張慶華，郝勝菊，孫小紅，閆有圣，馮暄，趙有紅

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胎兒生長受限的DNA甲基化研究進展

張慶華，郝勝菊△，孫小紅，閆有圣，馮暄，趙有紅

【摘要】胎兒生長受限（FGR）是較嚴重的妊娠合并癥，不僅對胎兒在妊娠期的健康造成威脅，使其圍生期患病率和死亡率增加；還對胎兒出生后產(chǎn)生重要影響，使其成年后遠期心血管、代謝性疾病等多種疾病的發(fā)病率有所增加。近年來研究發(fā)現(xiàn)，DNA甲基化改變在FGR的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，就DNA甲基化在FGR領域的研究現(xiàn)狀和進展加以綜述，通過分析引起FGR的異常DNA甲基化危險因素及DNA甲基化與FGR胎兒成年后疾病的相關(guān)性改變，對DNA甲基化與FGR發(fā)生、發(fā)展的可能的相關(guān)機制進行探討，為FGR的生物學發(fā)展和成年后疾病風險度的評估研究提供重要線索，為預防、診斷和治療提供一種新思路。

【關(guān)鍵詞】胎兒生長遲緩；后成說，遺傳；DNA甲基化

△審校者

（J Int Reprod Health/Fam Plan，2016，35：137-141）

胎兒生長受限（fetal growth restriction，F(xiàn)GR）既往也稱胎兒宮內(nèi)生長遲緩（intra-uterine growth retardation，IUGR），是一種較常見的妊娠期合并癥，指孕周大于37周胎兒出生體質(zhì)量小于2 500 g，或胎兒出生體質(zhì)量低于同孕齡平均出生體質(zhì)量的兩個標準差[1]。流行病學調(diào)查表明，F(xiàn)GR的發(fā)病率為3%～10%。FGR是圍生期疾病和圍生兒死亡的重要原因，其死亡率是正常出生體質(zhì)量兒的6～9倍[2]。FGR不僅嚴重影響患兒的近期健康，而且對患兒遠期健康也有明顯影響，其成年后較正常兒成年后患2型糖尿病、肥胖癥、高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┑燃膊〉陌l(fā)病率增高2.5～3倍[3-4]。故而，F(xiàn)GR引起了醫(yī)學界的廣泛關(guān)注。隨著人類表觀遺傳學基因組計劃的正式啟動，DNA甲基化（DNA methylation）在人類遺傳表達及基因調(diào)控異常所致疾病中的作用逐漸被認識，也為DNA甲基化在FGR發(fā)生發(fā)展中的作用機制提供了新思路。研究證實，DNA甲基化在FGR發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用，異常的DNA甲基化能夠?qū)е屡咛グl(fā)育異常，與FGR密切相關(guān)[3]。

1　 DNA甲基化原理

DNA甲基化作為一種常見的表觀遺傳學修飾方式，是一類基因組核酸序列未改變的功能性修飾，其DNA甲基化作用機制是在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNA methyltransferase，DNMT）的催化作用下，從甲基供體S-腺苷甲硫氨酸分子中的甲基化基團添加到DNA分子中的堿基上。在高等生物細胞內(nèi)有從頭甲基化和DNA復制后維持甲基化兩種形成方式。DNA甲基化模式是全基因組甲基化和從頭甲基化高度精細參與的過程，在胚胎發(fā)展早期就已建立。DNA甲基化可發(fā)生于基因組的不同區(qū)域，并通過抑制轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合等方式影響基因的表達。

DNA甲基化常發(fā)生在胞嘧啶（C）-鳥嘌呤（G）二核苷酸（CpG）位點上，多位于啟動子區(qū)和基因編碼區(qū)，啟動子區(qū)的胞嘧啶甲基化通過阻止特異轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合或者促使染色質(zhì)重塑來抑制基因表達。目前普遍認為，DNA甲基化和基因的表達成反比關(guān)系，即高甲基化一般起基因表達抑制作用，而低甲基化可以增強基因的表達。DNA甲基化不僅影響基因的表達過程，而且這種影響可以隨細胞的有絲分裂和減數(shù)分裂遺傳并持續(xù)下去。DNA甲基化的狀態(tài)在生物發(fā)育的某一階段或細胞分化的某種狀態(tài)下是可逆的。DNA甲基化調(diào)控機制涉及哺乳動物的發(fā)育和分化，在基因表達、發(fā)育調(diào)節(jié)、X染色體失活和基因組印跡等方面發(fā)揮重要作用[5]。

但在人類胚胎干細胞（human embryonic stem cells，hESCs）中發(fā)現(xiàn)，大約有25%的5-甲基胞嘧啶（5-methylcytosine，5mC）發(fā)生在非CpG（non-CpG）位點上，例如：CpA及CpT，非CpG位點5mC的發(fā)生與DNMT3a及DNMT3b的作用有關(guān)[4]。其與DNA甲基化修飾相關(guān)的酶有2種：維持甲基轉(zhuǎn)移酶和從頭甲基轉(zhuǎn)移酶（de novo methyltransferase）。DNMT1是維持甲基轉(zhuǎn)移酶，在DNA復制過程中催化新合成鏈的甲基化，維持親代與子代DNA甲基化修飾的一致性[6-7]。泛素樣含PHD和環(huán)指域（ubiquitin-like，containing PHD and RING finger domains 1，UHRF1）蛋白能夠識別并結(jié)合半甲基化的DNA鏈，招募DNMT1完成甲基化的修飾。DNMT1在終末分化的細胞中高表達，而在胚胎干細胞（embryonic stem cells，ESCs）中幾乎不表達。DNMT1缺失的小鼠細胞中5mC的水平降低約2/3，并導致胚胎死亡。與DNMT1不同，從頭甲基轉(zhuǎn)移酶DNMT3a和DNMT3b的作用不依賴DNA的復制，而在原先未發(fā)生甲基化的特定位點上進行新的甲基化修飾[8]。

2　 DNA甲基化與FGR發(fā)生、發(fā)展的相關(guān)機制

DNA甲基化驅(qū)動轉(zhuǎn)錄調(diào)控是表觀遺傳的重要組成部分，胎盤的表觀遺傳組學決定正常胎盤的功能，在受精后，父母雙方的基因組都經(jīng)歷去甲基化，建立正確的滋養(yǎng)層表觀遺傳模式對胎兒胎盤及胎兒生長發(fā)育非常重要。近年來發(fā)現(xiàn)許多不正常的甲基化模式與FGR有關(guān)，多種因素引起的DNA甲基化均可能引起FGR。

2.1引起FGR的異常DNA甲基化危險因素

2.1.1 DNA甲基化與胎盤因素胎盤的DNA甲基化模式與FGR關(guān)系密切。在人類和動物的妊娠后期，影響胎兒生長發(fā)育的主要因素是胎盤向胎兒供應的營養(yǎng)物質(zhì)和氧以及胎盤血流灌注量[9-10]。胎盤對于子宮內(nèi)胎兒的生長和發(fā)育扮演著重要的角色，胎盤不只是母子間營養(yǎng)和代謝物的交換器，還是宮內(nèi)環(huán)境的調(diào)節(jié)器，其功能受到妊娠環(huán)境的影響。近年發(fā)現(xiàn)，改變胎盤基因表達的甲基化模式可以修飾胎盤基因的表達和減弱其功能。一些環(huán)境相關(guān)因子被看做是通過協(xié)同作用改變胚胎、胚胎外組織及其妊娠產(chǎn)物的表觀遺傳機制，胎盤的DNA甲基化模式與FGR關(guān)系密切，研究證實了這一觀點[11-14]。和正常胎盤相比，F(xiàn)GR的胎盤中Ras相關(guān)區(qū)域家族1A基因（Ras association domain family 1A gene，RASSF1A）啟動子超甲基化，RASSF1A的表達水平和啟動子的甲基化呈負相關(guān)[13]。Banister等[12]研究發(fā)現(xiàn)，半監(jiān)督性可重復性區(qū)分混合模式是一種識別胎盤DNA甲基化的特殊模式，此方式可區(qū)分FGR、早產(chǎn)兒及足月兒胎盤，且在干擾測試樣本中依然有效。人類胎盤DNA甲基化模式與胎兒生長關(guān)系密切，因此DNA甲基化可作為人類胎盤中檢測宮內(nèi)環(huán)境的一個重要指標，也可以用來評估胎兒的功能發(fā)育。

2.1.2 DNA甲基化與環(huán)境因素妊娠期間的環(huán)境因素包括接觸有毒有害物質(zhì)（尼古丁、咖啡因）等，均可改變表觀遺傳模式，引起相應的DNA甲基化改變，導致宮內(nèi)環(huán)境的改變及FGR。

妊娠期婦女吸煙后，攝取的尼古丁會通過胎盤聚集在胎兒血液、羊水中，并可使胎盤的血管形成減少，從而導致子宮-胎盤血流的灌注減少。同時，尼古丁主要通過誘導妊娠期體內(nèi)因子如類固醇合成因子1（SF-1）的不正常甲基化，導致FGR的發(fā)生。SF-1是調(diào)控類固醇激素的重要轉(zhuǎn)錄因子，能有效地活化類固醇激素合成急性調(diào)控蛋白（steroidogenic acute regulatory protein，StAR）的轉(zhuǎn)錄，從而調(diào)節(jié)類固醇激素的產(chǎn)生[14]；SF-1在腎上腺發(fā)生及分化時，亦對于再生和內(nèi)分泌功能的調(diào)節(jié)起關(guān)鍵作用。Yan等[14]研究證實出生前尼古丁的暴露會導致FGR的發(fā)生，對胎兒腎上腺類固醇激素的生成及SF-1的轉(zhuǎn)錄活性有抑制作用：降低胎兒體質(zhì)量，增加FGR的患病率及造成胎兒腎上腺的損害；且當組蛋白去乙?；福℉DAC）的表達增加時腎上腺酮、SF-1及其目的基因的表達均會降低，當沒有SF-1結(jié)構(gòu)頻繁的甲基化時，尼古丁的暴露會降低組蛋白H3K9和H3K14乙酰化水平。因此，尼古丁調(diào)控蛋白通過HDAC脫乙酰作用，抑制胎兒腎上腺中SF-1的表達，降低SF-1及其目的基因的表達，并減少了組蛋白脫乙酰作用介導的類固醇激素的產(chǎn)生，從而引起FGR。

胎兒出生前咖啡因的攝取也被認為是導致FGR的危險因素之一。腎上腺通過類固醇激素的生成在宮內(nèi)環(huán)境的平衡及胎兒的發(fā)育與成熟過程中起重要作用；而出生前咖啡因的攝取能夠抑制胎兒腎上腺分泌腎上腺酮。Ping等[15]研究了小鼠胎兒（仔鼠）出生前咖啡因的攝取，對腎上腺酮及其相關(guān)合成蛋白：StAR、3β-羥基類固醇脫氫酶（3β-HSD）；細胞色素P450膽固醇側(cè)鏈（P450scc；P450c21；P450c11）的影響，并分析SF-1的DNA甲基化改變導致FGR的潛在機制。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：在仔鼠的腎上腺中腎上腺酮及StAR、P450scc、P450c21和P450c11的mRNA水平明顯降低，腎上腺中SF-1蛋白和mRNA的表達也有所降低。通過表觀遺傳機制分析表明：咖啡因能顯著加強DNMT1、DNMT1 mRNA及組蛋白酶的mRNA表達。同時，經(jīng)咖啡因處理后，可出現(xiàn)高頻率的單個位點CpG甲基化。亞硫酸氫鹽測序DNA甲基化序列顯示，SF-1的總體甲基化率明顯增加；且出生前咖啡因攝入也增加了海馬的11β-HSD-2啟動子的甲基化水平[16]?？傊?，出生前咖啡因的攝取能夠誘導胎兒腎上腺內(nèi)不正常的DNA甲基化，抑制體內(nèi)胎兒發(fā)育期SF-1的表達及腎上腺酮的生成，從而導致FGR。

2.2 DNA甲基化與FGR胎兒成年后疾病FGR對患兒成年后依然有不利影響，流行病學研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GR與成人代謝綜合征（包括2型糖尿病、冠心病等）密切相關(guān)[17]。

2.2.1 DNA甲基化與糖尿病等代謝綜合征對孕期蛋白營養(yǎng)不良的FGR仔鼠模型進行研究，劉曉梅等[18]發(fā)現(xiàn)：FGR模型仔鼠生長至成年后，出現(xiàn)糖尿病肥胖和肥胖等癥狀，同時FGR仔鼠肝臟中糖異生限速酶磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）和葡萄糖6磷酸酶（G6Pase）表達增高；以及糖皮質(zhì)激素受體（GR）mRNA水平高于正常對照組。肝細胞中的PEPCK和G6Pase表達過高，可經(jīng)甘油異生糖的途徑最后生成葡萄糖6磷酸，并在G6Pase的催化下水解生成葡萄糖，從而使肝臟的葡萄糖產(chǎn)生增多，促進血糖升高。而肝臟中GR是誘導PEPCK表達的關(guān)鍵因子，糖皮質(zhì)激素可促進肝臟中GR的表達增加，進一步影響PEPCK的表達及胰島素的敏感性，使肝糖生成及血糖水平發(fā)生變化。因此GR對肝糖的代謝起關(guān)鍵作用，其信號轉(zhuǎn)導功能對糖尿病有重要影響。而FGR可造成仔鼠肝臟DNMT1表達的降低，引起GR基因的甲基化水平降低并誘導GR表達，GR表達增高可引起肝臟糖代謝關(guān)鍵酶基因的轉(zhuǎn)錄激活，從而造成胰島素抵抗和糖尿病的發(fā)生。同時，通過檢測18月齡宮內(nèi)蛋白營養(yǎng)不良的FGR大鼠骨骼肌中胰島素抵抗（IR）相關(guān)的代謝參數(shù)和關(guān)鍵的IR調(diào)控基因，如過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ），過氧化體增殖活化受體γ輔助活化因子1α（PGC-1α）和葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4（GLUT4）的表達，發(fā)現(xiàn)在成年后衰老過程中，這些大鼠表現(xiàn)出追趕性生長和糖尿病，老年后葡萄糖耐受降低，骨骼肌中啟動子PGC-1α和GLUT4的表達顯著減少，PGC-1α序列中平均CpG島甲基化顯著升高。而PPARγ是一類由配體調(diào)節(jié)的核激素受體，在胎兒生長發(fā)育中發(fā)揮重要作用，PPARγ活性缺失與IR關(guān)系密切，并與多種疾病如糖尿病、肥胖、高血壓等的發(fā)生相關(guān)。邢燕等[19]研究結(jié)果表明，孕期低蛋白飲食所致宮內(nèi)環(huán)境改變導致仔鼠FGR發(fā)生的同時，其肝臟PPARγ基因DNA甲基化修飾可能在生長發(fā)育過程中逐漸發(fā)生改變，在成年后通過增強的甲基化而抑制其表達，從而導致FGR仔鼠胰島素敏感性進行性下降，最終發(fā)生IR。

上述研究結(jié)果表明，妊娠期營養(yǎng)不良所致的FGR可能誘導子代特異基因啟動子區(qū)的表觀遺傳學改變，如DNA甲基化，可部分解釋FGR大鼠的基因表達和代謝性改變[20]。

目前已明確將FGR納入到2型糖尿病不可改變的危險因素[21]，胎兒期發(fā)生FGR的個體其成年后2型糖尿病的患病風險增加。FGR可引起調(diào)控β細胞生長的關(guān)鍵基因發(fā)生表觀遺傳學改變，也能激活染色體修飾機制，從而對基因的轉(zhuǎn)錄狀態(tài)進行調(diào)控。目前認為胰-十二指腸同源盒因子1（Pdx-1）DNA甲基化導致的基因沉默是導致β細胞功能損傷的一個主要原因。Pdx-1可影響β細胞的分化及功能，Chen等[22]研究顯示FGR個體Pdx-1的表達下降，提示FGR可能通過減少Pdx-1使胰腺β細胞基因轉(zhuǎn)錄表達下降，從而使胰島β細胞的功能受損，故Pdx-1是聯(lián)系FGR與β細胞功能損傷之間的一個重要靶點。FGR導致Pdx-1啟動子被不斷循環(huán)放大的抑制性標記同源轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白/HDAC（mSin3A/HDAC）復合體所吸引，催化組蛋白去乙?；饔檬筆dx-1轉(zhuǎn)錄被抑制，DNA甲基化酶DNMT3A被吸引至啟動子，并使FGR患者β細胞中DNA開始重新甲基化而導致Pdx-1基因沉默，造成胰腺β細胞功能損害并最終發(fā)展為2型糖尿病[23]。不過，新生兒期這些表觀遺傳改變可被逆轉(zhuǎn)，故早期發(fā)現(xiàn)及干預對胰腺β細胞功能的保護具有積極作用，并為預防2型糖尿病提供了新的思路。

同時，F(xiàn)GR中涉及糖皮質(zhì)激素代謝的關(guān)鍵基因11β-羥基類固醇脫氫酶Ⅱ型（11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2，11β-HSD-2），其啟動子區(qū)甲基化在基因阻遏中發(fā)揮重要作用。在胎盤中該基因的表達降低和人的胎兒發(fā)育降低有關(guān)，該基因CpG位點的甲基化水平在FGR新生兒中顯著升高，其中第1位點和第3位點的甲基化水平和胎兒生長指標呈負相關(guān)（如出生體質(zhì)量和體質(zhì)量指數(shù)），也和11β-HSD-2基因表達呈負相關(guān)[24]。

2.2.2 DNA甲基化與心血管疾病DNA甲基化所致的蛋白修飾及接頭蛋白p66Shc的活性改變與FGR相關(guān)。Tzschoppe等[25]通過分析FGR、足月兒和早產(chǎn)兒的胎盤組織中總體甲基化所致的蛋白修飾及p66Shc的活性發(fā)現(xiàn)，與足月兒和早產(chǎn)兒相比，F(xiàn)GR中的p66Shc促進因子的DNA甲基化明顯減少，而FGR胎盤中p66Shc基因表達出現(xiàn)CpG位點甲基化，p66Shc mRNA的穩(wěn)定性同時也降低。同時，接頭蛋白p66Shc可產(chǎn)生線粒體活性氧類，并轉(zhuǎn)化氧化信號而引起凋亡。因此推測，如果降低p66Shc促進因子的DNA甲基化，可能會導致FGR胎兒成年后內(nèi)皮功能障礙及心血管疾病的發(fā)生。

2.2.3 DNA甲基化與神經(jīng)發(fā)育疾病另一項研究利用FGR大鼠模型，發(fā)現(xiàn)在FGR大鼠胎盤中位點特異的超甲基化顯著，也證實了母親妊娠期營養(yǎng)對新生兒基因組的影響。FGR影響大鼠海馬雙特異性磷酸酶（hippocampal dual specificity phosphatase 5，DUSP5）的表達，引起不同性別之間在該基因內(nèi)部兩個位點上的DNA CpG甲基化差異，削弱學習和認知能力[26]，故FGR也與兒童神經(jīng)發(fā)育以及成人退行性疾病的高危性影響有關(guān)。

2.3非CpG位點的DNA甲基化與FGR DNA甲基化常發(fā)生在CpG位點，少數(shù)發(fā)生在非CpG位點上，這兩種情況均可能引起FGR的發(fā)生。哺乳動物DNA的非CpG位點甲基化主要由胚胎干細胞調(diào)控，但其功能尚不清楚，有研究發(fā)現(xiàn)變異的父系表達基因3 （paternally expressed gene 3，PEG3）等甲基化模式與FGR及流產(chǎn)有關(guān)[27]。

Venhoranta等[28]在FGR的胎盤中發(fā)現(xiàn)一種年齡依賴的非CpG位點高甲基化的不同甲基化區(qū)域（DMR），提示DMR在PEG3表觀遺傳機制中起重要作用，這種非CpG位點的DNA甲基化可能會導致FGR。大多數(shù)PEG3基因在妊娠期及成人卵巢中表達。PEG3是研究較多的調(diào)節(jié)出生前生長發(fā)育的基因。非蛋白編碼的MIMT1基因在PEG3結(jié)構(gòu)的中間位置。

通過敲除后30位的父系MIMT1（一種PEG3印跡的無蛋白編碼基因）基因后會導致FGR發(fā)生。他們選擇了3個保守區(qū)域來分析MIMT1基因甲基化，將啟動子區(qū)域的一個ICR（imprinting control domain）命名為ECR1，部分內(nèi)含子命名為ECR2，另一段30 bp的區(qū)域命名為ECR3，并在MIMT1 wt/wt（非缺失/非缺失純合子）中識別出兩種異常的MIMT1轉(zhuǎn)錄。這兩種轉(zhuǎn)錄并不存在于MIMT1 Del/wt（缺失/非缺失雜合子）標本中，這與父系等位基因表達相一致。然后對ECR1、ECR2及ECR3進行測序分析，發(fā)現(xiàn)ECR1與ECR2分別為低甲基化和中甲基化，而ECR3為高甲基化。ECR3則有非CpG不正常的甲基化。同時，20%～25%的人類DNA甲基化為非CpG的DNA甲基化，并且產(chǎn)生Dnmt3從頭甲基化。最近，非CpG的DNA甲基化不斷在人體大腦、骨骼肌、肌肉、胎盤和胚胎成纖維細胞中被發(fā)現(xiàn)。而在MIMT1 Del/wt基因樣本中發(fā)現(xiàn)年齡依賴性DNA甲基化，這可以解釋干細胞的出現(xiàn)及Dnmt3酶在胎盤發(fā)展早期具有活性。在胎盤發(fā)展早期降低Dnmt3酶的活性會減少從頭非CpG的DNA甲基化。Venhoranta等[28]在早期的MIMT1 Del/wt胎盤中，在同樣的樣本中有甲基化或非甲基化的擴增，而不是混合性的。后有研究證實了確定的甲基化位點在MIMT1后30位堿基區(qū)域，由此推測DMR與PEG3表觀遺傳調(diào)節(jié)機制有關(guān)[29]。

3　展望

表觀遺傳學是生物學研究的一個重要方向，其將基因調(diào)控從DNA水平上升到了染色質(zhì)水平。而DNA甲基化是表觀遺傳學的主要機制之一，其雖然不改變核苷酸序列，卻能調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄。哺乳動物能夠精確和嚴格地調(diào)節(jié)不同基因在不同發(fā)育時期的甲基化程度[7]：通常啟動子位置的DNA甲基化能抑制基因的轉(zhuǎn)錄，并且能與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)甚至導致X染色體失活[30-33]；而一些長鏈非編碼RNA（long non-coding RNAs，lncRNAs）通過招募DNMT3引起相應位點DNA的甲基化，導致染色體處于轉(zhuǎn)錄抑制狀態(tài)[34]。

通過分析異常DNA甲基化對FGR發(fā)病機制的相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)這些異常的DNA甲基化可在人胎盤、臍血、胚胎組織等多種樣本中檢測出來，并且多種基因的異常DNA甲基化參與了FGR的發(fā)病過程[34]。因此需要研究DNA甲基化修飾方式與FGR發(fā)生的關(guān)系，鑒定出與FGR相關(guān)的變異甲基化的基因，并對其異常DNA甲基化機制作深入的研究，同時，DNA甲基化在FGR中的改變?yōu)榧膊〉脑缙谠\斷提供了新的思路，為FGR發(fā)病機制的研究提供了新的方向，利用表觀遺傳學改變是可逆的反應這一特點也會為FGR的治療提供新的方法。但目前該領域的一些研究結(jié)論尚存在爭議，其確切途徑和具體機制仍不清楚，因此進一步研究DNA甲基化的改變在FGR發(fā)生發(fā)展中的作用則尤為重要。

參考文獻

[1]張清珍，馬春藝，李云娣.胎兒生長受限的相關(guān)因素及預防[J].臨床和實驗醫(yī)學雜志，2010，9（14）：1091-1092.

[2]蘭素華，解葆冬，李立功，等.中西醫(yī)結(jié)合治療胎兒生長受限104例療效觀察[J].光明中醫(yī)，2007，22（8）：78.

[3] Tower C，Baker P. The Genetics of fetal growth restriction: implications for management [J]. Rev Gynaecol Perinatal Practice，2006，6（1）：99-105.

[4] Tobi EW，Heijmans BT，Kremer D，et al. DNA methylation of IGF2, GNASAS, INSIGF and LEP and being born small for gestational age[J]. Epigenetics，2011，6（2）：171-176.

[5]湯秋勤，許倩.胎兒生長受限的表觀遺傳學研究進展[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志，2013，21（10）：9-12.

[6] Goll MG，Bestor TH. Eukaryotic cytosine methyltransferases [J]. Annu Rev Biochem，2005，74：481-514.

[7]宋紅衛(wèi)，安鐵洙，樸善花，等.哺乳動物DNA甲基化及其在體細胞誘導重編程中的作用[J].遺傳，2014，（5）：431-438.

[8] Koh KP，Rao A. DNA methylation and methylcytosine oxidation in cell fate decisions[J]. Curr Opin Cell Biol，2013，25（2）：152-161.

[9] Morrison JL. Sheep models of intrauterine growth restriction: fetal adaptations and consequences [J]. Clin Exp Pharmacol Physiol，2008，35（7）：730-743.

[10]金慧慧，趙永聚.胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩(IUGR)動物模型研究進展[J].中國比較醫(yī)學雜志，2013，23（10）：71-75.

[11] Koukoura O，Sifakis S，Spandidos DA. DNA methylation in the human placenta and fetal growth (review)[J]. Mol Med Rep，2012，5 （4）：883-889.

[12] Banister CE，Koestler DC，Maccani MA，et al. Infant growth restriction is associated with distinct patterns of DNA methylation in human placentas[J]. Epigenetics，2011，6（7）：920-927.

[13] Iglesias -Platas I，Martín Trujillo A，Court F，et al. Distinct promoter methylation and isoform-specific expression of RASFF1A in placental biopsies from complicated pregnancies[J]. Placenta，2015，36（4）：397-402.

[14] Yan YE，Liu L，Wang JF，et al. Prenatal nicotinic exposure suppresses fetal adrenal steroidogenesis via steroidogenic factor 1 (SF-1) deacetylation[J]. Toxicol Appl Pharmacol，2014，277（3）：231-241.

[15] Ping J，Wang JF，Liu L，et al. Prenatal caffeine ingestion induces aberrant DNA methylation and histone acetylation of steroidogenic factor 1 and inhibits fetal adrenal steroidogenesis[J]. Toxicology，2014，321：53-61.

[16] Xu D，Zhang B，Liang G，et al. Caffeine-induced activated glucocorticoid metabolism in the hippocampus causes hypothalamic-pituitary-adrenal axis inhibition in fetal rats[J]. PLoS One，2012，7 （9）：e44497.

[17] Morrison JL，Duffield JA，Muhlhausler BS，et al. Fetal growth restriction, catch -up growth and the early origins of insulin resistance and visceral obesity[J]. Pediatr Nephrol，2010，25（4）：669-677.

[18]劉曉梅，邢艷琳，盧巖，等.宮內(nèi)蛋白營養(yǎng)不良對成年仔鼠肝臟糖皮質(zhì)激素受體基因啟動子甲基化的影響[J].實用兒科臨床雜志，2011，26（8）：563-565.

[19]邢燕，齊婧，王新利，等.肝臟過氧化物體增殖物激活受體γ基因啟動子甲基化及其mRNA表達下調(diào)降低胎兒生長受限大鼠胰島素敏感性[J].中華圍產(chǎn)醫(yī)學雜志，2012，15（11）：683-688.

[20] Zeng Y，Gu P，Liu K，et al. Maternal protein restriction in rats leads to reduced PGC-1alpha expression via altered DNA methylation in skeletal muscle[J]. Mol Med Rep，2013，7（1）：306-312.

[21]徐冬川，鄞國書，孫如瓊，等.宮內(nèi)發(fā)育遲緩與2型糖尿病[J].國際內(nèi)分泌代謝雜志，2013，33（3）：206-209.

[22] Chen X，Rozance PJ，Hay WW Jr，et al. Insulin-like growth factor and fibroblast growth factor expression profiles in growth-restricted fetal sheep pancreas[J]. Exp Biol Med (Maywood)，2012，237（5）：524-529.

[23] Yang BT，Dayeh TA，Volkov PA，et al. Increased DNA methylation and decreased expression of PDX -1 in pancreatic islets from patients with type 2 diabetes [J]. Mol Endocrinol，2012，26（7）：1203-1212.

[24] Zhao Y，Gong X，Chen L, et al. Site -specific methylation of placental HSD11B2 gene promoter is related to intrauterine growth restriction[J]. Eur J Hum Genet，2014，22（6）：734-740.

[25] Tzschoppe A，Doerr H，Rascher W，et al. DNA methylation of the p66Shc promoter is decreased in placental tissue from women delivering intrauterine growth restricted neonates[J]. Prenat Diagn，2013，33（5）：484-491.

[26] Ke X，Mcknight RA，Caprau D，et al. Intrauterine growth restriction affects hippocampal dual specificity phosphatase 5 gene expression and epigenetic characteristics[J]. Physiol Genomics，2011，43（20）：1160-1169.

[27] Shen CJ，Lin CC，Shen PC，et al. Imprinted genes and satellite loci are differentially methylated in bovine somatic cell nuclear transfer clones[J]. Cell Reprogram，2013，15（5）：413-424.

[28] Venhoranta H，Li S，Salamon S，et al. Non-CpG hypermethylation in placenta of mutation -induced intrauterine growth restricted bovine foetuses[J]. Biochem Biophys Res Commun，2014，444（3）：391-394.

[29] Fatica A，Bozzoni I. Long non-coding RNAs: new players in cell differentiation and development[J]. Nat Rev Genet，2014，15（1）：7-21.

[30] Reddington JP，Pennings S，Meehan RR. Non-canonical functions of the DNA methylome in gene regulation[J]. Biochem J，2013，451 （1）：13-23.

[31] Jones PA. Functions of DNA methylation: islands, start sites, gene bodies and beyond[J]. Nat Rev Genet，2012，13（7）：484-492.

[32] Hackett JA，Reddington JP，Nestor CE，et al. Promoter DNA methylation couples genome- defence mechanisms to epigenetic reprogramming in the mouse germline[J]. Development，2012，139 （19）：3623-3632.

[33] Ichiyanagi T，Ichiyanagi K，Miyake M，et al. Accumulation and loss of asymmetric non -CpG methylation during male germ -cell development[J]. Nucleic Acids Res，2013，41（2）：738-745.

[34]王瑞嫻，徐建紅.基因組DNA甲基化及組蛋白甲基化[J].遺傳，2014，36（3）：191-199.

[本文編輯王琳]

·綜述·

Research Progress of Fetal Growth Retardation and DNA Methylation

ZHANG Qing-hua，HAO Sheng-ju，SUN Xiao-hong，YAN You-sheng，F(xiàn)ENG Xuan，ZHAO You-hong. Gansu Provincial Maternity and Childcare Hospital，Lanzhou 730050，China（ZHANG Qing-hua，HAO Sheng-ju，YAN You-sheng，F(xiàn)ENG Xuan，ZHAO Youhong）；Lanzhou City Maternity and Childcare Hospital，Lanzhou 730030，China（SUN Xiao-hong）

【Abstract】Fetal growth restriction (FGR) is one of the serious obstetric idiopathic diseases, which has a significant effect on perinatal morbidity and mortality. FGR also has great effects on postnatal development, including adult cardiovascular and compensatory disease prevalence. Recent studies have found that DNA methylation plays a critical role in the development of FGR. This article summarizes the progress of the DNA methylation related to FGR, in order to provide important clues for us to assess the biology of FGR development and the adult disease risks , and provide a potential way for the prevention, diagnosis and treatment of FGR.

【Keywords】Fetal growth retardation；Epigenesis，genetic；DNA methylation

收稿日期：（2015-08-05）

Corresponding author：ZHANG Qing-hua，E-mail：0929zhangqh@163.com

通信作者：張慶華，E-mail：0929zhangqh @163.com

基金項目：蘭州市科技發(fā)展計劃項目（2014-1-1）

作者單位：730050蘭州，甘肅省婦幼保健院（張慶華，郝勝菊，閆有圣，馮暄，趙有紅）；蘭州市婦幼保健院（孫小紅）