宋一凡，柴　云，張普玉

(河南大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，精細化學(xué)與工程研究所，河南 開封 475004)

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刺激響應(yīng)性聚合物載藥納米膠束研究進展

宋一凡，柴云，張普玉*

(河南大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，精細化學(xué)與工程研究所，河南 開封 475004)

刺激響應(yīng)性聚合物納米膠束是目前藥物控制釋放體系的研究熱點之一，其原理是將疏水性藥物以物理或化學(xué)方法包覆在具有核/殼結(jié)構(gòu)的納米微球中，通過環(huán)境刺激響應(yīng)控制藥物的包覆與釋放，可增加疏水性藥物溶解度、提高藥物利用率、降低藥物毒副作用，具有顯著的研究價值和應(yīng)用前景. 本文中我們主要介紹了不同類型刺激響應(yīng)性聚合物納米膠束在藥物控制釋放體系的研究進展.

刺激響應(yīng)性；納米膠束；研究進展

聚合物納米膠束[1]是由兩親嵌段共聚物在選擇性溶液中自組裝形成的，具有核/殼結(jié)構(gòu)的納米微球. 兩親嵌段共聚物分子結(jié)構(gòu)中同時含有親水性和疏水性高分子基團或鏈段，在選擇性溶劑中，與溶劑有較強親和作用的鏈段會暴露在溶劑環(huán)境中，而與溶劑親和作用較差的鏈段則被包裹在納米微球的內(nèi)部，自組裝成微相分離的核/殼納米微球結(jié)構(gòu)，即為聚合物納米膠束.

刺激響應(yīng)性聚合物，又稱智能高分子[2]，指的是外界環(huán)境發(fā)生微小變化(刺激)時，聚合物自身感知刺激，作出響應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的結(jié)構(gòu)形態(tài)、物理性質(zhì)、化學(xué)性質(zhì)等變化甚至突變的一類聚合物. 目前，常見的外界刺激有溫度、pH、氧化還原性、離子強度、磁、光、電、生物酶等. 功能化的兩親嵌段共聚物對于刺激具有高響應(yīng)性，可選擇性嵌入某種特定的功能性基團，制備具有刺激響應(yīng)性的聚合物納米膠束，在實際應(yīng)用中給予了按需設(shè)計具有特定響應(yīng)性聚合物的可能性.

相比于傳統(tǒng)藥物的水溶性差、高毒副作用、吸收率低等缺點，刺激響應(yīng)性雙親嵌段共聚物可通過物理包埋、化學(xué)結(jié)合和聚離子復(fù)合等，在自組裝過程中將疏水性藥物包覆或鍵合在聚合物中，形成載藥納米膠束，彌補傳統(tǒng)藥物的不足；再通過修飾，接上具有生物識別能力的基團，可實現(xiàn)藥物的靶向控制釋放. 將刺激響應(yīng)性聚合物納米膠束應(yīng)用于藥物控制釋放體系已成為藥物控制釋放領(lǐng)域的重要研究方向[3]. 本文綜述了近年來不同類型單一刺激響應(yīng)性聚合物納米膠束和多重刺激響應(yīng)性納米膠束在藥物控制釋放體系的新進展.

1　單一刺激響應(yīng)性聚合物納米膠束

1.1溫敏性聚合物納米膠束

溫敏性是刺激響應(yīng)性聚合物納米膠束最受關(guān)注的一種刺激響應(yīng)性，廣泛應(yīng)用于藥物控制釋放體系的研究. 納米膠束的溫敏性由聚合物分子中含有的至少一種親/疏水性能隨溫度發(fā)生變化的鏈段調(diào)控，聚合物分子在該溫度附近發(fā)生微相分離，自組裝成膠束. 這個臨界溫度稱作臨界溶解溫度(Critical Solution Temperature, CST)，包括最高臨界溶解溫度(Upper Critical Solution Temperature, UCST)和最低臨界溶解溫度(Lower Critical Solution Temperature, LCST). 機體生理溫度為37 ℃左右，腫瘤組織溫度大約為40～42 ℃，故CST接近這一溫度范圍的溫敏性聚合物納米膠束有望應(yīng)用于負載抗腫瘤藥物的臨床醫(yī)學(xué)研究. 最常見的溫敏性單體為聚N-異丙基丙烯酰胺(PNIPAAm)，其LCST在32 ℃左右；此外，聚丙烯酰胺類、聚酯類、聚醚類及兼?zhèn)鋬煞N或兩種以上該類官能團的雙親嵌段聚合物[4]均可能對外界環(huán)境的溫度變化具有響應(yīng)性.

RWEI等[5]用叔丁基丙烯酰胺(NTBA)作為第二單體，以四甲基哌啶氧化物(TEMPO)作為穩(wěn)定的氮氧自由基，與NIPAAm發(fā)生氮氧自由基活性聚合(NMRP)反應(yīng)，合成雙親嵌段共聚物 PNIPAAm-b-PNTBA，當PNIPAAm和PNTBA物質(zhì)的量之比為9:1，聚合物膠束溶液質(zhì)量分數(shù)為5%時，其LCST為37.4 ℃，十分接近生理溫度. LUO等[6]以聚丙烯酸酯-聚乙二醇-聚丙烯酸酯雙親三嵌段共聚物(PA-b-PEG-b-PA)為主鏈，PNIPAAm為側(cè)鏈，合成粒徑在45～100 nm的梳形聚合物膠束PNIPAAm-g-(PA-b-PEG-b-PA)-g-PNIPAAm，LCST約34～38 ℃，細胞毒性測試表明，膠束在藥物控制釋放材料應(yīng)用中具有潛在研究價值.

DING等[7]用點擊化學(xué)反應(yīng)，將親水性溫度響應(yīng)側(cè)鏈2-(2-甲氧基乙氧基)甲基丙烯酸乙酯(MEO2MA)或MEO3MA接枝于聚谷氨酸(PLG)主鏈上，合成梳型聚合物PLG-g-PMEOiMA. 在37 ℃模擬晚期內(nèi)體和腫瘤細胞外圍環(huán)境(pH為5.3和6.8)體外藥物負載和刺激響應(yīng)釋放的實驗中，PLG40-g-P(MEO2MA7-co-MEO3MA18)(P4)的最大累計釋放率最高，分別約為70%和75%. 細胞增殖抑制研究表明，P4的半大抑制濃度(IC50)為3.80 mg·L-1.

聚氧乙烯(PEO)和聚氧丙烯(PPO)是典型的聚醚類溫敏性材料. 普朗尼克(Pluronic)是由PEO和PPO組成的非離子型三嵌段共聚物，PEO和PPO鏈段比不同，共聚物表現(xiàn)出的溫度響應(yīng)性也隨之改變. LEE等[8]將PF127與聚乙烯亞胺(PEI)鍵合，得雙嵌段共聚物(FPEI)，再與質(zhì)粒DNA通過瓊脂糖凝膠阻滯形成溫敏性FPEI-DNA殼交聯(lián)復(fù)合膠束，可用于靶向共傳遞藥物和基因. 羥丙基纖維素(HPC)在水溶液中的LCST為41～45 ℃，引入疏水的膽固醇(Chol)可以提高HPC-Chol與其他分子的締合能力. BAGHERI等[9]合成了羥丙基纖維素基聚合物(HPC-PEG-Chol)，再用能夠維持細胞生長的靶向制劑生物素(biotin)與之締合，合成HPC-PEG-Chol-biotin，其LCST臨近腫瘤細胞的溫度(40 ℃)，有望用于抗癌藥物靶向傳遞.

1.2pH響應(yīng)性聚合物納米膠束

類似于溫敏性聚合物納米膠束對于溫度變化的敏感性，研究者們發(fā)現(xiàn)當機體內(nèi)存在快速生長的腫瘤細胞時，營養(yǎng)成分和氧氣供應(yīng)不足，導(dǎo)致機體內(nèi)局部糖類代謝異常，腫瘤部位酸性代謝物增多，pH值略低于正常組織(7.4左右)，約為6.5～7.2. 研究人員根據(jù)pH的這一變化，研究出了pH響應(yīng)性聚合物納米膠束，并將其應(yīng)用于抗腫瘤藥物負載體系的體內(nèi)外實驗探究. pH響應(yīng)性聚合物中一般含有大量易水解或可離子化的酸性或堿性基團(如-OH、-CONH、-COOH 等)，這些基團會隨環(huán)境 pH 的變化而發(fā)生電離，導(dǎo)致膠束內(nèi)外離子濃度發(fā)生改變，基團解離的同時大分子鏈段間的氫鍵被破壞，引起膠束溶脹，顯示出 pH 敏感性.

CHEN等[10]用一鍋法合成負載兩種抗腫瘤藥物的pH響應(yīng)性聚合物納米膠束. 右旋糖苷為親水鏈段，甲氨蝶呤-3-氨基苯酚硼酸(MTX-PBA)為疏水鏈段，多柔比星(DOX)為第二種負載藥物，在磷酸緩沖溶液(PBS)中形成以包覆的DOX為核的載藥膠束，當環(huán)境變?yōu)樗嵝詴r，MTX-PBA的硼酸酯鍵斷裂，MTX和負載的DOX都被釋放出來.

XU等[11]制備了一種雙重pH響應(yīng)N-2-羥丙基-甲基丙烯酰胺(HPMA)聚合物膠束，聚合物膠束中含有的安息香-亞胺鍵可使膠束交聯(lián)，提高循環(huán)穩(wěn)定性，當載藥膠束運送至腫瘤組織附近，微酸的pH(6.5)環(huán)境使安息香-亞胺鍵斷裂，包覆的阿西替尼(AXI)釋放，此為第一重pH響應(yīng)性，將DOX通過腙鍵接于HPMA上，細胞內(nèi)吞作用使膠束進入細胞溶酶體環(huán)境后，pH約為5.0，腙鍵水解，DOX釋放為第二重pH響應(yīng)性，雙重pH響應(yīng)有效較好的抗腫瘤血管生成作用，腫瘤生長抑制率達88%.

DENG等[12]將二甲基馬來酸酐引入PEG-b-PCL膠束，生成對酸不穩(wěn)定的β-羧基酰胺基團，作為側(cè)鏈，調(diào)控聚合物膠束的pH響應(yīng)性. 中性環(huán)境中，β-羧基酰胺基團帶負電，吸引帶正電荷的DOX包覆于膠束中，進入酸性環(huán)境后，基團水解，膠束帶負電，電荷反轉(zhuǎn)使DOX被釋放. 此外，組氨酸[13]、聚甲基丙烯酸N,N-二甲氨基乙酯(PDMAEMA)[14]等都是常用于制備pH響應(yīng)性聚合物納米膠束的原料.

1.3光敏性聚合物納米膠束

與傳統(tǒng)的環(huán)境響應(yīng)性相比，光敏性是一種以光作為外加刺激，控制聚合物膠束對藥物的負載和智能控釋的一類新型智能響應(yīng)，光作為一種清潔的、 非侵入式的、無需改變內(nèi)部條件的一種外界刺激，毒副作用小，而且可以通過對波長和強度的調(diào)整，精確地控制作用時間、位置和劑量，達到其對藥物的控制釋放. 通過某些功能基團(如偶氮苯類、螺吡喃類等)的光化學(xué)反應(yīng)或光物理反應(yīng)，人們開發(fā)出了一系列光敏性聚合物納米膠束.

偶氮苯類在紫外光或可見光的照射下，會發(fā)生由穩(wěn)定非極性反式結(jié)構(gòu)向極性強的順式同分異構(gòu)體轉(zhuǎn)變. 當在膠束中引入較多偶氮苯基團時，累積的構(gòu)型變化會使自組裝的膠束發(fā)生劇烈的形貌變化. PEARSON等[15]將偶氮苯基團作為疏水性內(nèi)核，半乳糖做親水性殼，制備了一系列對紫外光敏感的聚合物納米載藥膠束，負載模型藥物尼羅紅的膠束在人的黑素瘤A375細胞中具有高的細胞攝入量，細胞毒性小，有望用于治療黑素瘤的載藥體系.

NIU等[16]通過銅催化的疊氮炔環(huán)加成反應(yīng)將螺吡喃發(fā)色團鍵合在聚乙二醇修飾的聚果酸上作為側(cè)鏈，制備雙親嵌段共聚物mPEG-b-poly(Tyr)-SP，該聚合物在紫外光照射下可負載香豆素102自組裝成球狀載藥膠束，在可見光照下釋放藥物，并可在光控下反復(fù)自組裝.

此外，KIM等[17]合成了一種二氫卟吩e6連接的響應(yīng)性活性氧類聚乙二醇-b-聚硫化丙烯(PPS-PEG-Ce6)雙親嵌段聚合物納米膠束，可負載DOX，光照下，光敏感劑和二氫卟吩e6反應(yīng)生成活性氧和自由基，加速DOX的釋放，黑暗中構(gòu)型恢復(fù).

1.4氧化還原響應(yīng)性聚合物納米膠束

雙硫鍵是氧化還原刺激中最常用的官能團，在正常的機體環(huán)境中，雙硫鍵穩(wěn)定存在，當與還原劑如谷胱甘肽(GSH)或二硫蘇糖醇(DTT)反應(yīng)后可生成硫醇，更有趣的是，機體細胞內(nèi)的GSH濃度比細胞外高出200倍，而這一差異使得細胞內(nèi)的GSH具有還原性，而細胞外的則不具備這一性能.

ZHANG等[18]應(yīng)用雙硫鍵的這一性能，將其引入雙親嵌段共聚物聚乙二醇-b-聚(2,2-二甲基三亞甲基碳酸酯-2,2-芐基疊氮三亞甲基碳酸酯)(mPEG-b-P(DTC-ADTC))，制得一種核交聯(lián)的還原響應(yīng)性聚合物納米膠束，核交聯(lián)提高了載藥膠束的穩(wěn)定性，雙硫鍵的存在使膠束在還原劑的存在下快速釋放所負載藥物.

YANG等[19]同樣以雙硫鍵為氧化還原刺激響應(yīng)性官能團，通過氫鍵和雙硫鍵合成聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸三嵌段聚合物，膠束在控釋藥物的過程中同樣顯示了氧化還原響應(yīng)性. ZHANG等[20]用雙硫鍵連接抗癌藥物紫杉醇(DTX)，同樣制備了氧化還原響應(yīng)性聚合物納米載藥膠束聚乙二醇-聚己內(nèi)酯-SS-紫杉醇(mPEG-PCL-SS-DTX).

1.5其他響應(yīng)性聚合物納米膠束

除了上述常見的各種響應(yīng)性，磁性、葡萄糖響應(yīng)性和離子響應(yīng)性等其他多種刺激響應(yīng)也都有相關(guān)研究.

AO等[21]通過超聲破碎和微乳液法將順磁性的氧化鐵顆粒和DOX 負載于一種肝素-葉酸膠束上，制備出具有磁性的高藥物負載量的靶向膠束. LI等[22]合成了用于負載胰島素和葡萄糖氧化酶的的葡萄糖響應(yīng)性聚合物納米膠束，當微環(huán)境中葡萄糖含量發(fā)生變化時，葡萄糖氧化酶催化葡萄糖降解，釋放胰島素. CAI等[23]以聚二甲氨基甲基丙烯酸乙酯為陽離子聚電解質(zhì)，海藻酸為陰離子聚電解質(zhì)，制備了一種可負載DOX的離子響應(yīng)性聚合物膠束，當 [COOH]:[NR2]在6:4到4:6之間時，可形成膠束，隨著溶液中NaCl濃度的增大，DOX釋放率也增快.

2　多重刺激響應(yīng)性聚合物納米膠束

單一的刺激響應(yīng)性可以在一定程度上控制聚合物納米膠束所負載藥物的控制釋放，但是，其響應(yīng)性受到外部條件的限制，故而研究人員逐漸開始研究具有多重刺激響應(yīng)性的聚合物納米膠束，用不同的刺激分別或同時控制膠束的自組裝及藥物的控制釋放，來更精確調(diào)節(jié)藥物控釋，獲得多重耐藥性能，以達到更好的治療效果.

YANG等[24]通過RAFT合成甲基丙烯酸二乙氨基乙酯-b-異丙基丙烯酰胺嵌段共聚物(P(DEAEMa-b-NIPAAm)s)，再用炔丙胺修飾端基，再通過點擊化學(xué)將β-環(huán)糊精(β-CD)與端基連接，制得CD-PDEA-b-PNIPAAm-b-PDEA-CD，PNIPAAm具有溫度響應(yīng)性，PDEA具有pH響應(yīng)性，β-CD具有載藥空腔，調(diào)節(jié)溫度和pH可以得到具有不同響應(yīng)效果的藥物載體. 此外，其功能型端基還有望進一步組裝和修飾，制得其他復(fù)合功能型衍生產(chǎn)物.

LEE等[25]合成光致降解的聚異丙基丙烯酰胺-鄰硝基芐羥基-聚(4-甲基-己內(nèi)酯)(PNIPAAm20-ONB-PMCL49)，LCST為39.3 ℃，十分接近生理溫度，改變光照可調(diào)控負載藥物的膠束釋藥過程. ZHANG等[26]制備了兼具葡萄糖響應(yīng)性和溫度響應(yīng)性的聚乙二醇接枝的聚苯硼酸(P(PBA)-g-P(PEG))納米膠束. WANG等[27]成功地將pH響應(yīng)性和光響應(yīng)性應(yīng)用于一種聚二異丙醇胺甲基丙烯酸乙酯膠束，用于負載DOX，調(diào)節(jié)pH和用近紅外光刺激均可釋放DOX.

ZOU等[28]以ε-己內(nèi)酯(CL)、甲基丙烯酸二甲胺乙酯(DMAEMA)為單體，先后以開環(huán)聚合(ROP)和ATRP合成PCL-SS-PDMAEMA，再與油酸修飾的Fe3O4納米粒子在水溶液中混合自組裝，得PCL-SS-PDMAEMA/Fe3O4磁性復(fù)合膠束，該膠束具備溫度、氧化還原和磁性多重響應(yīng)性，負載多柔比星(DOX)的膠束的釋藥性可通過調(diào)節(jié)交變磁場(AMF)或改變二硫蘇糖醇(DTT)溶液濃度實現(xiàn).

3　結(jié)論

刺激響應(yīng)性聚合物納米膠束作為藥物控制釋放體系的重要研究方向，受到研究者的廣泛關(guān)注，聚合物納米膠束體系從無刺激響應(yīng)性，到單一刺激響應(yīng)性，再到多重刺激響應(yīng)性，從單一的核/殼結(jié)構(gòu)到殼交聯(lián)或核交聯(lián)，智能控釋載藥體系的研究發(fā)展迅速，藥物的毒副作用在一定程度上有所減少，智能膠束的穩(wěn)定性、藥物控釋能力和藥物利用率都有了較大提升，但對于聚合物膠束空間結(jié)構(gòu)的精確控制，及載藥膠束在機體內(nèi)控釋效果及機體排異性等臨床醫(yī)學(xué)研究仍需進一步開展.

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[責任編輯：劉紅玲]

Progress of stimuli-responsive nanomicelles for controlled drug delivery

SONG Yifan, CHAI Yun, ZHANG Puyu*

(InstituteofFineChemistryandEngineering,CollegeofChemistryandChemicalEngineering,HenanUniversity,Kaifeng475004,Henan,China)

Stimuli-responsive nanomicelle is currently one of the highlights in the drug controlled release system. The theory is that hydrophobic drugs can be covered in a nanometer microsphere with core/shell structure, by physical or chemical methods, and be released when the environment changes. Micelle with drugs can increase the solubility of hydrophobic drugs, improve the utilization efficiency, and reduce the side effects, which has significant research and application value. In this article we mainly introduces the research progress of different types of stimuli-responsive nanomicelles in drug controlled release systems.

stimuli-responsive； nanomicelle； research progress

2016-06-20.

宋一凡(1992-)，女，碩士生，研究方向為功能高分子.*

, E-mail: zhangpuyu@henu.edu.cn.

O631.1

A

1008-1011(2016)05-0655-05