

國家自然科學(xué)基金(編號(hào)：81471334)

作者單位：

1. 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶 400016

2. 重慶大學(xué)校醫(yī)院內(nèi)科，重慶 400044

承歐梅，E-mail: chengoumei01@aliyun. com

接受日期：2016-02-13

祝英城, 盛可, 承歐梅. 帕金森病伴抑郁的MRI研究現(xiàn)狀. 磁共振成像, 2016, 7(3): 226-229

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是中老年人常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病[1]，常以運(yùn)動(dòng)障礙起病，但是非運(yùn)動(dòng)癥狀的發(fā)生率也非常高[2]。抑郁是非運(yùn)動(dòng)癥狀中最常出現(xiàn)的一種，其發(fā)生率超過45%[3]。抑郁癥狀可以出現(xiàn)在帕金森病程的早期階段，亦可以先于運(yùn)動(dòng)障礙出現(xiàn)[4]。抑郁癥狀的出現(xiàn)嚴(yán)重影響PD患者生活質(zhì)量，同時(shí)也是加重運(yùn)動(dòng)障礙，認(rèn)知損害，加速病情發(fā)展和影響療效的重要因素[5]。但是目前帕金森病伴發(fā)抑郁癥狀的機(jī)制尚不清楚。

目前認(rèn)為PD伴抑郁患者(Parkinson’s disease patients with depression，PDD)的發(fā)病機(jī)制主要與多巴胺、5-羥色胺能神經(jīng)元以及前額葉-邊緣系統(tǒng)核團(tuán)病變可能有關(guān)，腦解剖顯示PD 病人死后多巴胺及 5-羥色胺均明顯下降。還有一種流行的觀點(diǎn)認(rèn)為PD本身影響了額葉及邊緣系統(tǒng)的多巴胺通路，導(dǎo)致多巴胺耗竭引起額葉功能下降從而產(chǎn)生抑郁。

MRI作為一項(xiàng)檢查手段，已應(yīng)用于PD伴發(fā)抑郁的研究，常運(yùn)用的技術(shù)包括：基于體素的形態(tài)學(xué)測(cè)量(voxel based morphometry，VBM)，功能MRI (functional MRI，fMRI)，擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)。筆者將對(duì)PDD的影像學(xué)主要研究進(jìn)行綜述，為我們更加深入的理解PD患者的病理生理改變提供新的觀察視角，以揭示PD伴抑郁的機(jī)制。

1 基于體素的形態(tài)學(xué)測(cè)量(VBM)

基于體素的形態(tài)學(xué)測(cè)量是一種在體素水平對(duì)頭顱MRI影像進(jìn)行分析的技術(shù)，可精確定量測(cè)定顱內(nèi)灰質(zhì)、白質(zhì)密度和體積[6]。VBM的方法對(duì)灰質(zhì)和白質(zhì)體積進(jìn)行測(cè)算，對(duì)腦部大體結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析，從腦部大體結(jié)構(gòu)水平對(duì)疾病的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行研究，具有直觀，準(zhǔn)確等特點(diǎn)。運(yùn)用該方法研究觀察到PDD患者常有前額葉灰質(zhì)，邊緣系統(tǒng)某些腦區(qū)灰質(zhì)密度的降低，且發(fā)現(xiàn)了灰質(zhì)密度降低的程度與抑郁癥狀嚴(yán)重程度明顯相關(guān)。

Kostic等[7]運(yùn)用該方法對(duì)16例PDD和24例PD不伴抑郁患者(nD-PD)的全腦灰質(zhì)體積進(jìn)行了比較。兩組患者的運(yùn)動(dòng)障礙嚴(yán)重程度類似，但PDD患者在右側(cè)前扣帶回，島葉、左側(cè)額葉和角回的灰質(zhì)密度相比nD-PD組明顯減少。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，PDD患者右側(cè)額葉眶側(cè)的灰質(zhì)密度與抑郁癥狀的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。van Mierlo等[8]也采用了VBM的方法對(duì)67例PDD患者的灰質(zhì)密度進(jìn)行測(cè)量。結(jié)果表明PDD患者抑郁嚴(yán)重程度和雙側(cè)海馬和右側(cè)杏仁核灰質(zhì)密度呈負(fù)相關(guān)，和前扣帶皮層呈正相關(guān)。一項(xiàng)結(jié)合了DTI方法的VBM研究對(duì)6例PDD，6例nD-PD和6例正常對(duì)照比較后發(fā)現(xiàn)PD伴有輕度抑郁的患者和nD-PD及正常對(duì)照比較，前額葉和邊緣系統(tǒng)沒有發(fā)現(xiàn)顯著的白質(zhì)纖維走向和完整性的改變，但在雙側(cè)杏仁核存在著明顯萎縮[6]。在一些不伴PD的重癥抑郁患者的影像學(xué)研究中亦觀察到杏仁核體積的萎縮，這提示了該結(jié)構(gòu)的萎縮可能和情感缺陷有關(guān)。上述研究提示PDD患者前額葉—邊緣系統(tǒng)的灰質(zhì)密度較nDPD有顯著差異。

2 血氧水平依賴(blood oxygenation level dependent, BOLD)的功能MRI (fMRI)

BOLD的fMRI技術(shù)通過血氧飽和度的對(duì)比變化進(jìn)行成像，把神經(jīng)元活動(dòng)和高分辨率MRI技術(shù)完美結(jié)合起來．對(duì)神經(jīng)元活動(dòng)進(jìn)行定位，具有高時(shí)間和空間分辨率以及較好的重復(fù)性。已經(jīng)成為神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域里一種嶄新的研究手段。fMRI是一項(xiàng)新興的影像技術(shù)，具有無創(chuàng)，直觀等特點(diǎn)。目前的fMRI主要包括靜息狀態(tài)和任務(wù)相關(guān)狀態(tài)兩組，其中靜息態(tài)的分析方法包括：區(qū)域一致性(regional homogeneity, ReHo)，低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuation, ALFF)和功能連通性(functional connectivity, FC)等。在PDD患者前額葉-邊緣系統(tǒng)部分腦區(qū)的神經(jīng)活動(dòng)改變被觀察到，這些腦區(qū)都與情緒調(diào)節(jié)密切相關(guān)。

Sheng等[9]采用了ReHo及FC方法對(duì)20例PDD，21例nD-PD 和25例正常對(duì)照進(jìn)行了分析。與非抑郁PD患者相比，PDD患者表現(xiàn)出左側(cè)額中回及右側(cè)額下回明顯的區(qū)域活動(dòng)增加，左側(cè)杏仁核和雙側(cè)舌回區(qū)域活動(dòng)降低。同時(shí)腦網(wǎng)絡(luò)連通性分析顯示PDD患者前額葉-邊緣系統(tǒng)功能明顯減弱。Hu等[10]結(jié)合了ALFF和功能連通性的方法對(duì)20例PDD，40例nD-PD 和43例正常組進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，相比于nD-PD患者和正常組，PDD左側(cè)扣帶回的ALFF增加，進(jìn)一步以該區(qū)域?yàn)榉N子點(diǎn)的功能連接分析中發(fā)現(xiàn)左側(cè)扣帶回同默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)的一些主要節(jié)點(diǎn)的連接顯著增強(qiáng)，包括后扣帶回和楔前葉、前額葉、額下回。并且左側(cè)扣帶回與上述默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)的FC值同漢密頓抑郁量表評(píng)分顯著相關(guān)，這一研究也證實(shí)了前額葉—邊緣系統(tǒng)參與了PD患者的抑郁癥發(fā)生。Cardoso等[11]利用任務(wù)相關(guān)fMRI和基于體素的形態(tài)學(xué)測(cè)量相結(jié)合的方法對(duì)PDD患者進(jìn)行研究。利用標(biāo)準(zhǔn)化視覺刺激方法，在進(jìn)行MR掃描的同時(shí)讓被試注視銀幕上出現(xiàn)的艾克曼面孔(Eckmann's faces)包括輕度、中、重度悲傷的人面部表情。結(jié)果顯示PDD患者在丘腦中背部和左側(cè)前額葉的腦區(qū)較nD-PD組明顯的活動(dòng)減弱，進(jìn)一步對(duì)激活腦區(qū)進(jìn)行VBM的測(cè)算，發(fā)現(xiàn)PDD患者的丘腦中背部的體積較nD-PD增大。這一結(jié)果提示邊緣系統(tǒng)的丘腦中背部神經(jīng)變性在PD患者出現(xiàn)情緒調(diào)節(jié)功能障礙中起了一定作用。在另一項(xiàng)結(jié)合了ALFF和功能連通性的研究中[12]，發(fā)現(xiàn)PDD患者左側(cè)額葉眶側(cè)的ALFF信號(hào)較nDPD明顯增高，并且該區(qū)域的ALFF值和患者的HAMD評(píng)分呈正相關(guān)。進(jìn)一步的功能連通性研究還發(fā)現(xiàn)PDD患者在前額葉—邊緣系統(tǒng)內(nèi)的功能連接較nD-PD顯著降低。該研究結(jié)果提示PDD患者左側(cè)額葉眶回的自發(fā)神經(jīng)功能活動(dòng)明顯增強(qiáng)，而在前額葉—邊緣系統(tǒng)的功能連接降低提示該網(wǎng)絡(luò)的神經(jīng)整合功能受損。在一項(xiàng)運(yùn)用靜息fMRI技術(shù)對(duì)PDD的研究中[13]，發(fā)現(xiàn)右側(cè)扣帶回膝下部的低頻振幅的信號(hào)的改變對(duì)于抑郁癥狀評(píng)分相關(guān)性最高。上述研究提示前額葉-邊緣系統(tǒng)參與PD病人抑郁的發(fā)生。

3 MR擴(kuò)散張量成像(DTI)

MR擴(kuò)散張量成像是一項(xiàng)測(cè)量三維空間內(nèi)水分子各向異性擴(kuò)散的強(qiáng)度和方向的技術(shù)。組織纖維結(jié)構(gòu)的病理狀態(tài)可同時(shí)影響水分子的彌散性和各向異性彌散特征，因此通過計(jì)算水分子的各向異性(FA值)和平均擴(kuò)散系數(shù)(MD值)[6]，可對(duì)白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)的完整性和連續(xù)性進(jìn)行分析。在運(yùn)用DTI的研究中，PDD患者相比nD-PD患者，情緒調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)相關(guān)腦區(qū)的白質(zhì)纖維的完整性和走向有顯著改變。Huang等[14]對(duì)PDD和nD-PD患者各15例進(jìn)行了比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PDD患者在丘腦、胼胝體白質(zhì)纖維的各向異性(FA值)較nD-PD患者明顯降低，提示PDD患者丘腦、胼胝體及前扣帶回白質(zhì)纖維走向較nD-PD患者有顯著改變。這一結(jié)果同之前關(guān)于不合并PD的抑郁患者的DTI研究結(jié)果類似[15]，故猜想PD抑郁癥狀和不合并PD的抑郁癥有共同的病理生理機(jī)制。Li等[16]對(duì)PDD患者的白質(zhì)改變進(jìn)行的DTI研究發(fā)現(xiàn)，PDD雙側(cè)丘腦中背部的白質(zhì)纖維的各向異性(FA值)較nD-PD顯著降低，而兩個(gè)患者組之間的平均擴(kuò)散系數(shù)(MD值)無顯著性差異，并且PDD組的FA值和抑郁嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。丘腦中含有多巴胺能神經(jīng)纖維，其纖維走向和完整性的改變與PDD的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[17]。上述DTI研究的結(jié)果顯示，PDD患者相比nD-PD患者在邊緣系統(tǒng)的某些腦區(qū)的白質(zhì)纖維走向和完整性有顯著改變，這可能是PD患者抑郁的神經(jīng)顯微解剖基礎(chǔ)。但受限于納入實(shí)驗(yàn)的樣本量和被試選擇的異質(zhì)性，上述研究結(jié)果存在差異，并沒有發(fā)現(xiàn)診斷PDD的特異性纖維結(jié)構(gòu)改變。

4 不足和展望

抑郁是PD最常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀，其嚴(yán)重影響疾病的進(jìn)展和療效，了解抑郁的發(fā)病機(jī)制具有重要意義。對(duì)PDD發(fā)病機(jī)制的影像學(xué)研究是目前研究的熱點(diǎn)，在結(jié)構(gòu)影像提示患者前額葉-邊緣系統(tǒng)的灰質(zhì)萎縮和白質(zhì)纖維完整性改變。PET和SPECT的研究多發(fā)現(xiàn)患者基底節(jié)區(qū)的血流灌注、單胺類和非胺類遞質(zhì)代謝失衡。fMRI則發(fā)現(xiàn)PDD的前額葉-邊緣系統(tǒng)的神經(jīng)活動(dòng)協(xié)調(diào)性的改變以及其與其他腦區(qū)的功能連通性的改變。目前大多數(shù)的PDD的影像學(xué)研究結(jié)果都存在著一定的優(yōu)缺點(diǎn)，灰白質(zhì)分割的處理過程、樣本大小的不同、平滑核的選取等都會(huì)對(duì)VBM的結(jié)果產(chǎn)生影響。但VBM可以發(fā)現(xiàn)常規(guī)影像檢查無法顯示的灰、白質(zhì)密度的異常，為研究許多可能導(dǎo)致腦形態(tài)學(xué)改變的疾病提供了新的工具。DTI技術(shù)采用的是平回?fù)苄蛄?，容易產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)偽影，且對(duì)相互交叉、連接的纖維束分辨率較低。但DTI是目前惟一能在活體人腦顯示白質(zhì)神經(jīng)纖維走形、方向、髓鞘化情況等信息的無創(chuàng)檢查手段。BOLD-fMRI能夠無創(chuàng)性地顯示腦功能區(qū)的激活狀態(tài)并進(jìn)行功能區(qū)的定位，但掃面時(shí)間長且受頭動(dòng)影響較大。未來的功能影像研究將結(jié)合神經(jīng)電生理、基因測(cè)定、血清學(xué)檢查等方法，多模式、多角度的對(duì)PDD進(jìn)行深入研究，針對(duì)其具體的腦區(qū)功能異常及與臨床癥狀的相關(guān)性、藥物治療的作用部位和療效反應(yīng)等方面。

參考文獻(xiàn)[References]

[1]Wang B, Dai MF. Research progress of magnetic resonance imaging in Parkinson disease. Chin J Magn Reson Imaging, 2013, 4(6): 459-462.王波, 戴敏方. 帕金森病的MRI研究進(jìn)展. 磁共振成像, 2013, 4(6): 459-462.

[2]Peng S, Chen M, Li CM , et al. A resting-state functional MRI study in Parkinson's disease. Chin J Magn Reson Imaging, 2014, 5(5): 321-327.彭帥, 陳敏, 李春媚, 等. 帕金森病靜息態(tài)腦功能MRI研究. 磁共振成像, 2014, 5(5): 321-327.

[3]Ehrt U, Bronnick K, Leentjens AF, et al. Depressive symptom profile in Parkinson's disease: a comparison with depression in elderly patients without Parkinson's disease. Int J Geriatr Psychiatry, 2006, 21(3): 252-258.

[4]Aarsland D, Pahlhagen S, Ballard CG, et al. Depression in Parkinson disease: epidemiology, mechanisms and management. Nat Rev Neurol, 2012, 8(1): 35-47.

[5]Leentjens AF, Dujardin K, Marsh L, et al. Symptomatology and markers of anxiety disorders in Parkinson's disease: a crosssectional study. Mov Disord, 2011, 26(3): 484-492.

[6]Surdhar I, Gee M, Bouchard T, et al. Intact limbic-prefrontal connections and reduced amygdala volumes in Parkinson's disease with mild depressive symptoms. Parkinsonism Relat Disord, 2012, 18(7): 809-813.

[7]Kostic VS, Agosta F, Petrovic I, et al. Regional patterns of brain tissue loss associated with depression in Parkinson disease.Neurology, 2010, 75(10): 857-863.

[8]van Mierlo TJ, Chung C, Foncke EM, et al. Depressive symptoms in Parkinson's disease are related to decreased hippocampus and amygdala volume. Mov Disord, 2015, 30(2): 245-252.

[9]Sheng K, Fang W, Su M, et al. Altered spontaneous brain activity in patients with Parkinson's disease accompanied by depressive symptoms, as revealed by regional homogeneity and functional connectivity in the prefrontal-limbic system. PLoS One, 2014, 9(1): 1-10.

[10]Hu X, Song X, Li E, et al. Altered resting-state brain activity and connectivity in depressed Parkinson's disease. PLoS One, 2015, 10(7): 1-13.

[11]Cardoso EF, Maia FM, Fregni F, et al. Depression in Parkinson's disease: convergence from voxel-based morphometry and functional magnetic resonance imaging in the limbic thalamus. Neuroimage, 2009, 47(2): 467-472.

[12]Luo C, Chen Q, Song W, et al. Resting-state fMRI study on drug-naive patients with Parkinson's disease and with depression. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2014, 85(6): 675-683.

[13]Skidmore FM, Yang M, Baxter L, et al. Apathy, depression, and motor symptoms have distinct and separable resting activity patterns in idiopathic Parkinson disease. Neuroimage, 2013, 81: 484-495.

[14]Huang P, Xu X, Gu Q, et al. Disrupted white matter integrity in depressed versus non-depressed Parkinson's disease patients: a tract-based spatial statistics study. J Neurol Sci, 2014, 346(1-2): 145-148.

[15]Alexopoulos GS, Kiosses DN, Choi SJ, et al. Frontal white matter microstructure and treatment response of late-life depression: a preliminary study. Am J Psychiatry, 2002, 159(11): 1929-1932.

[16]Li W, Liu J, Skidmore F, et al. White matter microstructure changes in the thalamus in Parkinson disease with depression: a diffusion tensor MR imaging study. AJNR Am J Neuroradiol, 2010, 31(10): 1861-1866.

[17]Huang XY, Liu Z, Zhang W. Research progress of Parkinson's disease with depression. Chin J Nerv Ment Dis, 2012, 38(8): 509-511.黃曦妍, 劉卓, 張巍. 帕金森病伴發(fā)抑郁的研究進(jìn)展. 中國神經(jīng)精神疾病雜志, 2012, 38(8): 509-511.

The research status of magnetic resonance imaging in Parkinson’s disease patients with depression

ZHU Ying-cheng1, SHENG Ke2, CHENG Ou-mei1*1Department of Neurology, the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400016, China
2Internal Medicine, Hospital of Chongqing University, Chongqing 400044, China

*Correspondence to: Cheng OM, E-mail: chengoumei01@aliyun.com

Received 13 Jan 2016, Accepted 13 Feb 2016

ACKNOWLEDGMENTS This paper is supported by the National Natural Science Foundation of China (No. 81471334).

AbstractParkinson's disease is a common neurodegenerative disease in the elderly, PD patients were mainly with the onset of motor disorders, but the incidence of non motor symptoms is also very high, the incidence of depression was the highest among the non motor symptoms. The symptoms of depression have a serious impact on the quality of life of patients with Parkinson's disease, and it is also an important factor to increase the motor impairment, cognitive impairment, accelerate the development of the disease and the effect of the treatment, but the mechanism is not clear. At present, functional imaging studies suggest that the pathogenesis of PD with depression may be related to the pathogenesis of dopamine neurons, 5- serotonin neurons and prefrontallimbic system.

Key wordsParkinson disease; Depression; Magnetic resonance imaging

DOI:10.12015/issn.1674-8034.2016.03.012

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

中圖分類號(hào)：R445.2；R714.14

收稿日期：2016-01-13

通訊作者：

基金項(xiàng)目：