鐘世洪

非小細(xì)胞肺癌應(yīng)用分子診斷的臨床分析

鐘世洪

在所有癌癥中，肺癌致死率最高。為了在極大程度上控制不良反應(yīng)的發(fā)生，將藥效最大化的發(fā)揮出來(lái)，應(yīng)多采取個(gè)體化的治療方案，借助于分子診斷分類患者，并相應(yīng)的采取治療方案，進(jìn)一步促進(jìn)治療效果的提高。本文就傳統(tǒng)的放、化療方法和靶向藥物與分子分型的關(guān)系做一綜述。

肺癌；非小細(xì)胞；分子診斷；分子分型

在肺癌中，以非小細(xì)胞肺癌最為常見(jiàn)，大部分晚期患者都不能手術(shù)，只能借助鉑類化療或者是放療的手段，但存活率非常低。近些年來(lái)，分子診斷的應(yīng)用也進(jìn)一步促進(jìn)了肺癌早期診斷、分期與治療的良好發(fā)展，分子分型指導(dǎo)的靶向藥物應(yīng)用療效確切，除此之外，通過(guò)分子診斷而相應(yīng)的選擇放療、化療方案，可從根本上保證甚至提高藥物應(yīng)用療效，促進(jìn)患者生存質(zhì)量的提高[1]。本次研究旨在探討非小細(xì)胞肺癌的分子分型、靶向藥物以及放療與化療的關(guān)系。

1 靶向藥物及分子分型

靶向藥物的殺傷作用僅針對(duì)于含有特定也就是突變或者是擴(kuò)增基因的癌細(xì)胞，對(duì)正常的細(xì)胞根本不會(huì)產(chǎn)生影響，應(yīng)用療效確切，不會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，雖然如此，靶向藥物還是無(wú)法適合所有患者使用?；诖耍?lián)合應(yīng)用靶向藥物與分子診斷也已經(jīng)成為發(fā)展的必然趨勢(shì)。

1.1 表皮生長(zhǎng)因子受體突變與其相應(yīng)藥物 在表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑的應(yīng)用時(shí)，應(yīng)先對(duì)其做基因檢測(cè)，明確分子分型。約有將近20%的非小細(xì)胞肺癌患者會(huì)存在表皮生長(zhǎng)因子突變。表皮生長(zhǎng)因子受體屬于跨膜蛋白，是在借助于二聚化的基礎(chǔ)上激活A(yù)kt確保癌細(xì)胞的存活，或者通過(guò)對(duì)Erk的激活促使細(xì)胞增殖，不僅是癌癥發(fā)生的相關(guān)基因，更是癌癥發(fā)展的相關(guān)基因[2]。表皮生長(zhǎng)因子受體突變促使其自身發(fā)生磷酸化，磷酸化的水平程度要遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)野生型表皮生長(zhǎng)因子受體，進(jìn)一步造成腫瘤細(xì)胞的惡化。另外，表皮生長(zhǎng)因子受體突變還會(huì)顯著促進(jìn)其與酪氨酸激酶抑制劑之間發(fā)生的結(jié)合力，可促進(jìn)酪氨酸激酶抑制劑的治療。較之于野生型表皮生長(zhǎng)因子受體來(lái)說(shuō)，突變型表皮生長(zhǎng)因子受體對(duì)于酪氨酸激酶抑制劑藥物吉非替尼的結(jié)合力遠(yuǎn)遠(yuǎn)要高。

酪氨酸激酶抑制劑可實(shí)現(xiàn)特異性作用于突變型表皮生長(zhǎng)因子受體的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，會(huì)對(duì)突變癌細(xì)胞的自然生長(zhǎng)帶來(lái)一定的阻滯作用。采用酪氨酸激酶抑制劑類藥物需要對(duì)患者的突變型表皮生長(zhǎng)因子受體基因突變情況進(jìn)行觀察。而酪氨酸激酶抑制劑的藥效也在很大程度上與突變型表皮生長(zhǎng)因子受體的突變是否存在相關(guān)。在應(yīng)用酪氨酸激酶抑制劑時(shí)，還應(yīng)考慮的內(nèi)容包括以下幾個(gè)方面[3]：（1）是否有KRAS突變；（2）在突變型表皮生長(zhǎng)因子受體中是否發(fā)生了T790M突變；（3）有無(wú)發(fā)生MET擴(kuò)增；上述3個(gè)內(nèi)容中KEAS為原發(fā)性耐藥，而第2項(xiàng)內(nèi)容中突變型表皮生長(zhǎng)因子受體的T790M以及MET擴(kuò)增則為繼發(fā)性耐藥。

T790M突變?yōu)槔^發(fā)性耐藥。酪氨酸激酶抑制劑對(duì)突變型表皮生長(zhǎng)因子受體突變患者具有確切的治療效果，但對(duì)于大部分患者來(lái)說(shuō)，在治療1年的時(shí)間內(nèi)會(huì)發(fā)生耐藥情況，其中就有一半的患者是由于突變型表皮生長(zhǎng)因子受體的T790M突變誘發(fā)的。

1.2 EML4-間變型淋巴瘤激酶突變將其相應(yīng)藥物 間變型淋巴瘤激酶為酪氨酸激酶靶點(diǎn)，部分非小細(xì)胞肺癌患者會(huì)出現(xiàn)間變型淋巴瘤激酶的染色體重組，間變型大細(xì)胞淋巴瘤或是神經(jīng)母瘤細(xì)胞等也會(huì)有類似重組。在基于與其他基因的融合基礎(chǔ)上，會(huì)促進(jìn)間變型淋巴瘤激酶表達(dá)量的增加，造成癌細(xì)胞增殖與生長(zhǎng)。存在EML4-間變型淋巴瘤或間變型淋巴瘤重組的腫瘤對(duì)間變型淋巴瘤抑制劑具有敏感性。靶向表皮因子生長(zhǎng)受體的酪氨酸激酶抑制劑，在早期還未對(duì)其突變進(jìn)行分型時(shí)，獲得的效果不理想且不良反應(yīng)大。依據(jù)酪氨酸激酶抑制劑的表皮因子生長(zhǎng)受體分型，間變型淋巴瘤激酶抑制劑的作用也從較早階段的用藥時(shí)就對(duì)其基因突變實(shí)現(xiàn)了判定。

1.3 MET擴(kuò)增與其藥物 MET又可稱之為肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體，同屬酪氨酸激酶受體，其擴(kuò)增可進(jìn)一步增加磷酸化HGFR的濃度。小分子靶向激酶抑制劑主要包括XL184、XL880以及PE-02341066，這些藥物也正在臨床上逐漸得到廣泛應(yīng)用。

2 傳統(tǒng)放療、化療與分子分型

對(duì)不能選擇靶向藥物治療的患者來(lái)說(shuō)，借助于分子診斷的應(yīng)用可促使其選擇相應(yīng)有效的放療、化療治療方案，且其治療療效與基因表達(dá)水平存在密切相關(guān)[4]。

2.1 BRCA1、PRM1以及ERCC1與放、化療 近些年來(lái)臨床化療常用鉑類藥物，奧沙利鉑、卡鉑以及順鉑也是腫瘤化療的常用藥物，其藥理作用在于引發(fā)靶細(xì)胞DNA鏈內(nèi)與鏈間的相連，組織DNA復(fù)制與合成，對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)起到有效的抑制作用。DNA損傷修復(fù)的最為關(guān)鍵途徑，核苷酸切除修復(fù)功能在非小細(xì)胞肺癌中大部分情況下都是異常的，核苷酸切除修復(fù)對(duì)于DNA螺旋結(jié)構(gòu)損傷具有清除作用，基于此，核苷酸切除修復(fù)屬于鉑類化療耐藥性出現(xiàn)的關(guān)鍵機(jī)制[5]。

部分化療及放療可造成DNA損傷或者是雙鏈斷裂，造成細(xì)胞凋亡，而DNA損傷修復(fù)屬于細(xì)胞相應(yīng)發(fā)生的應(yīng)激反應(yīng)，于DNA損傷修復(fù)中，BRCA1作為一項(xiàng)重要組成是借助于形成其復(fù)合物而刺激DNA達(dá)到損傷修復(fù)的作用，且其表達(dá)與腫瘤的侵襲性呈正相關(guān)[6]；另外，BRCA1編碼的蛋白于DNA損傷、修復(fù)中充當(dāng)?shù)慕巧卜浅Ｖ匾?，可為化療、放療提供有效的輔助信息?；c此，BRCA1表達(dá)量可作為放療、鉑類化療方案選擇的所借鑒依據(jù)[7]。

2.2 紫杉醇與STMN1和TUBB3 TUBB3屬于III型β-微管蛋白，其表達(dá)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出肺腫瘤組織，STMN1則是借助作用于磷酸化的微管蛋白，達(dá)到微管蛋白的解聚[8]。其兩者與紫杉醇耐藥相關(guān)，可用來(lái)預(yù)估紫杉醇的療效。

3 討論

宮玉蕾等人[9]研究發(fā)現(xiàn)，分析提示CD151陰性表達(dá)者生存期顯著高于陽(yáng)性表達(dá)者，提示CD151的陽(yáng)性表達(dá)可能與SCLC的發(fā)生及早期轉(zhuǎn)移有關(guān)，因而CD151預(yù)估SCLC患者預(yù)后的一項(xiàng)重要指標(biāo)。對(duì)于非小細(xì)胞肺癌的分子分型、靶向藥物以及放療與化療的關(guān)系一直尚無(wú)明確結(jié)論及標(biāo)準(zhǔn)，但聯(lián)合應(yīng)用靶向藥物與分子診斷也已經(jīng)成為發(fā)展的必然趨勢(shì)。

本次研究具有一定的局限性：（1）納入研究質(zhì)量均不高，部分研究中研究沒(méi)有具體描述隨機(jī)化方法，所有臨床試驗(yàn)均非雙盲對(duì)照，這些均可導(dǎo)致試驗(yàn)的選擇性偏倚。（2）目前對(duì)該研究的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)較少，大量的均為回顧性、綜述分析，缺乏多中心的隨機(jī)對(duì)照研究。（3）部分指標(biāo)納入研究間存在異質(zhì)性，推測(cè)研究方法具體實(shí)施有關(guān)，但鑒于系統(tǒng)分類的試驗(yàn)過(guò)少，未能進(jìn)一步分析。

綜合上述，通過(guò)現(xiàn)代分子診斷技術(shù)，可精準(zhǔn)判斷非小細(xì)胞肺癌患者分子分型，使患者得到最優(yōu)的治療方案，確保其治療療效，提高患者生存質(zhì)量。

[1] 羅靜,徐美青,郭明發(fā)，等.ERCC1新抗體在非小細(xì)胞肺癌鉑類用藥分子診斷中的應(yīng)用[J].中國(guó)癌癥雜志,2014(2):135-138.

[2] 黃光輝,杜娟,候襄河，等.表皮生長(zhǎng)因子受體基因突變表達(dá)與非小細(xì)胞肺癌分化程度關(guān)系的研究[J].分子診斷與治療雜志, 2014,6(2):97-100.

[3] 陳衛(wèi)松,朱丹,陳慧，等.厄洛替尼在晚期非小細(xì)胞肺癌中的臨床應(yīng)用分析[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生,2013,51(34):80-82.

[4] 畢麗偉.分子診斷在非小細(xì)胞肺癌治療中作用[J].中華實(shí)用診斷與治療雜志,2012,26(11):1043-1045.

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[7] 李建英,劉安,張惠民，等.非小細(xì)胞肺癌微轉(zhuǎn)移的檢測(cè)及臨床意義進(jìn)展研究[J].齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2011,32(22):3685-3687.

[8] 于軍,鐵茹,趙鴿，等.非小細(xì)胞肺癌中EPHB6基因突變的篩選和功能預(yù)測(cè)[J].山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2014,45(7):557-560,667.

[9] 宮玉蕾,郝長(zhǎng)城.小細(xì)胞肺癌組織中CD151的表達(dá)及臨床意義[J].腫瘤學(xué)雜志,2016(3):184-187.

10.3969/j.issn.1009-4393.2016.14.004

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