王輝輝

中醫(yī)院內(nèi)制劑走向市場的路徑，因其管理機(jī)制、醫(yī)藥企業(yè)積極性不足等問題，一直步履維艱

2015年12月的一個早上，住在北京市五棵松附近的張奇（化名）就坐上了開往中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院（以下簡稱廣安門醫(yī)院）方向的公交車，他要去購買廣安門醫(yī)院自制的玉紅膏。

張奇并非病人，而是做北京各大醫(yī)院院內(nèi)制劑的代購生意者。那些醫(yī)院售價只有幾元錢的院內(nèi)制劑，一轉(zhuǎn)手就可以賣到幾十元，甚至上百元，利潤豐厚。如廣安門醫(yī)院對術(shù)后愈合效果顯著的院內(nèi)制劑玉紅膏，醫(yī)院售價為7.3元，而張奇卻能以30～50元不等的價格賣給全國各地的“客戶”，賺取數(shù)倍的差價。

盡管某些藥品廣受歡迎，但總體來說，院內(nèi)制劑面臨著生存困境。

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院（以下簡稱北京中醫(yī)院）副院長王國瑋在接受《瞭望東方周刊》采訪時表示，目前越來越多療效顯著的院內(nèi)制劑面臨著停產(chǎn)的風(fēng)險。以北京中醫(yī)院為例，其192種院內(nèi)制劑中，常用的僅有80多種。

更為嚴(yán)重的是，隨著院內(nèi)制劑管理制度的變革，新制劑的研發(fā)程序越來越復(fù)雜，成本越來越高，時間周期越來越長，因而醫(yī)院的研發(fā)積極性也越來越低。

囿于政策限制，院內(nèi)制劑無法在市場上直接銷售。要想走出醫(yī)院，必須進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。而其走向市場的路徑，也因為管理機(jī)制、醫(yī)藥企業(yè)的積極性不足等問題而步履維艱。

規(guī)模萎縮

2005年以前，中國院內(nèi)制劑一直保持著較高的發(fā)展速度。

上個世紀(jì)50年代，新中國百廢待興，制藥工業(yè)十分落后，藥品的生產(chǎn)和供應(yīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)無法滿足需求。因此，國家鼓勵各醫(yī)院根據(jù)臨床需求，自行研發(fā)調(diào)制醫(yī)院內(nèi)部使用的藥物。就劑型而言，中藥院內(nèi)制劑以傳統(tǒng)的膏、丸、散、劑為主。而西藥的院內(nèi)制劑則以油、膏等外用制劑為主。

廣安門醫(yī)院藥劑科主任王麗霞告訴《瞭望東方周刊》，“這一政策，在當(dāng)時極大地促進(jìn)了院內(nèi)制劑的大發(fā)展，在制藥工業(yè)水平低下的時代，成為一個有益的補(bǔ)充。”

到了上世紀(jì)八九十年代，經(jīng)過30多年的積累，院內(nèi)制劑蓬勃發(fā)展。很多醫(yī)院紛紛建成了自己的制劑室，積極研制、生產(chǎn)院內(nèi)制劑。很多大醫(yī)院的“明星”制劑便是在這一時期形成。

廣安門醫(yī)院目前有批準(zhǔn)文號的107種院內(nèi)制劑中，90%以上研發(fā)于這一時期。北京中醫(yī)院目前在注冊的192種院內(nèi)制劑中，大部分都是在這一時期用于臨床。

這些院內(nèi)制劑大多來自于古方或臨床經(jīng)驗豐富的醫(yī)生的經(jīng)驗方。它們經(jīng)過長時間的臨床檢驗，藥效顯著。

以上述張奇代購的玉紅膏為例，便是廣安門醫(yī)院的制劑，對傷口有極強(qiáng)的修復(fù)能力，治療術(shù)后愈合效果顯著。委托張奇進(jìn)行代購的，就是在解放軍307醫(yī)院做了手術(shù)的患者，在其主治醫(yī)師的推薦下欲購買這一藥品?！捌渌t(yī)院的醫(yī)生常常會推薦術(shù)后的病人使用我們的玉紅膏，就是因為它確實效果很好?！蓖觖愊颊f。

歸翹栓也是廣安門醫(yī)院的院內(nèi)制劑，它對治療女性盆腔炎的效果極佳。據(jù)王麗霞介紹，如果這款藥停止供應(yīng)，就會不斷有患者往醫(yī)院打電話要求恢復(fù)生產(chǎn)，甚至有些患者會通過北京市的市長熱線，希望市政府出面督促醫(yī)院恢復(fù)供應(yīng)。

雖然目前還沒有具體的研究數(shù)據(jù)表明這些院內(nèi)制劑的具體藥性，但醫(yī)生和患者的感受卻是最真實的療效。

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院的藥劑師正在配制草藥

但是，這些療效顯著的院內(nèi)制劑，在2005年以后卻面臨著規(guī)模萎縮、生存困難的情境。

2005年8月，國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布實施《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊管理辦法》（試行）等規(guī)范文件，院內(nèi)制劑的申報注冊和配制生產(chǎn)門檻不斷提高，醫(yī)院的投入也隨之不斷增加。

王麗霞告訴本刊記者，一個制劑品種從申報到批準(zhǔn)生產(chǎn)至少需要3～5年的時間，程序多、要求高、費(fèi)用貴。“研制注冊一款新制劑的成本已經(jīng)從最初的數(shù)萬元，上漲到前些年的30多萬元，現(xiàn)在這個數(shù)字已經(jīng)增加到了300萬元，大部分醫(yī)院已無力承擔(dān)，只得減少申報和生產(chǎn)?！?/p>

這導(dǎo)致院內(nèi)制劑的研發(fā)種類急劇下降。王麗霞說，近5年來，廣安門醫(yī)院獲得生產(chǎn)批件的新院內(nèi)制劑僅有3個。王國瑋則表示，近幾年北京中醫(yī)院沒有研發(fā)任何新的院內(nèi)制劑。

同時，原有的院內(nèi)制劑種類也在不斷減少。北京食品藥品監(jiān)督管理局官方網(wǎng)站上公布的數(shù)據(jù)顯示，目前北京市在登記的院內(nèi)制劑品種共有3449種，包括化學(xué)制劑和中藥制劑。而在其鼎盛時期，這一數(shù)字超過7000。其數(shù)量下降率超過了50%。

即便如此，目前正常生產(chǎn)、經(jīng)常使用的院內(nèi)制劑數(shù)量也要遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于3449種。如北京中醫(yī)院有批準(zhǔn)文號的院內(nèi)制劑192種，其中常用制劑的數(shù)量83種，僅占總量的43%。

這是院內(nèi)制劑發(fā)展的縮影。“醫(yī)院的研發(fā)生產(chǎn)積極性越來越小，院內(nèi)制劑的規(guī)模也在不斷萎縮，這是一個不爭的事實?！蓖鯂|對此頗為擔(dān)憂。

神威藥業(yè)有限公司中藥注射劑車間的燈檢室，工作人員正在檢查注射劑的純凈度

30年不變的價格

盡管院內(nèi)制劑的申報注冊和調(diào)制生產(chǎn)的成本在不斷增加，但大部分原有種類的售價，還保持著上世紀(jì)八九十年代的水平。

以廣安門醫(yī)院為例，目前該院銷售量排名前十位的院內(nèi)制劑，零售單價都低于實際成本。如玉紅膏，目前院內(nèi)售價為7.3元每盒。但是，2012～2014年這3年間，玉紅膏的平均生產(chǎn)成本已達(dá)11.61元。也就是說，醫(yī)院每賣出一盒玉紅膏就要貼進(jìn)去4.31元。而每瓶售價121.2元的肺瘤平膏，實際成本為211.76元，比售價高出90.47元。

在北京中醫(yī)院，這樣的情況同樣存在。據(jù)王國瑋介紹，北京中醫(yī)院83種常用的院內(nèi)制劑中，大部分藥幾乎都還維持著上世紀(jì)八九十年代的售價，每一種藥都在賠錢?！搬t(yī)院每年要為此貼進(jìn)去300萬～500萬元?！?/p>

這是由院內(nèi)制劑的定價機(jī)制決定的。

盡管2009年11月后，隨著國務(wù)院《改革藥品和醫(yī)療服務(wù)價格形成機(jī)制的意見》的頒布實施，逐步放開了藥品由政府定價的限制，藥品生產(chǎn)單位的自主定價權(quán)逐步擴(kuò)大。但是，在院內(nèi)制劑的定價上，依然執(zhí)行著上世紀(jì)90年代的管理方法，因此便延續(xù)著那一時期的價格水平。當(dāng)時，國家按照“保本微利”的原則，規(guī)定醫(yī)院在原材料成本和人工成本的基礎(chǔ)上，上浮15%作為制劑的銷售價格。

此外，價格還受制于醫(yī)保。很多醫(yī)院臨床效果好、用量大的院內(nèi)制劑都在醫(yī)保用藥目錄上。因此，這些藥只能按照最初入醫(yī)保時的價格售賣，醫(yī)院無權(quán)在價格上作任何的調(diào)整。

“我們也想過申報之后，把價格調(diào)上去一些，但不知道找哪個部門申報，也沒有人接受我們的申請。”王國瑋無奈地說。

如此一來，價格倒掛的現(xiàn)象便在所難免。

北京中醫(yī)院形成于上世紀(jì)80年代的院內(nèi)制劑芙蓉膏，當(dāng)時的成本為1.4元左右，上浮15%的售價為1.6元。直到2014年，芙蓉膏的售價仍然是1.6元每盒。但是，30多年后的今天，原材料和人工成本早已比當(dāng)年翻了幾番，這款制劑的成本已經(jīng)上漲到了8.42元每盒。

“為了保證制劑能夠順利實現(xiàn)再生產(chǎn)，從2015年開始，我們把銷售價格在5元以下的部分院內(nèi)制劑剔除出了醫(yī)保用藥的范圍。”王國瑋說，這樣便可以調(diào)價。

芙蓉膏的價格目前調(diào)整到了9.69元每盒。

“雖然也可以更換醫(yī)保用藥的目錄，但還是怕好的院內(nèi)制劑大面積退出醫(yī)保用藥目錄，會引發(fā)患者對醫(yī)保政策的不滿。”王麗霞解釋說，為了大局，醫(yī)院只能賠錢硬撐。

因此，王國瑋認(rèn)為，醫(yī)院局部調(diào)整醫(yī)保用藥目錄不是解決問題的關(guān)鍵，國家還需要盡快出臺更合理的院內(nèi)制劑價格調(diào)整方案。

不斷升級的標(biāo)準(zhǔn)

在院內(nèi)制劑規(guī)模不斷萎縮，價格30年不變的同時，院內(nèi)制劑的申報注冊、管理和調(diào)制生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)卻不斷升級。

上世紀(jì)80年代，院內(nèi)制劑的流程管理相對寬松。“一款院內(nèi)制劑想要獲得批準(zhǔn)文號，需要由行醫(yī)經(jīng)驗豐富的醫(yī)生提出制劑調(diào)制申請，然后由醫(yī)院的醫(yī)務(wù)處進(jìn)行備案，申請人能夠說明制劑的處方來源，證明制劑的檢驗規(guī)程和工藝質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)無誤，上報北京藥品監(jiān)管部門進(jìn)行備案即可。”王麗霞介紹說。

而2005年以后，隨著《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊管理辦法（試行）》《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑配制質(zhì)量管理規(guī)范》《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證驗收標(biāo)準(zhǔn)》等規(guī)范文件的先后出臺，院內(nèi)制劑的管理逐漸嚴(yán)格，申報和調(diào)制生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)不斷升級。

如《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑配制質(zhì)量管理規(guī)范（試行）》對院內(nèi)制劑室的面積、設(shè)施等作出了更嚴(yán)格的要求。現(xiàn)在甚至要求醫(yī)院參照藥廠的GMP標(biāo)準(zhǔn)建設(shè)或改造制劑室，最終達(dá)到GPP標(biāo)準(zhǔn)。

同時院內(nèi)制劑的注冊管理也參照藥品來制定，由最初的備案注冊，變成了現(xiàn)在的臨床前基礎(chǔ)研究，包括處方篩選、配制工藝、質(zhì)量指標(biāo)、藥理、毒理學(xué)研究等。然后才能提出院內(nèi)制劑的注冊申請，各項材料審定合規(guī)，發(fā)給《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑臨床研究批件》。之后，醫(yī)院可按照《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》進(jìn)行臨床研究。最后，由醫(yī)院提交臨床研究總結(jié)資料，（食品）藥品監(jiān)督管理部門進(jìn)行技術(shù)審評，符合規(guī)定的，核發(fā)《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊批件》及制劑批準(zhǔn)文號，同時報國家食品藥品監(jiān)督管理局備案。

“這已經(jīng)跟新藥的注冊流程幾乎完全一樣了?！蓖鯂|說。

2015年1月，國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊管理辦法﹙征求意見稿）》，雖然在院內(nèi)制劑的申報審批上，將有效期由3年延長到了5年，但申報程序依然復(fù)雜。而且再次重申院內(nèi)制劑不得在市場上銷售或者變相銷售。

在王國瑋看來，雖然規(guī)范管理、提高標(biāo)準(zhǔn)是必須的，但中藥的院內(nèi)制劑屬于中藥處方權(quán)的一種延伸，絕大多數(shù)屬復(fù)方組成，單純依靠一家醫(yī)院的力量，很難以現(xiàn)代西方醫(yī)學(xué)理論解釋清楚其藥理、活性成分、有效成分等。

“因此，讓醫(yī)院進(jìn)行臨床前的藥理、毒理等基礎(chǔ)性研究，大多數(shù)醫(yī)院，尤其是中醫(yī)醫(yī)院是不可能完成的?！蓖鯂|告訴本刊記者。

“我們希望管理部門能考慮院內(nèi)制劑的實際情況，適當(dāng)放寬申報與審批程序。對傳統(tǒng)的中藥制劑，免作藥理、毒理等基礎(chǔ)研究。同時適當(dāng)降低制劑室的建設(shè)驗收標(biāo)準(zhǔn)。”王麗霞說。

產(chǎn)業(yè)化動力不足

隨著中國制藥工業(yè)的發(fā)展，走出醫(yī)院，進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)，應(yīng)該是院內(nèi)制劑最好的出路和選擇，也是解決其生存困境最好的方法。

歷史上，也確實有一些療效顯著的院內(nèi)制劑，通過產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，最終成為了享譽(yù)國內(nèi)外的成藥，如三九胃泰沖劑、丹參滴丸等。但現(xiàn)實卻是，大量的院內(nèi)制劑仍然被禁錮在醫(yī)院之內(nèi)。

盡管產(chǎn)業(yè)化能使院內(nèi)制劑走出目前規(guī)模萎縮、價格倒掛、生存困難的危局，同時也能通過專利轉(zhuǎn)讓和專利入股增加醫(yī)院收入，但很多醫(yī)院對此并不積極。

一方面是因為現(xiàn)存的大部分院內(nèi)制劑形成于上世紀(jì)八九十年代，由于歷史原因，這些制劑大部分缺乏明晰的專利所有人。因此，醫(yī)院很難在這方面有所作為。另一方面則是醫(yī)院普遍認(rèn)為目前院內(nèi)制劑專利轉(zhuǎn)讓的費(fèi)用過低。

而藥品生產(chǎn)企業(yè)從自身利益角度考量，對于收購院內(nèi)制劑專利，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行新藥研發(fā)也并不熱情。

華潤三九醫(yī)藥股份有限公司（以下簡稱華潤三九）在接受《瞭望東方周刊》采訪時表示，企業(yè)進(jìn)行新藥研發(fā)需要從安全有效、穩(wěn)定可控、資源保障、成本合理、利潤空間充裕的角度進(jìn)行考量。

“每款新藥開發(fā)前，企業(yè)都要充分考慮它是否能解決現(xiàn)有產(chǎn)品解決不了的臨床問題，而且要考慮這一治療方向是否適合于普通大眾。這關(guān)系到新藥的市場前景問題?！?華潤三九在給本刊的書面回復(fù)中稱。而很多院內(nèi)制劑本身就屬于小品種藥，治療方向偏窄。

從安全角度來說，企業(yè)還要看藥品質(zhì)量是否可控，標(biāo)準(zhǔn)是否可執(zhí)行，不良反應(yīng)是否能夠控制在合理的范圍之內(nèi)等。而許多院內(nèi)制劑藥味較多，有的甚至包含幾十種藥，質(zhì)量控制困難。有的院內(nèi)制劑方中，可能還包含一些資源瀕臨枯竭的藥材，這也增加了企業(yè)開發(fā)的難度。

神威藥業(yè)有限公司副總裁陳鐘在接受《瞭望東方周刊》采訪時則表示，企業(yè)在購買院內(nèi)制劑上的積極性不高，主要是由于中藥的院內(nèi)制劑大多都來源于古方的加減方和老中醫(yī)的經(jīng)驗方，雖然臨床有效，但基礎(chǔ)研究薄弱，且其用藥的臨床紀(jì)錄也很少按照GCP的標(biāo)準(zhǔn)要求進(jìn)行。企業(yè)在院內(nèi)制劑的基礎(chǔ)上進(jìn)行新藥開發(fā)，成本并沒有降低，反而因為要支付專利轉(zhuǎn)讓費(fèi)而增加了成本。