魯功榮 綜述 許愛娥 審校

?

白癜風(fēng)的治療現(xiàn)狀與進(jìn)展

魯功榮 綜述 許愛娥 審校

白癜風(fēng)是一種常見的色素脫失性疾病，以皮膚或黏膜色素減退為特征。依據(jù)歐洲、日本、沙特阿拉伯、中國的診療指南，對白癜風(fēng)患者進(jìn)行分期、分型、分部位論證，其治療方法主要有外用激素、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、光療和手術(shù)移植等。白癜風(fēng)的治療仍是一大難題，目前認(rèn)為聯(lián)合療法治療白癜風(fēng)最為有效。

白癜風(fēng)；指南；治療；現(xiàn)狀；進(jìn)展

白癜風(fēng)的病因及發(fā)病機(jī)制迄今尚未完全明確，其治療仍十分困難。由于種族、膚色、文化等的影響，各國治療指南存在差異。2013年歐洲白癜風(fēng)治療指南[1]、2013年日本白癜風(fēng)治療指南[2]以及2014年沙特阿拉伯白癜風(fēng)管理協(xié)定[3]等依據(jù)白斑面積、部位等不同將白癜風(fēng)患者分為節(jié)段型、非節(jié)段型、混合型和未定類型來指導(dǎo)白癜風(fēng)治療。日本皮膚學(xué)協(xié)會(JDA)[2]還依據(jù)白癜風(fēng)區(qū)域得分指數(shù)(VASI)、受影響面積和褪色程度來指導(dǎo)白癜風(fēng)分級。而2014年中國白癜風(fēng)診療共識[4]則是依據(jù)VIDA評分、皮膚CT、臨床特征、Wood’s燈等對白癜風(fēng)進(jìn)行分型、分期，可分為進(jìn)展期和穩(wěn)定期來指導(dǎo)治療。其中以中國的診療指南最為詳盡?，F(xiàn)將上述歐洲和3個國家白癜風(fēng)指南的治療方法概述如下。

1 外用糖皮質(zhì)激素(TCS)

日本白癜風(fēng)治療指南[2]指出，TCS適用于非節(jié)段性且白斑面積<20%的白癜風(fēng)患者，≤15歲外用中效激素每日1次，可連續(xù)使用4個月；≥16歲外用強(qiáng)效或超強(qiáng)效激素每日1次，可連續(xù)使用4～6個月。若TCS使用2個月后無復(fù)色現(xiàn)象，則應(yīng)更換其他療法。一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)研究[5]納入44例成人非節(jié)段性且白斑面積<20%的患者，隨機(jī)分為兩組：局部0.05%丙酸氯倍他索組和安慰劑組，治療12周，結(jié)果顯示治療組有更好的復(fù)色，但不良反應(yīng)也較多，控制TCS在每周50 g或更少,可有效降低腎上腺皮質(zhì)功能不全。

歐洲白癜風(fēng)治療指南[1]則指出強(qiáng)效TCS用于光暴露部位(面頸部)的白癜風(fēng)患者，指端白斑效果不佳，隔日1次，可持續(xù)6個月。中國白癜風(fēng)治療共識[4]中，TCS適用于進(jìn)展期白斑累及面積<2%～3%的患者。歐洲、日本、沙特阿拉伯、中國治療指南[1-4]均指出其不良反應(yīng)有皮膚萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張、多毛癥、痤瘡樣皮疹和條紋增多等。

2 鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(TCI)

歐洲、日本白癜風(fēng)治療指南[1-2]均指出TCI(如他克莫司軟膏、吡美莫司乳膏等)對面頸部白斑復(fù)色效果最好且副作用小，每日2次外用，可連續(xù)6個月，歐洲白癜風(fēng)指南中甚至可延長到12個月。而在日本他克莫司軟膏是唯一能用于白癜風(fēng)的鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，且封包可增強(qiáng)療效。中國白癜風(fēng)治療共識則提到特殊部位如眶周可首選應(yīng)用，黏膜部位和生殖器部位也可使用[6]，無激素引起的不良反應(yīng)，但要注意局部感染。

已有報道[7]吡美莫司治療非節(jié)段性白癜風(fēng)，該研究納入9例節(jié)段性兒童白癜風(fēng)，1%吡美莫司每日2次，治療3個月，4例獲得輕中度復(fù)色，繼續(xù)治療后，其中3例有極好復(fù)色，1例中度復(fù)色，平均療程7.3個月。不良反應(yīng)包括灼燒感、刺痛和瘙癢等。

研究[8]表明，他克莫司對進(jìn)展期白癜風(fēng)患者效果更好，34例患者(29例進(jìn)展期，5例穩(wěn)定期)經(jīng)他克莫司治療后，75.9%的進(jìn)展期患者趨于穩(wěn)定，但只有60%的穩(wěn)定期患者治療有效，無明顯不良反應(yīng)。也有研究[9-10]表明他克莫司聯(lián)合窄譜UVB(NB-UVB)或308 nm準(zhǔn)分子激光優(yōu)于單一治療。

3 光療

3.1 光化學(xué)療法 歐洲白癜風(fēng)治療指南[1]將補(bǔ)骨脂聯(lián)合UVA(PUVA)作為白癜風(fēng)的二線療法而廣泛應(yīng)用，日本白癜風(fēng)治療指南[2]也指出其對白癜風(fēng)的治療有效，但過多的PUVA光療射線可導(dǎo)致光毒性反應(yīng)和皮膚癌，治療需限制總光量和累積次數(shù)。中國和歐洲指南[1，4]指出，PUVA的療效明顯小于NB-UVB，凱林UVA(KUVA)不推薦使用。

3.2 NB-UVB和微光療 日本治療指南[2]將NB-UVB作為成人白癜風(fēng)的一線治療，也可用于兒童患者，軀干和四肢的療效優(yōu)于手足者。目標(biāo)NB-UVB(又稱微光療)對于局部面積<10%及節(jié)段性白癜風(fēng)(多見童年時期)患者有效，且較全身NB-UVB更有優(yōu)勢[11]，面頸部最明顯，患者的病程對結(jié)果影響不大。微光療[12]可選擇性手動發(fā)射到白斑部位進(jìn)行治療，能減少光療擴(kuò)散的副作用，且可根據(jù)不同的部位來定不同的治療劑量。

3.3 308 nm準(zhǔn)分子激光 Do et al[13]報道了308 nm準(zhǔn)分子激光治療80例節(jié)段性白癜風(fēng)患者至少3個月，結(jié)果表明白斑復(fù)色與治療療程和累積UV劑量呈正相關(guān)性，與疾病時程呈負(fù)相關(guān)性。Al-Shobaili et al[14]研究48例患者有105片白斑，308 nm準(zhǔn)分子激光治療每周2次，最多48次或達(dá)完全復(fù)色為止，結(jié)果顯示有63塊白斑復(fù)色率達(dá)75%，12塊白斑復(fù)色率達(dá)51%～75%，9塊白斑復(fù)色率達(dá)26%～50%，無明顯不良反應(yīng)，表明308 nm準(zhǔn)分子激光治療白癜風(fēng)患者安全有效并可提高生活質(zhì)量。一項(xiàng)隨機(jī)自身對照試驗(yàn)[15]納入14例白癜風(fēng)患者有48處對稱白斑，分別308 nm準(zhǔn)分子激光和308 nm準(zhǔn)分子燈治療，相同劑量每周3次，共20次。結(jié)果表明，308 nm準(zhǔn)分子光和308 nm準(zhǔn)分子激光治療白癜風(fēng)療效無明顯差異。

4 系統(tǒng)療法

歐洲、日本和中國的指南[1-2,4]指出，對于快速進(jìn)展期或VIDA>3分的白癜風(fēng)患者，口服或肌內(nèi)注射激素可以使進(jìn)展期白癜風(fēng)盡快趨于穩(wěn)定。一項(xiàng)回顧性研究[16]中，口服小劑量地塞米松(每天2.5 mg)對治療進(jìn)展期白癜風(fēng)有顯著效果。Finamor et al[17]研究發(fā)現(xiàn)，每天給予35 000單位的維生素D對于治療白癜風(fēng)是相對安全和有效的。

對于非節(jié)段性白癜風(fēng)，研究[18]顯示130例患者隨機(jī)分為2組,口服抗氧化劑組和不用抗氧化劑組。給予口服菲斯果提取物(100 mg)、維生素E(4.7 mg)和類胡蘿卜素(10 mg)每日3次，治療6個月。兩組同時給予局部治療或光療，其中10例失訪。治療組頭頸部有意義復(fù)色。對照組頭、頸部、軀干和上下肢無復(fù)色率很高，其不良反應(yīng)如炎癥、紅斑、新發(fā)白斑。研究[19]顯示口服甲氨蝶呤(MTX)每周25 mg對于治療白癜風(fēng)安全、有效。

5 手術(shù)移植

中國、沙特阿拉伯、歐洲治療指南[1,3-4]均指出，移植適用于穩(wěn)定期節(jié)段型和局限性白癜風(fēng)患者；歐洲指南中，移植還可用于治療非節(jié)段型白癜風(fēng)。各國指南顯示進(jìn)展期白癜風(fēng)、瘢痕體質(zhì)、Koebner現(xiàn)象陽性病史及炎癥后色素沉著過度為移植禁忌證。

日本白癜風(fēng)治療指南[2]顯示，手術(shù)有刃厚皮片移植、表皮片移植、微移植、自體非培養(yǎng)黑素細(xì)胞懸液移植和自體培養(yǎng)黑素細(xì)胞移植。歐洲白癜風(fēng)治療指南[1]中，手術(shù)包括穿孔嫁接(組織移植)、表皮泡嫁接、超薄表皮片移植和自體培養(yǎng)黑素細(xì)胞混懸移植。而中國診療指南中常用的移植方法還包括單株毛囊移植和自體非培養(yǎng)毛囊外根鞘細(xì)胞懸液移植等。移植治療與光療聯(lián)合治療可提高療效。研究[20]表明，自體非培養(yǎng)毛囊外根鞘細(xì)胞懸液移植治療效果與患者的臨床特點(diǎn)和治療方式密切相關(guān)，從枕部生發(fā)區(qū)提取細(xì)胞制成懸液，用抗-HMB45和抗-CD200控制懸液中黑色素細(xì)胞和毛囊濾泡干細(xì)胞的質(zhì)量。復(fù)色率大于75%，黑色素細(xì)胞和毛囊濾泡干細(xì)胞的數(shù)量及無炎癥反應(yīng)是自體非培養(yǎng)毛囊外根鞘細(xì)胞懸液移植治療穩(wěn)定期白癜風(fēng)復(fù)色的關(guān)鍵因素。因此，提高這些技術(shù)有助于獲得更好的移植效果。

6 聯(lián)合療法

日本、歐洲、中國等治療指南[1-4]均表明，聯(lián)合療法治療白癜風(fēng)是目前最為有效的方法，可縮短復(fù)色療程、減少不良反應(yīng)，尤其用于對單一療法耐受和難治性白癜風(fēng)患者，可使用光療聯(lián)合不同的外用藥物或系統(tǒng)用藥；也可手術(shù)聯(lián)合藥物治療。

對于局部進(jìn)展期白癜風(fēng)，研究[21]表明，系統(tǒng)激素、激光和外用他克莫司三聯(lián)療法作為其一線療法非常有效,14例進(jìn)展期白癜風(fēng)患者，5例節(jié)段性白癜風(fēng)，9例面部白癜風(fēng)，其中1例有橋本甲狀腺炎。14例均口服低劑量潑尼松[0.3 mg/(kg·d)]4～8周，0.1%他克莫司每日2次，激光(起始劑量100～200 mJ/cm2)每周2次，持續(xù)12周。每4周照片記錄，12周后可見復(fù)色。痊愈5例(35.7%)，復(fù)色極好4例(28.6%)，復(fù)色好1例(7.1%)，尚可2例(14.3%)，復(fù)色差2例(14.3%)。3例患者有激光和系統(tǒng)激素引起的不良反應(yīng)，但并不嚴(yán)重。Saldanha et al[22]研究了自體表皮移植后外用艾洛松軟膏的療效，6個月后照片取證發(fā)現(xiàn)外用艾洛松軟膏的復(fù)色面積比未用者更大。對于穩(wěn)定期白癜風(fēng)，Zhang et al[23]進(jìn)行的隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)，不同形式的NB-UVB光療聯(lián)合自體培養(yǎng)黑素細(xì)胞移植的療效不同，NB-UVB光療(20次)+移植+NB-UVB光療(30次)復(fù)色率最高，復(fù)色區(qū)顏色均勻，未發(fā)現(xiàn)瘢痕或其它嚴(yán)重的不良反應(yīng)。對于穩(wěn)定期或緩慢進(jìn)展期白癜風(fēng)患者，已有研究[24]表明，NB-UVB聯(lián)合阿法諾肽較單獨(dú)使用NB-UVB療效更好，NB-UVB光療1個月后(每周2～3次，要求每月至少10次)，在第28、56、84、112天時皮下注射阿法諾肽16 mg聯(lián)合光療，再接受NB-UVB單獨(dú)治療1個月，共6個月。臨床上有顯著好轉(zhuǎn)，復(fù)色更快。不良反應(yīng)有色素沉著、瘙癢，胃腸道反應(yīng)，較嚴(yán)重的是高血壓。

對于泛發(fā)型白癜風(fēng)患者，研究[25]顯示口服歐亞水龍骨(一種生長在中美和南美本土的熱帶蕨類植物，有抗氧化和光保護(hù)的作用，保護(hù)紫外燈照射區(qū)，減少光老化、色素沉著和組織改變)[26]每日3次，每次250 mg，聯(lián)合NB-UVB每周2次，對比單獨(dú)使用NB-UVB，治療25～26周后觀察療效，聯(lián)合組的復(fù)色率明顯高于單獨(dú)NBUVB組，且頭、頸部復(fù)色最明顯。Matin et al[27]對150例伊朗白癜風(fēng)患者進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示308 nm準(zhǔn)分子激光聯(lián)合0.1%他克莫司較單獨(dú)用308 nm準(zhǔn)分子激光療效明顯更好。

7 其它干預(yù)療法

7.1 毛發(fā)區(qū)治療 Anbar et al[28]列入22例雙邊對稱穩(wěn)定期且白斑面積<5%的患者，比較拉坦前列素，NB-UVB及兩者聯(lián)合的療效。0.005%拉坦前列素每日2次，光療每周2次，3個月后觀察療效，單獨(dú)用拉坦前列素較安慰劑組效果顯著，毛囊周及其邊緣均有復(fù)色。拉坦聯(lián)合NB-UVB治療較單獨(dú)NB-UVB效果顯著。表明拉坦前列素治療白癜風(fēng)有明顯效果，聯(lián)合NB-UVB并非必要但效果更好。有研究[29]顯示抽取毛囊濾泡移植(PUE)治療1例12歲穩(wěn)定期白癜風(fēng)眉毛處白發(fā)的患者， 6個月后可見復(fù)色，12個月達(dá)完全復(fù)色。無復(fù)發(fā)并有極好的膚色吻合度。毛囊黑素細(xì)胞移植使白癜風(fēng)患者的白發(fā)重新變黑也已獲得成功。

7.2 遮蓋療法 日本、歐洲等指南[1-2]指出遮蓋療法用于重度穩(wěn)定期暴露部位的白癜風(fēng)患者，目的是為了提高患者的生活質(zhì)量。

7.3 脫色療法 用于全身廣泛、穩(wěn)定且治療抵抗的白斑患者，很少用于日本，普遍應(yīng)用于歐洲和美國等[2]?？墒褂妹撋珓?如單苯乙醚對苯二酚)或激光(如Q轉(zhuǎn)換激光，Q-開關(guān)紅寶石激光)療法等。

7.4 心理療法 白癜風(fēng)患者的心理治療也很重要，情緒、精神不穩(wěn)定對白癜風(fēng)的治療很有影響。心理治療干預(yù)可以很大程度地降低抑郁、改善心理、提高自身免疫功能，從而改善患者生活，減緩白癜風(fēng)的發(fā)展，甚至扭轉(zhuǎn)色素脫失過程。

8 小結(jié)

有關(guān)白癜風(fēng)的治療，迄今尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。治療方法因人而異，針對患者的年齡、皮損部位、疾病的分型、分期綜合考慮，各類患者均可采用聯(lián)合療法，未來的研究方向是尋找阻止黑素細(xì)胞破壞的方法以及尋找一些對黑素細(xì)胞生長和增殖起促進(jìn)作用的藥物。

[1] Taieb A, Alomar A, B?hm M,et al. Guidelines for the management of vitiligo: the European Dermatology Forum consensus[J]. Br J Dermatol, 2013, 168(1): 5-19.

[2] Oiso N, Suzuki T, Wataya-Kaneda M,et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of vitiligo in Japan[J]. J Dermatol, 2013, 40(5): 344-54.

[3] Ismail S A, Sayed D S, Abdelghani L N. Vitiligo management strategy in Jeddah, Saudi Arabia as reported by dermatologists and experienced by patients[J]. J Dermatolog Treat, 2014, 25(3): 205-11.

[4] 許愛娥,張學(xué)軍,項(xiàng)蕾紅,等.白癜風(fēng)診療共識(2014版)[J].中華皮膚科雜志,2014,47(1):69-70.

[5] de la Fuente-García A, Gómez-Flores M, Mancillas-Adame L,et al. Role of the ACTH test and estimation of a safe dose for high potency steroids in vitiligo: A prospective randomized study[J]. Indian Dermatol Online J, 2014, 5(2): 117-21.

[6] Siegfried E C, Jaworski J C, Hebert A A. Topical calcineurin inhibitors and lymphoma risk: evidence update with implications for daily practice[J]. Am J Clin Dermatol, 2013, 14(3): 163-78.

[7] Shim W H, Suh S W, Jwa S W, et al. A pilot study of 1% pimecrolimus cream for the treatment of childhood segmental vitiligo[J]. Ann Dermatol, 2013, 25(2): 168-72.

[8] Du J, Wang X Y, Ding X L, et al. Long-term efficacy and safety of tacrolimus ointment in the treatment of vitiligo[J]. J Dermatol, 2013, 40(11): 935-6.

[9] Castanedo-Cazares J P, Lepe V, Moncada B. Repigmentation of chronic vitiligo lesions by following tacrolimus plus uitraviolet-B-narrow-band[J]. Photodermatol Photoimmunol Photomed, 2003, 19(1):35-6.

[10]Passeron T,Ostovari N,Zakaria W,et al. Connection of tacrolimus and 308 nm excimer laser in treating vitiligo[J]. J Am Acad Dermatol , 2004, 50(3): 138.

[11]Hamzavi I H, Lim H W, Syed Z U. Ultraviolet-based therapy for vitiligo: what′s new?[J]. Indian J Dermatol Venereol Leprol, 2012, 78(1): 42-8.

[12]Lee D Y, Kim C R, Lee J H. Targeted phototherapy in combination with drug therapy for segmental vitiligo[J]. Photodermatol Photoimmunol Photomed, 2011, 27(2): 108-10.

[13]Do J E, Shin J Y, Kim D Y, et al. The effect of 308nm excimer laser on segmental vitiligo: a retrospective study of 80 patients with segmental vitiligo[J]. Photodermatol Photoimmunol Photomed, 2011, 27(3): 147-51.

[14]Al-Shobaili H A. Correlation of clinical efficacy and psychosocial impact on vitiligo patients by excimer laser treatment[J]. Ann Saudi Med, 2014, 34(2): 115-21.

[15]Shi Q, Li K, Fu J,et al. Comparison of the 308-nm excimer laser with the 308-nm excimer lamp in the treatment of vitiligo-a randomized bilateral comparison study[J]. Photodermatol Photoimmunol Photomed, 2013, 29(1): 27-33.

[16]Kanwar A J, Mahajan R, Parsad D. Low-dose oral mini-pulse dexamethasone therapy in progressive unstable vitiligo[J]. J Cutan Med Surg, 2013, 17(4): 259-68.

[17]Finamor D C, Sinigaglia-Coimbra R, Neves L C, et al. A pilot study assessing the effect of prolonged administration of high daily doses of vitamin D on the clinical course of vitiligo and psoriasis[J]. Dermatoendocrinol, 2013, 5(1): 222-34.

[18]Colucci R, Dragoni F, Conti R,et al. Evaluation of an oral supplement containing Phyllanthus emblica fruit extracts, vitamin E, and carotenoids in vitiligo treatment[J]. Dermatol Ther, 2015, 28(1): 17-21.

[19]Alghamdi K, Khurrum H. Methotrexate for the treatment of generalized vitiligo[J]. Saudi Pharm J, 2013, 21(4): 423-4.

[20]Vinay K, Dogra S, Parsad D, et al. Clinical and treatment characteristics determining therapeutic outcome in patients undergoing autologous non-cultured outer root sheath hair follicle cell suspension for treatment of stable vitiligo[J]. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2015, 29(1): 31-7.

[21]Jang Y H,Jung S E,Shin J,et al. Triple combination of systemic corticosteroids, excimer laser, and topical tacrolimus in the treatment of recently developed localized vitiligo[J]. Ann Dermatol, 2015, 27(1): 104-7.

[22]Saldanha K D, Machado Filho C D, Paschoal F M. Action of topical mometasone on the pigmented halos of micrografting in patients with vitiligo[J]. An Bras Dermatol, 2012, 87(5): 685-90.

[23]Zhang D M, Hong W S, Xu A E,et al. A randomized controlled study of the effects of different modalities of narrow-band ultraviolet B therapy on the outcome of cultured autologous melanocytes transplantation in treating vitiligo[J]. Dermatol Surg, 2014, 40(4): 420-6.

[24]Lim H W, Grimes P E, Agbai O, et al. Afamelanotide and narrowband UV-B phototherapy for the treatment of vitiligo: a randomized multicenter trial[J]. JAMA Dermatol, 2015, 151(1): 42-50.

[25]Nestor M, Bucay V, Callender V,et al. Polypodium leucotomos as an adjunct treatment of pigmentary disorders[J]. J Clin Aesthet Dermatol, 2014, 7(3): 13-7.

[26]González S, Gilaberte Y, Philips N, et al. Fernblock, a nutriceutical with photoprotective properties and potential preventive agent for skin photoaging and photoinduced skin cancers[J]. Int J Mol Sci. 2011, 12: 8466-75.

[27]Matin M, Latifi S, Zoufan N,et al. The effectiveness of excimer laser on vitiligo treatment in comparison with a combination therapy of Excimer laser and tacrolimus in an Iranian population[J]. J Cosmet Laser Ther, 2014, 16(5): 241-5.

[28]Anbar T S, El-Ammawi T S, Abdel-Rahman A T,et al. The effect of latanoprost on vitiligo: a preliminary comparative study[J]. Int J Dermatol, 2015, 54(5): 587-93.

[29]Khondker L, Khan S I. Efficacy of levamisole for the treatment of slow spreading vitiligo[J]. Mymensingh Med J, 2013:22(4):761-6.

國家自然科學(xué)基金(編號：81472887)

安徽醫(yī)科大學(xué)杭州臨床學(xué)院、杭州市第三人民醫(yī)院皮膚科，杭州 310009

魯功榮，女，碩士研究生； 許愛娥，女，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，責(zé)任作者，E-mail：xuaiehz@msn.com

時間：2016-10-12 13:23:00

http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1065.R.20161012.1323.039.html

R 758.4+1

A

1000-1492(2016)11-1713-04

10.19405/j.cnki.issn1000-1492.2016.11.039

2016-06-15接收