李高飛　張慕淳　張剛

1吉林省吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院泌尿外科 130031 長春

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論著

膀胱神經(jīng)內(nèi)分泌癌1例報道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

李高飛1張慕淳1張剛1

1吉林省吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院泌尿外科 130031 長春

[摘要]目的：探討膀胱神經(jīng)內(nèi)分泌癌的臨床特點及病理特征，以提高診療水平。方法：介紹1例女性膀胱神經(jīng)內(nèi)分泌癌的診治情況及病理特點，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，綜合分析膀胱神經(jīng)內(nèi)分泌癌的組織來源，病理和免疫組化特征，診治及預(yù)后。結(jié)果：對患者行尿道膀胱腫瘤電切術(shù)，術(shù)后病理證實為小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，免疫組化染色結(jié)果顯示腫瘤細(xì)胞表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物CK、TTF-1、NSE、CD56、Syn(+)。結(jié)論：膀胱神經(jīng)內(nèi)分泌癌在泌尿系腫瘤中罕見，有獨特的病理特點，預(yù)后很差，行根治性切除輔以聯(lián)合化療或放療是目前最佳的治療方案。

[關(guān)鍵詞]膀胱腫瘤；神經(jīng)內(nèi)分泌癌；小細(xì)胞癌

膀胱神經(jīng)內(nèi)分泌癌(small cell neuroendocrine carcinoma of the bladder, SCNECB)又稱小細(xì)胞癌、未分化癌、燕麥細(xì)胞癌，是一種分化程度低、侵襲性很高、罕見的高度惡性腫瘤，常見于肺部，泌尿系少見，而膀胱原發(fā)性神經(jīng)內(nèi)分泌癌罕見[1]。我院于2015年10月收治1例，現(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)報告如下。

1資料與方法

1.1病例資料

患者，女，57歲，因“間斷性全程無痛肉眼血尿4個月”于2015年10月26日入院?；颊吲拍蛲〞常瑹o尿頻、尿急及尿痛，入院查體無明顯陽性體征。尿常規(guī)示隱血+++，血常規(guī)、肝、腎功能正常，胸片未見明顯異常；泌尿系彩超示：膀胱充盈良好，后壁可見大小為2.0 cm×1.6 cm略低回聲，表面可見弧形強(qiáng)回聲，形態(tài)欠規(guī)則；盆腔MRI平掃：膀胱后上壁可見團(tuán)塊影，腫塊凸向膀胱內(nèi)，局部膀胱外壁略凹陷，DWI呈略高信號，邊緣模糊，未見確切突破膀胱外，大小為1.9 cm×2.5 cm，近子宮頸后壁可見結(jié)節(jié)狀長T1短T2信號影，邊緣較清晰，大小為2.2 cm×1.7 cm，盆腔髂血管周圍及髂前見散在小淋巴結(jié)影，DWI呈略高信號；靜脈腎盂造影：雙腎功能、形態(tài)未見明顯異常，膀胱壁光滑，膀胱上壁可見類圓形稍低充盈缺損影，邊界清晰；膀胱鏡檢查后壁見一直徑為2.5 cm乳頭狀腫物，基底寬，表面見白色鈣鹽沉積?；顧z病理提示浸潤性乳頭狀尿路上皮癌，高級別，侵及上皮下結(jié)締組織。

1.2手術(shù)方法

2015年10月29日在連續(xù)硬膜外麻醉下行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)，切除范圍：全部腫瘤，深肌層和周圍0.5 cm的正常組織。腫瘤組織用Ellik排空器吸出后送常規(guī)病理切片及免疫組化檢查。切除腫瘤組織標(biāo)本經(jīng)4%中性甲醛液固定，石蠟包埋，常規(guī)制片，分別做HE染色和免疫組化分析。

2結(jié)果

術(shù)后病理示：小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，伴較多壞死及鈣化，分送膀胱腫物基底部可見癌細(xì)胞。免疫組化結(jié)果：CK(+)、TTF-1(+)、CD56(+)、Syn(+)、NSE(+)，Pax-2(弱+)，Ki67(70%+)，CK5/6(-)、P63(-)、CK7(-)、CgA(-)、GATA-3(-)、UroplakinⅢ(-)、Vim(-)。術(shù)后患者拒絕全身放化療，目前仍在隨訪中。

3討論

3.1流行病學(xué)及臨床表現(xiàn)

SCNECB臨床非常罕見，占膀胱所有惡性腫瘤的0.5%～1.0%[1，2]，Trias等[1]總結(jié)文獻(xiàn)報道的157例患者，平均發(fā)病年齡為67歲(40～89歲)，男性130例，占82.18%，女性27例，占17.12%，男女之比為4.18∶1。Cheng等[3]報道64例患者的平均發(fā)病年齡為66歲，男女之比為3.13∶1。SCNECB主要癥狀是無痛性肉眼血尿，少數(shù)可伴有尿頻、排尿困難或腰背部疼痛[4]。偶有瘤外綜合征，如高鈣、Cushing綜合征、感覺神經(jīng)病報道。膀胱鏡下腫瘤呈扁平狀、乳頭狀、菜花狀或者息肉狀生長，直徑為2～10 cm，平均5.5 cm，常見表面可有潰瘍或出血，半數(shù)左右混有其他腫瘤成分，如移行細(xì)胞癌、腺癌和惡性中胚葉腫瘤等分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌癌為典型類癌，更為少見?？砂l(fā)生于膀胱任何部位，側(cè)壁多見(54%)，其次為后壁(20%)，三角區(qū)(10%)，頂部(8%)和前壁(8%)，早期轉(zhuǎn)移率達(dá)56%，轉(zhuǎn)移部位最多為髂動脈和腹主動脈旁淋巴結(jié)，然后是肝、骨、腹腔、腎上腺、腦和肺等[5，6]。在泌尿外科神經(jīng)內(nèi)分泌癌中以發(fā)生于尿液收集系統(tǒng)最為多見，常見部位依次為膀胱、腎盂、輸尿管及后尿道。膀胱鏡檢查在膀胱腫瘤診斷中具有重要作用，在無痛性肉眼血尿患者中，有部分B超檢查無發(fā)現(xiàn)，所以我們不能滿足于無創(chuàng)檢查的結(jié)果，應(yīng)該一律進(jìn)行膀胱鏡檢查和組織活檢，必要時需要重復(fù)一次或多次檢查[7]。本病例中，首發(fā)癥狀為間歇性無痛性肉眼全程血尿，無尿頻、尿急。手術(shù)時暫未發(fā)現(xiàn)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，膀胱鏡檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤位于后壁，呈乳頭狀，表面有鈣化灶。

3.2病理特征及來源

肉眼觀：膀胱鏡下SCNECB與移行細(xì)胞癌很難鑒別，轉(zhuǎn)移灶細(xì)胞形態(tài)與原發(fā)灶一致。SCNECB多為實性，灰白色或褐色，常伴有黏液樣變性、出血、壞死。光鏡下：SCNECB腫瘤細(xì)胞光鏡下可分為燕麥細(xì)胞型、中間細(xì)胞型和混合細(xì)胞型。SCNECB單純型約占62%，而混合細(xì)胞型約占38%。后者常見為伴移行細(xì)胞癌，其次為腺癌、鱗癌，偶伴類癌瘤及肉瘤，3種病理類型的SCNECB在存活率上比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)[8]。癌細(xì)胞呈彌漫性、片狀或巢狀分布，部分區(qū)域有腺樣排列傾向，可見菊形團(tuán)狀結(jié)構(gòu)，細(xì)胞體積小，呈圓形或短梭形，細(xì)胞質(zhì)稀少，核染色深，核仁不明顯，核分裂多見，細(xì)胞界限不清，部分區(qū)域細(xì)胞擠壓明顯。相鄰的腫瘤細(xì)胞缺乏巢狀或腺狀結(jié)構(gòu)是SCNECB最關(guān)鍵的特征[9]。

SCNECB的組織學(xué)起源尚不清楚，目前主要有以下3種假說[1，9]：①起源于膀胱組織內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化；②來源于移行上皮化生；③起源于膀胱內(nèi)具有多種分化潛能的干細(xì)胞，較多學(xué)者支持，可解釋膀胱NEC具有高度異質(zhì)性，可表達(dá)多種不同的神經(jīng)內(nèi)分泌和上皮標(biāo)志物，常合并上皮性惡性腫瘤成分。神經(jīng)內(nèi)分泌癌的免疫組織化學(xué)標(biāo)記物主要有兩類，一類為上皮性標(biāo)志物：EMA(細(xì)胞膜抗原)，CK(細(xì)胞角蛋白)，LCA(白細(xì)胞共同抗原)，此類標(biāo)記物不具有特異性，另一類為特異性神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物，對診斷有較大意義，包括CgA(嗜鉻粒蛋白)，NSE(神經(jīng)特異性烯醇化酶)，Syn(腺癌突觸素)[10]。據(jù)研究報道70%～90%的神經(jīng)內(nèi)分泌癌可以出現(xiàn)CgA陽性，特異性為92%，靈敏性為96%。NSE敏感性較高，但特異性不高，Syn對于診斷神經(jīng)內(nèi)分泌癌也有一定特異性[11]。本資料的SCNECB患者Syn、CD56、NSE呈陽性，與文獻(xiàn)報道相符。

3.3診斷及鑒別診斷

SCNECB臨床表現(xiàn)與膀胱上皮細(xì)胞腫瘤類似，無特異性，在臨床癥狀、體征、實驗室檢查及影像學(xué)檢查方面缺乏特異性。尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查、靜脈腎盂造影、超聲、CT、膀胱鏡檢查有助于早期診斷，而組織病理學(xué)檢查仍是確診該病的“金標(biāo)準(zhǔn)”。包括大體、光鏡、電鏡、免疫化學(xué)檢查等，免疫組化對診斷起著較為重要的作用。

由于膀胱具有特殊的臨床預(yù)后意義，需注意與以下疾病相鑒別：①尿路上皮腫瘤：SCNECB病理類型中混合型，?；旌嫌幸菩屑?xì)胞癌、鱗癌或腺癌等，臨床極易誤診，可依據(jù)組織學(xué)特征及SCNECB的形態(tài)學(xué)測量來鑒別。SCNECB較尿路上皮腫瘤的平均核面積要小，免疫組化尿路上皮腫瘤無神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記的表達(dá)，兩者易于鑒別。②惡性淋巴瘤：是與小細(xì)胞癌最相似的腫瘤，原發(fā)于膀胱的惡性淋巴瘤罕見，主要在黏膜下浸潤，但當(dāng)腫瘤細(xì)胞體積較小(小細(xì)胞癌)時，兩者容易發(fā)生混淆。免疫組織化學(xué)惡性淋巴瘤不表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌和上皮性標(biāo)志物(CK 或 EMA)有助于鑒別。③轉(zhuǎn)移性SCNECB：常伴有移行上皮不典型增生及移行細(xì)胞癌的特點，應(yīng)結(jié)合病史、發(fā)病部位、影像學(xué)及其他檢查綜合分析、鑒別。④類癌：類癌起源于神經(jīng)嵴，胞質(zhì)內(nèi)含有神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒，易與SCNECB混淆。其細(xì)胞較小，細(xì)胞形態(tài)較為一致，核膜薄，染色質(zhì)均勻，核分裂象罕見，少見轉(zhuǎn)移。⑤惡性黑色素瘤：膀胱原發(fā)性惡性黑色素瘤罕見，多數(shù)為轉(zhuǎn)移性。組織學(xué)上瘤細(xì)胞呈多角形、梭形，核多形性明顯，核仁大而清晰，核分裂象易見。免疫組織化學(xué)瘤細(xì)胞表達(dá)可以鑒別。⑥神經(jīng)母細(xì)胞瘤：因瘤細(xì)胞小、胞質(zhì)稀少可與小細(xì)胞癌混淆。但神經(jīng)母細(xì)胞瘤起源于原始神經(jīng)上皮細(xì)胞，多數(shù)發(fā)生于腹膜后，尤以腎上腺多見，通常見于幼兒，發(fā)生在膀胱者極其罕見。鏡下觀察：瘤組織呈境界不清的分葉狀或巢狀排列，瘤細(xì)胞間常有不等量的淡染的神經(jīng)元纖維物質(zhì)，免疫組織化學(xué)也表達(dá)CgA、突觸素等神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物，但不見上皮性標(biāo)志物表達(dá)。

3.4治療及預(yù)后

迄今為止，SCNECB尚無一個公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。文獻(xiàn)中提到的治療方案大多是在歸納總結(jié)比較了小細(xì)胞肺癌和膀胱尿路上皮癌治療經(jīng)驗的基礎(chǔ)上形成的。肺小細(xì)胞癌對化療和放療敏感，主張非手術(shù)治療而將手術(shù)治療列為禁忌。SCNECB常為混合癌，治療首選手術(shù)治療(包括經(jīng)尿道膀胱腫瘤等離子電切術(shù)、膀胱部分切除、根治性膀胱切除)，而SCNECB一旦發(fā)現(xiàn)已屬中晚期，常出現(xiàn)腫瘤全身轉(zhuǎn)移、浸潤，故應(yīng)手術(shù)治療再聯(lián)合化療或放療。具體治療方式應(yīng)根據(jù)腫瘤的分期及病理類型來選擇。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為盡早手術(shù)特別是根治性膀胱切除聯(lián)合化療能提高療效，改善預(yù)后，術(shù)后生存時間可達(dá)34個月～9年[8]?；煱ㄈ砘熁蚓植縿用}導(dǎo)管化療。化療中，聯(lián)合化療的療效優(yōu)于單一藥物化療者[12]。全身聯(lián)合化療方案最常用MVAC方案(甲氨喋呤、長春新堿、阿霉素、順鉑)，Nejat等[13]曾報道1例T2期的SCNECB術(shù)前先予以應(yīng)用MVAC化療方案3個月，之后行根治性膀胱切除術(shù)，結(jié)果術(shù)后病理無腫瘤證據(jù)。這充分說明化療在治療該病過程中起到相當(dāng)重要的作用。局部動脈導(dǎo)管化療可以使局部化療藥物濃度增高。全身副作用低，患者耐受性好，能提高化療的安全性。國內(nèi)有學(xué)者推薦根治性膀胱切除術(shù)后聯(lián)合髂內(nèi)動脈導(dǎo)管化療[14]。本例患者行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)，術(shù)后患者拒絕全身放化療，目前在隨訪中。

SCNECB是一種生長迅速、侵襲性強(qiáng)、轉(zhuǎn)移早的惡性腫瘤，預(yù)后較差，存活率較低。從國外較多病例的報道來看，SCNECB的預(yù)后要明顯差于移行細(xì)胞癌[2，3]。78%的患者病程中就出現(xiàn)了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，單純的小細(xì)胞癌較混合型差。Abbas等[15]報道2、3、5年生存率分別約為20%、13.5%和8%，平均生存時間為19個月，而62%的死亡病例中平均生存時間為8個月。對于SCNECB的治療，應(yīng)積極爭取早發(fā)現(xiàn)、早診斷，在患者全身情況允許的情況下應(yīng)盡早手術(shù)，術(shù)后輔以放、化療等，以期提高預(yù)后。

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Small cell neuroendocrine carcinoma of the bladder: one case report and review of the literature

LiGaofei1ZhangMuchun1ZhangGang1

(1Department of Pathology, China-Japan Union Hospital of Jilin University, Changchun 130031, China)

AbstractObjective: To investigate the clinical characteristics and pathological features of small cell neuroendocrine carcinoma of the bladder (SCNECB) in order to improve the level of diagnosis and treatment. Methods: The diagnosis, treatment and patholoigical characteristics of one case of female SCNECB were introduced. Histological orgin, pathologic and immunohistochemical features, and diagnosis, treatment and prognosis of the tumor were analyzed with literature review. Results: The patient was subjected to transurethral resection of bladder tumor. The SCNECB was pathologically diagnosed. Immunohistochemically examination showed that the tumor was positive for neuroendocrine makers such as CK, TTF-1, NSE, CD56 and Syn. Conclusions: SCNEC is a rare and high malignant bladder cancer with specific pathological characteristics in urinary tract tumor. The tumor has a very poor prognosis. Radical surgery combined with chemotherapy or radiotherapy is the best treatment plan.

Key wordsbladder tumor; neuroendocrine carcinoma; small cell carcinoma; case report

Corresponding author:Zhang Muchun, ligaofei1214@163.com

[文章編號]2095-5146(2016)01-040-04

[中圖分類號]R737.14

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

收稿日期：2015-12-20

通信作者：張慕淳，ligaofei1214@163.com