葉永彬，許　慧，謝新藝，方　旻

(廣東省醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗所，廣東　廣州　510663)

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化學藥品注射劑與藥用玻璃相容性研究進展

葉永彬，許慧，謝新藝，方旻

(廣東省醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗所，廣東廣州510663)

近年來，因發(fā)生藥用玻璃“脫片”問題引發(fā)注射劑被召回的事件越來越多，引起了社會對藥用玻璃容器的質(zhì)量的極大關(guān)注。本文從我國使用藥用玻璃的特點及與注射劑發(fā)生相互作用的問題入手闡述了注射劑與藥用玻璃相容性研究的目的及意義；然后，討論了注射劑與藥用玻璃相容性研究的法規(guī)要求和研究進展；最后，展望了市場的發(fā)展趨勢。

化學藥品注射劑；藥用玻璃；相容性指導性原則

1　注射劑與藥用玻璃相容性研究的目的及意義

藥品的包裝材料和容器是藥品的“第二生命”，是藥品不可分割的一部分，它伴隨著藥品的生產(chǎn)、流通、使用全過程，其質(zhì)量關(guān)乎著藥品的療效與人體安全健康。目前我國常用的藥品包裝材料有玻璃、橡膠、塑料、金屬。藥用玻璃因其高阻隔性、耐高溫、易消毒、成本低廉、可回收重復使用且不產(chǎn)生嚴重環(huán)境污染等優(yōu)點被廣泛應用于各類注射針劑、粉針、生物制品、血液制品及大輸液[1]。尤其應用在注射劑藥品包裝中，占小容量注射劑藥品包裝的絕大部分。我國藥用玻璃包裝材料多數(shù)以鈉鈣玻璃和低硼硅玻璃為主，與國際上采用的中性玻璃存在一定質(zhì)量差距。這類玻璃容易引發(fā)各種質(zhì)量安全問題，比如灌裝偏酸或偏堿的藥物后易產(chǎn)生脫片問題、玻璃瓶裝的大輸液在輸注過程中易引起污染、安瓿小瓶在掰開過程可能會產(chǎn)生玻璃碎屑落入藥物中等[2]。

近年來，藥用玻璃包裝的注射劑藥品因“玻屑”問題而被抽檢不合格或者被召回的問題不斷出現(xiàn)。廣東一家沖擊IPO的制藥企業(yè)，2006-2010年，其生產(chǎn)的玻璃包裝注射劑因長途運輸及儲存條件不妥造成性狀及透光度等項目被抽檢不合格，多次被地方藥監(jiān)部門曝光查處。2012年底，碳酸氫鈉注射液所用普通鈉鈣玻璃瓶包裝被藥監(jiān)總局緊急叫停，原因是這種玻璃中的SiO2易與堿性物質(zhì)發(fā)生反應從而生成硅酸鹽波屑，雖然碳酸氫鈉堿性比較弱，但長期的儲存也會導致玻璃被腐蝕。2015年7月，某藥企生產(chǎn)的鹽酸多巴酚丁胺注射液被藥監(jiān)部門抽檢查出為劣藥，最后發(fā)現(xiàn)藥品并沒有質(zhì)量問題，真正出現(xiàn)問題的是注射液玻璃瓶，檢察人員在玻璃瓶里發(fā)現(xiàn)了玻璃顆粒和碎屑，屬于可見異物[3]。

其實，每年因為玻璃包材引起可見異物超標而被食藥監(jiān)局抽檢定性為不合格的藥品不勝枚舉，就算在發(fā)達國家，藥用玻璃與注射劑相互作用產(chǎn)生的問題也頻繁出現(xiàn)。在2010年和2011年，歐美藥品市場發(fā)生了大量涉及玻璃包裝注射劑產(chǎn)品的召回。召回主要原因是，藥品和玻璃包材不相容，在儲存期內(nèi)，發(fā)生非常細小的碎片剝離，導致形成很嚴重的安全隱患[4]。注射劑內(nèi)如果殘有玻璃碎屑等微粒，并且隨著藥品直接注入血管后，易引發(fā)毛細血管堵塞、肉芽腫、熱原、過敏反應等，重者碎屑會嵌入腦部血管，危及生命[5]。所以一直以來，注射劑被認為是風險程度最高的品種之一。

我國普遍使用低硼硅藥用玻璃包材風險之高嚴重威脅著藥品質(zhì)量安全，必須引起對藥用玻璃包材的生產(chǎn)和使用的重視。然而就算高質(zhì)量的藥用玻璃包材包裝合格藥品也不一定能產(chǎn)生合格的包裝系統(tǒng)，注射劑與藥用玻璃兩者之間存在相容性的問題，只有適宜的包裝系統(tǒng)才能保證藥品的質(zhì)量。而如何評價藥用玻璃是否“適宜”注射劑藥品，關(guān)鍵在于是否開展兩者之間的相容性試驗研究。

2　注射劑與藥用玻璃相容性研究的法規(guī)要求

相對于發(fā)達的歐美國家，我國的相容性研究開展的比較晚，無論是在技術(shù)層面還是在法規(guī)要求上。2002年時國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《藥品包裝材料與藥物相容性試驗指導原則》(YBB00142002)，但只是提出了相容性研究的概念及羅列了塑料、玻璃、金屬、橡膠這四大材料應重點考察項目，沒有對試驗開展的思路、研究方法及評價方法做具體的要求。

此后，國家食品藥品監(jiān)督管理局分別于2008、2010年發(fā)布了《關(guān)于發(fā)布化學藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求的通知》和《關(guān)于按CTD格式撰寫化學藥品注冊申報資料有關(guān)事項的通知》。對化學藥品注射劑明確要求，在初步確定包材/容器的選擇范圍要求時需進行相容性研究，并在CTD格式申報資料上需附上制劑與包裝相容性研究資料。

而隨著因藥用玻璃產(chǎn)生“玻屑”而導致注射劑藥品被召回的事件逐漸增多，國家食品藥品監(jiān)督管理局于2012年11月又下達了《關(guān)于加強藥用玻璃包裝注射劑藥品監(jiān)督管理的通知》，明確要求注射劑產(chǎn)品與所用藥用玻璃的相容性研究應符合《藥品包裝材料與藥物相容性試驗指導原則》(YBB00142002)等相關(guān)技術(shù)指導原則的要求。凡不符合的，必須立即停止使用該藥用玻璃包裝，并重新開展規(guī)范的研究，嚴防選用不恰當藥用包裝材料造成藥品質(zhì)量問題。文件通知還指出，生物制品、偏酸偏堿及對pH敏感的這些注射劑由于風險之高，包材選擇時應采用雙1級藥用玻璃或其他適宜的包材。

各項法規(guī)的出臺表明國家監(jiān)管部門越來越重視包裝材料對藥品影響的問題，并且提醒藥品和藥包材生產(chǎn)企業(yè)必須開展相容性研究。因此，為規(guī)范和指導化學藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究工作，保障試驗研究的質(zhì)量，國家食品藥品監(jiān)督管理總局于2015年7月制定發(fā)布了《化學藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導原則(試行)》。這是繼2012年塑料包材的相容性試驗指導原則之后的又一力作，旨在為注射劑藥品更加合理地選擇藥用玻璃包材及評價藥用玻璃包材的質(zhì)量穩(wěn)定性。

3　化學藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究進展

根據(jù)YBB00342003-2015標準，我國的藥用玻璃按成分和性能可分為鈉鈣玻璃、低硼硅玻璃、中硼硅玻璃和高硼硅玻璃。中硼硅玻璃和高硼硅玻璃的氧化硼(B2O3)含量在8%以上，而鈉鈣玻璃和低硼硅玻璃的氧化硼(B2O3)含量均小于8%。我們都知道三氧化二硼成分主要用來提高玻璃熱穩(wěn)定性和化學穩(wěn)定性，它在一定的范圍內(nèi)，隨著其含量的提高，玻璃的性能越好。但我國藥用玻璃包材市場上大多數(shù)采用了鈉鈣玻璃和低硼硅玻璃，這種玻璃在化學組分、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量方面都與高硼硅玻璃存在一定的差距。在與藥物接觸時，可能會出現(xiàn)堿性離子、有害金屬元素、著色劑的釋放和某些藥物被吸附導致含量下降以及玻璃的脫片等問題。

李燁等[6]發(fā)表了藥用玻璃容器內(nèi)表面耐受性研究，從侵蝕機制探討了玻璃表面化學反應。并且概括了影響玻璃容器形成脫片的主要因素，主要包括玻璃容器的化學組成、生產(chǎn)工藝、成型后的處理方式，藥物制劑的處方(如組成成分、離子強度、絡合劑、pH值)，及滅菌方式等。指出非所有因素對玻璃表面耐受性的影響程度都是一樣的，這些因素的作用也可疊加。最后得出了脫片事件增多的主要原因包括：溶液配方的復雜程度增加而導致玻璃容器受侵蝕的未知風險增加、可見異物的檢測方法靈敏度待提高等。

張波[7]研究了低硼硅玻璃安瓿、中性硼硅玻璃安瓿與碳酸氫鈉注射液之間的關(guān)系，通過對小容量注射劑使用低硼硅玻璃安瓿與中性硼硅玻璃安瓿后可見異物的對比，發(fā)現(xiàn)碳酸氫鈉注射液與低硼硅玻璃安瓿的適應性試驗時結(jié)果只有一半樣品中的可見異物符合規(guī)定，最終得出中性硼硅玻璃安瓿更適宜用于碳酸氫鈉注射液的結(jié)論。

劉興蘭等[8]分別采用石墨爐原子吸收分光光度法、電感耦合等離子體質(zhì)譜法測定藥用玻璃包裝容器相容性試驗中硅、硼遷移量。并探討了不同生產(chǎn)廠家、不同生產(chǎn)工藝、樣品滅菌時間這些因素對硅、硼遷移量的影響。首先，不同玻璃生產(chǎn)企業(yè)的玻璃化學組成會有所不同，測得硅、硼遷移量也不同；其次不同生產(chǎn)工藝對玻璃制品質(zhì)量的影響不同，特別是對玻璃內(nèi)表面的耐水性影響較大。作者考察了同一廠家不同規(guī)格的管制低硼硅玻璃安瓿，結(jié)果硼的遷移量相差了3.6倍，硅的遷移量相差了2.6倍。原因在于管制安瓿瓶通過加熱使容器成型的過程中，由于局部受熱引起的堿金屬和硼酸鹽的蒸發(fā)及分相等引起；而模制玻璃容器內(nèi)表面耐水性基本相同，試驗中所測得的硼、硅的遷移量相差不大。此外硼、硅遷移量與加熱時間、硼含量均呈正比關(guān)系，滅菌加熱時間越長硼、硅的遷移量越多。

聶新華等[9]考察了非PVC多層共擠復合膜輸液袋和玻璃瓶與大輸液的相容性及其材質(zhì)輸液容器對硝酸異山梨酯、硝酸甘油藥物的吸附性。試驗數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，硝酸異山梨酯和硝酸甘油這兩種藥物在玻璃瓶中的含量下降的百分比相對于在非PVC中大，具有統(tǒng)計學差異。由此可知，玻璃瓶對硝酸異山梨酯、硝酸甘油產(chǎn)生了較大的吸附作用，這估計和構(gòu)成玻璃瓶的化學組分有關(guān)。所以這些藥物應引起臨床用藥注意，使用時應盡量避免使用玻璃容器。

針對這些問題，《化學藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導原則(試行)》特別關(guān)注了藥用玻璃的特性。在指導性原則第二部分對藥用玻璃的分類、化學組成、生產(chǎn)工藝等信息進行了重點概括。并且介紹了注射劑的藥物與玻璃包裝容器可發(fā)生的相互作用，比如玻璃中的金屬離子、鍍膜成分可能會與藥液發(fā)生反應從而遷移進入藥液，致使藥液顏色變深、藥物降解、pH值改變、產(chǎn)生沉淀、出現(xiàn)可見異物等現(xiàn)象，給輸液帶來潛在的安全性風險。而對于某些微量、治療窗窄、結(jié)構(gòu)上存在易與玻璃發(fā)生吸附官能團或是處方中含有微量功能性輔料(如抗氧劑，絡合劑)的藥物，玻璃容器表面可能會產(chǎn)生吸附作用，使藥物劑量或輔料含量降低。此外，指導性原則還尤為關(guān)注了注射劑會對玻璃內(nèi)表面的耐受性產(chǎn)生影響，尤其是對于含有機酸、絡合劑、偏堿、高離子強度的注射劑，應重點關(guān)注玻璃容器被侵蝕后出現(xiàn)脫片、微粒(玻屑)的可能性。并且概括了影響玻璃內(nèi)表面耐受性的因素，包括玻璃容器的化學組成、生產(chǎn)工藝、成型后的處理方式，以及藥物制劑的處方(組成成分、離子強度、絡合劑、pH值)、滅菌方式等。最后，指導性原則對相容性試驗研究的具體步驟，分析方法，方法學驗證以及評估方法作了明確的要求并且在附件中提供了常用金屬元素的安全性閾值(PDE)，具有實際操作意義。

4　注射劑與藥用玻璃相容性研究遇到的矛盾和展望

據(jù)相關(guān)文獻報道，近年我國獲批的安瓿生產(chǎn)企業(yè)有80家，遍及16個省市，但只有10家在生產(chǎn)中性硼硅和高硼硅玻璃安瓿。原因在于我國藥用玻璃企業(yè)規(guī)模偏小、自主科研能力弱，不具備自主生產(chǎn)中性硼硅和高硼硅玻璃安瓿的技術(shù)和設備；其次是在新醫(yī)改全民醫(yī)保政策下，普藥主導著整個醫(yī)藥市場，中性硼硅和高硼硅玻璃安瓿在價格方面難有很大的競爭力，一些醫(yī)藥企業(yè)為了降低成本追求高利潤最終還是選擇了低硼硅玻璃安瓿產(chǎn)品。從而導致了目前市場上流通的大多是采用低硼硅玻璃制成的藥包材[10]。

另外由于我國開展相容性研究起步比較晚，藥用玻璃與注射劑相容性研究的指導性原則直到2015年才發(fā)布。加上目前我國藥用玻璃企業(yè)規(guī)模小、研發(fā)能力有限的特點，固然對相容性研究試驗就開展地不夠深入，很多企業(yè)自身就沒能力做相容性試驗研究。低硼硅玻璃質(zhì)量不穩(wěn)定，產(chǎn)生“脫片”、“玻屑”等與藥品發(fā)生不相互作用的問題愈發(fā)引起了藥監(jiān)部門對其的關(guān)注，相容性研究也迫在眉睫。

《醫(yī)藥工業(yè)“十二五”發(fā)展規(guī)劃》將輔料、制藥設備和藥用包裝材料列為了五大重點發(fā)展領(lǐng)域之一。提出重點開發(fā)和應用新型、環(huán)保、使用便捷的藥用包裝材料和容器。并且著力要開展藥用包裝材料和藥品的相容性研究及安全性評價，建立藥用包裝材料的評價程序和方法，保證藥用包裝材料的安全和有效[12]。

此外隨著審評審批綜合改革，藥品注冊報批方式的不斷優(yōu)化，藥包材關(guān)聯(lián)審評也會終將到來。關(guān)聯(lián)審評最重要的內(nèi)涵在于對包材、輔料注冊管理進行調(diào)整，改變此前分別對包材、輔料單獨注冊審批，取而代之的是申報藥品制劑的同時進行關(guān)聯(lián)審評。這就意味著藥品生產(chǎn)企業(yè)應在藥物早期研發(fā)時與藥包材企業(yè)協(xié)作開展相容性研究，選擇適宜的包裝材料。

隨著我國醫(yī)藥工業(yè)的快速發(fā)展，藥用玻璃瓶逐漸被塑料瓶所替代。新的包裝材料和形式也開始不斷的挑戰(zhàn)藥用玻璃瓶市場，但一些藥用產(chǎn)品包裝卻不能離開藥用玻璃瓶。開展注射劑與藥用玻璃相容性研究，促進藥用玻璃的升級換代，這是藥用玻璃和藥品生產(chǎn)行業(yè)良好發(fā)展并與國際接軌的必經(jīng)之路。我們相信隨著監(jiān)管法規(guī)的不斷健全和標準體系的逐漸建立以及對藥用玻璃相容性的研究不斷深入開展，我國藥用玻璃的質(zhì)量水平將不斷提高，由藥用玻璃與藥品不兼容引發(fā)的問題也將不斷地減少，藥品的安全質(zhì)量將得到有利的保證。

[1]梁葉,袁春梅.藥用玻璃包裝材料是保證藥品質(zhì)量的重要因素[J].輕工標準與質(zhì)量, 2007(5):23-27.

[2]李新剛,李錚然,趙志剛,等.對加強藥用玻璃包裝注射劑藥品監(jiān)管的思考[J].藥品評價, 2013,10(6):6-8.

[3]張亮.注射液瓶驚現(xiàn)玻璃顆粒，柳州醫(yī)藥銷售劣藥遭處罰[N].中國經(jīng)營報, 2015-07-13[C16].

[4]翟鐵偉,丁恩峰,高海燕.藥品包材法規(guī)最新進展和疑難問題討論[J].醫(yī)藥工程與設計, 2013,34(2):60-61.

[5]劉言.藥品包裝材料與藥物相容性研究的現(xiàn)狀及展望[J].天津藥學,2013,25(6):56-58.

[6]李燁,張毅蘭.藥用玻璃容器內(nèi)表面耐受性研究現(xiàn)狀[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2014, 45(12):1186-1190.

[7]張波.低硼硅玻璃安瓿、中性硼硅玻璃安瓿與碳酸氫鈉注射液之間的關(guān)系[J].黑龍江醫(yī)藥,2012,25(3):386-387.

[8]劉興蘭,張向崇,蘭俊.藥用玻璃包裝容器相容性試驗中硅、硼遷移量測定的研究[J].藥物分析雜志,2015,35(11):2024-2027.

[9]聶新華,閻翠環(huán),陶金成.3種材質(zhì)輸液容器對藥物的相容性及吸附性考察[J].中國藥房, 2015,16(16):1273-1274.

[10]李璐瑒.藥包材：不可忽視的藥品質(zhì)量風險源[J].首都醫(yī)藥,2010(06):20-21.

[11]唐學良.相容性研究促藥包材升級[N].醫(yī)藥經(jīng)濟報,2012-01-04[005].

[12]王俊祿.隨藥液一起輸入血管的，還有玻璃屑[N].新華每日電訊,2013-04-26[007].

[13]柳志梅.藥用玻璃：合格不等于適宜[N].中國經(jīng)營報,2013-05-06[005].

[14]王學芬,陳祖堅,閆超.中國與歐美藥品包裝材料的相容性研究規(guī)范[J].廣州化工,2014, 42(5):31-33.

[15]國家食品藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于發(fā)布化學藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求的通知[OL]. http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0055/27800.html. 2008-01-10/2016-01-22.

[16]國家食品藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于按CTD格式撰寫化學藥品注冊申報資料有關(guān)事項的通知[OL]. http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0055/54391.html. 2010-09-05/2016-01-22.

[17]國家食品藥品監(jiān)督管理局.國家食品藥品監(jiān)督管理局辦公室關(guān)于加強藥用玻璃包裝注射劑藥品監(jiān)督管理的通知[OL].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0844/76088.html. 2012-11-08/2016-01-22.

[18]國家食品藥品監(jiān)督管理局.國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布化學藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導原則(試行)的通告[OL]. http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/126004.html. 2015-07-28/2016-01-22.

[19]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.關(guān)于印發(fā)化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導原則(試行)的通知(國食藥監(jiān)注[2012]267號)[OL].http: //www.sfda.gov.cn/WS01/CL0844/75197.html.

Research Progress on Compatibility between Chemical Injection and Pharmaceutical Glass

YEYong-bin,XUHui,XIEXin-yi,FANGMin

(Guangdong Medical Device Quality Surveillance and Test institute, Guangdong Guangzhou 510663, China)

Pharmaceutical glass delamination has caused the recalls of numerous chemical injection products over the past several years. It aroused great concern on the quality of pharmaceutical glass container. The purpose and meaning of the compatibility between injection and pharmaceutical glass were briefly expounded. The research progress and regulatory requirements for the compatibility between injection and pharmaceutical glass were discussed. The development of the market trend was prospected.

chemical injection; pharmaceutical glass; compatibility guiding principles

葉永彬(1988-)，男，醫(yī)療器械助理工程師，主要從事藥包材與藥物相容性研究檢測。

TQ171.74

A

1001-9677(2016)012-0050-03