管咪咪，徐珊珊，樓永海

（1.臺州恩澤醫(yī)療中心（集團）路橋醫(yī)院 藥劑科，浙江 臺州 318050；2.臺州市中心醫(yī)院 藥劑科，浙江臺州 318000）

·病 例 分 析·

癲癇持續(xù)狀態(tài)合并肺炎患者的藥物選擇（附1例報告）

管咪咪1，徐珊珊2，樓永海1

（1.臺州恩澤醫(yī)療中心（集團）路橋醫(yī)院 藥劑科，浙江 臺州 318050；2.臺州市中心醫(yī)院 藥劑科，浙江臺州 318000）

目的：分析癲癇患者抗感染藥物的選擇，為臨床選藥提供參考，促進用藥的安全性、合理性和有效性。方法：藥師參與患者診治過程，通過分析臨床資料，查閱相關(guān)指南和文獻，討論治療方案的合理性，并提出有效建議。結(jié)果：患者感染癥狀好轉(zhuǎn)，炎癥指標下降，癲癇癥狀控制理想。結(jié)論：癲癇合并肺炎患者在選擇抗感染藥物時，不僅要控制感染，還要考慮癲癇癥狀的控制。臨床藥師可以以藥物的選擇、相互作用等方面為切入點參與臨床實踐中，不斷積累并更新自身知識，建立臨床思維，在臨床工作中充分發(fā)揮自身價值。

癲癇；肺炎；抗菌藥物；美羅培南；丙戊酸鈉

癲癇持續(xù)狀態(tài)是指一次發(fā)作沒有停止，持續(xù)時間大大超過了具有該型癲癇的大多數(shù)患者發(fā)作的時間；或反復(fù)發(fā)作，在發(fā)作間期患者的意識狀態(tài)不能恢復(fù)到基線期水平。長時間癇樣放電可致大腦損傷。肺部感染是老年人最常見的并發(fā)癥之一，癲癇合并肺炎的患者在抗菌藥物的選擇上應(yīng)更為慎重。

1　臨床資料

患者，男，81歲，既往有“血塞通、銀杏葉內(nèi)酯”過敏史，表現(xiàn)為全身發(fā)熱、面色潮紅、血壓升高。入院前無明顯誘因出現(xiàn)全身抽搐，意識不清，呼之不應(yīng)，雙眼向左方凝視，小便失禁，無口吐白沫、口唇紫紺、喉嚨發(fā)聲等癥狀，且持續(xù)不緩解。予地西泮針20 mg靜推，抽搐稍改善，未停止，意識未恢復(fù)，予地西泮針50 mg靜滴、苯巴比妥針0.1 g每8 h 1次肌注（用至入院第6天停）、丙戊酸鈉針0.4 g每12 h 1次微泵（用至入院第4天停）維持。癲癇持續(xù)狀態(tài)控制后，入院第4天停用丙戊酸鈉針，序貫丙戊酸鈉片0.4 g每天2次聯(lián)合左乙拉西坦片0.5 g每天2次維持治療。動態(tài)腦電圖示重度異常，未見明顯棘慢波。

患者入院前急診血常規(guī)示白細胞計數(shù)11.9× 109/L，中性粒細胞百分比43.9%，超敏C反應(yīng)蛋白16 mg/L，胸部CT示右肺中葉少許炎性改變，診斷為社區(qū)獲得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP），入院后予頭孢曲松2.0 g每天1次靜滴抗感染。治療期間患者體溫最高38.4 ℃，白細胞計數(shù)、中性粒細胞百分比、超敏C反應(yīng)蛋白均呈升高趨勢，肺部CT示兩肺感染伴兩側(cè)胸膜增厚，提示抗感染效果不佳。痰培養(yǎng)結(jié)果示正常菌生長，呼吸科會診建議更換為亞胺培南西司他丁鈉針?？紤]亞胺培南較美羅培南神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率更高，于入院第6天給予美羅培南1 g每8 h 1次靜滴抗感染。

入院后患者反復(fù)左手及上肢輕微抽搐，癲癇控制不理想，于第4、第5天監(jiān)測丙戊酸鈉血藥濃度，分別為46.92 μg/mL、22.35 μg/mL，此時丙戊酸鈉血藥濃度降低考慮與丙戊酸鈉針序貫至片劑相關(guān)，調(diào)整丙戊酸鈉片劑量至0.4 g每天3次，第8、第12天監(jiān)測血藥濃度分別為＜2 μg/mL、2.85 μg/mL，示丙戊酸鈉血藥濃度持續(xù)性降低，考慮更換抗癲癇方案。根據(jù)抗癲癇指南停用藥原則，藥師建議，加用奧卡西平，同時丙戊酸鈉逐漸減量至停藥。醫(yī)師采納，于入院第9天加用奧卡西平片，同時逐漸減少戊酸鈉片使用頻次（每天3次-每天2次-每天1次），入院第15天停用丙戊酸鈉，患者癲癇癥狀控制理想。

2　討論

2.1抗感染治療方案分析 根據(jù)《社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》[1]，該患者入院時白細胞計數(shù)11.9×109/L，胸部CT示右肺炎變，診斷為CAP。結(jié)合患者自身情況，免疫功能正常，無長期住院史，無長期使用抗菌藥物、糖皮質(zhì)激素治療史等，考慮患者存在銅綠假單胞菌感染的可能性較低?！渡鐓^(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》指出，需住院治療的CAP患者常見病原體有肺炎鏈球菌、需氧革蘭陰性桿菌、嗜肺軍團菌、肺炎支原體、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌等，初始經(jīng)驗性治療的抗菌藥物可選擇頭孢曲松聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類靜脈注射。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可在細菌菌膜上形成孔穴，與β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)用有利于后者通過孔穴進入菌膜內(nèi)層，達到殺滅菌膜內(nèi)部細菌的作用，具有互補、協(xié)同功效[2]，且大環(huán)內(nèi)酯類可覆蓋嗜肺軍團菌和支原體，二者聯(lián)用可有效控制感染，減少耐藥菌產(chǎn)生。本例患者初始僅使用頭孢曲松欠合理，頭孢曲松使用第2天，白細胞計數(shù)10.6×109/L，中性粒細胞百分比79%，超敏C反應(yīng)蛋白20 mg/L；使用第5天，白細胞計數(shù)14.9×109/L，中性粒細胞百分比86.8%，超敏C反應(yīng)蛋白37.4 mg/L，其炎癥指標明顯上升，提示感染控制不佳。結(jié)合患者免疫功能正常，無長期使用抗菌藥物治療史，痰培養(yǎng)結(jié)果陰性等因素，頭孢曲松治療效果不佳，考慮可能存在混合細菌感染。呼吸科會診建議改用亞胺培南西司他丁鈉針。

根據(jù)《國家抗微生物治療指南》，非ICU的CAP住院患者可使用厄他培南聯(lián)合靜脈注射大環(huán)內(nèi)酯類。碳青霉烯類抗生素通過干擾γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）的神經(jīng)抑制作用，改變神經(jīng)突觸傳遞興奮性和抑制性的平衡，引起神經(jīng)毒性，導(dǎo)致癲癇發(fā)生[3]。美羅培南由于C2位代以堿性弱的二甲基氨基甲酰吡咯烷側(cè)鏈，減輕了中樞神經(jīng)毒性，且與GABA親和力較亞胺培南低，故癲癇等神經(jīng)毒性發(fā)生率低于亞胺培南[4]。碳青霉烯類藥物中亞胺培南與癲癇的相關(guān)性較美羅培南、厄他培南高，美羅培南較厄他培南低。因此，臨床醫(yī)師調(diào)整抗感染治療方案為美羅培南針，治療10 d后患者臨床癥狀好轉(zhuǎn)，炎癥指標下降，提示抗感染效果佳。

2.2藥物相互作用 根據(jù)患者癲癇發(fā)作時的臨床表現(xiàn)，考慮全面性發(fā)作。丙戊酸鈉、左乙拉西坦是廣譜抗癲癇藥，對部分性發(fā)作和全面性發(fā)作均有效，可用于各種類型的全面性發(fā)作的單藥治療?？R西平、奧卡西平、苯巴比妥、苯妥英鈉可用于全面性強直陣攣發(fā)作的單藥治療。抗癲癇藥多藥聯(lián)合治療應(yīng)選擇不同作用機制的藥物，避免有相同的不良反應(yīng)或復(fù)雜的相互作用和肝酶誘導(dǎo)的藥物合用[5]。左乙拉西坦抗癲癇的作用機制是通過選擇性增強GABAA介導(dǎo)的作用和鈣通道阻滯劑作用，其不良反應(yīng)有頭痛、困倦、易激惹、感染、類流感綜合征；丙戊酸鈉的作用機制是通過增加腦內(nèi)或突觸的GABA水平和鈣通道阻滯劑作用，其不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、困倦、體質(zhì)量增加、肝毒性等。本例患者使用左乙拉西坦聯(lián)合丙戊酸鈉抗癲癇選藥合理?；颊呷朐汉蠓磸?fù)左手及上肢輕微抽搐，提示癲癇控制不佳，第8、第12天監(jiān)測丙戊酸鈉血藥濃度均＜3 μg/mL，較之前明顯下降，藥師考慮為美羅培南與丙戊酸鈉相互作用所致。

美羅培南可引起丙戊酸鈉血藥濃度明顯降低，其可能的機制為碳青霉烯類抗菌藥物可以殺滅腸道產(chǎn)酶細菌，減緩丙戊酸的肝腸循環(huán)；增加肝內(nèi)葡萄糖醛酰轉(zhuǎn)移酶活性，加速了丙戊酸的葡萄糖苷酸化；直接抑制丙戊酸在腸道的吸收；改變丙戊酸血漿蛋白結(jié)合率，增加丙戊酸在紅細胞內(nèi)分布；抑制紅細胞向血漿泵出丙戊酸從而降低血漿內(nèi)丙戊酸濃度[6]。2種藥物的相互作用不能通過改變丙戊酸鈉的劑量而緩解，從而抗癲癇效果不佳[7]。入院第9天，藥師建議將丙戊酸鈉更換成奧卡西平，聯(lián)合左乙拉西坦控制癲癇。奧卡西平抗癲癇的作用機制是電壓依賴性的鈉通道阻滯劑，其不良反應(yīng)有疲勞、困倦、復(fù)視、頭暈、共濟失調(diào)、惡心、低鈉血癥。左乙拉西坦與奧卡西平為新型抗癲癇藥，二者作用機制和不良反應(yīng)均不同，且無肝酶誘導(dǎo)的特點，二者可以聯(lián)用抗癲癇。調(diào)整抗癲癇方案后，患者左手及上肢抽搐減輕至無抽搐，癲癇癥狀控制理想。

本例患者為癲癇持續(xù)狀態(tài)合并CAP，在選擇抗感染治療方案時需要注意選用的抗菌藥物對癲癇病情及抗癲癇治療方案產(chǎn)生盡量少的不良影響。碳青霉烯類抗生素可致丙戊酸鈉血藥濃度迅速且大幅度下降。臨床上應(yīng)加強丙戊酸鈉血藥濃度的監(jiān)測，且停止二者合用是最佳選擇。在碳青霉烯類抗生素?zé)o可替代的情況下，可考慮換用其他相互作用較小的抗癲癇藥物，如奧卡西平、左乙拉西坦等。無論何種處理方法，都需密切觀察治療中患者的各種反應(yīng)來確保治療的安全性和有效性。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會. 社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南[J]. 中國實用鄉(xiāng)村醫(yī)生雜志, 2013, 20(2): 11-15.

[2] 麥毅忠, 王小群, 林小華, 等. 循證藥學(xué)-β內(nèi)酰胺類與大環(huán)內(nèi)酯內(nèi)抗生素聯(lián)合應(yīng)用的合理性[J]. 數(shù)理醫(yī)藥學(xué)雜志, 2014, 27(1): 88-89.

[3] 馬莉莉, 張健. 碳青霉烯類抗生素的神經(jīng)毒性[J]. 藥物不良反應(yīng)雜志, 2010, 12(3): 178-182.

[4] 楊梅, 卜一珊, 李長秀, 等. 碳青霉烯類抗菌藥物致老年機械通氣患者癲癇發(fā)作2例[J]. 中國藥物警戒, 2015, 12 (3): 188-189.

[5] 中國抗癲癇協(xié)會. 臨床診療指南·癲癇病學(xué)分冊[M]. 北京:人民衛(wèi)生出版社, 2015: 1-159.

[6] 邱志宏, 白萬軍, 崔偉曦, 等. 美羅培南對癲癇患者丙戊酸鈉血藥濃度的影響分析及藥學(xué)監(jiān)護[J]. 中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測, 2015, 12(3): 155-156.

[7] 黃秀華. 注射用美羅培南與丙戊酸鈉的藥物相互作用分析[J]. 中國醫(yī)藥指南, 2012, 10(25): 426-427.

（本文編輯：吳昔昔）

R453.2

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10.3969/j.issn.2095-9400.2016.11.016

2016-06-16

管咪咪（1988-），女，浙江臺州人，藥劑師，碩士。

樓永海，主任藥師，Email：louyh@enzemed.com。