馮丹陽王力明

?

PCSK-9的發(fā)現(xiàn)及進展

馮丹陽王力明

【摘要】他汀類藥物用來降低低密度脂蛋白膽固醇的濃度，從而極大降低心血管事件的發(fā)生率。但是，仍有一部分患者需要加用或更換使用其他降脂藥物進一步降低低密度脂蛋白膽固醇。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶Kexin-9型抑制劑(PCSK-9)被發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)期能夠降低50%～70%的低密度脂蛋白膽固醇，從而引起研究人員關(guān)注，本文就PCSK-9的發(fā)現(xiàn)、發(fā)展歷程及現(xiàn)狀做以回顧和總結(jié)。

【關(guān)鍵詞】前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶Kexin-9型抑制劑;低密度脂蛋白膽固醇;高膽固醇血癥;心血管疾病

目前，心血管疾病已經(jīng)成為發(fā)達(dá)國家致死率最高的疾?。?］。低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)已經(jīng)被證實為心血管疾病發(fā)展的獨立有效的危險因素［2，3］。在過去20年里，他汀類藥物作為降低LDL-C的有效一線藥物，成功降低了心血管事件的風(fēng)險［4，5］，減少低密度脂蛋白成為降低心血管疾病發(fā)病率和病死率最有效的方法。但是，目前仍然需要一個額外的替代性的降低LDL-C的有效藥物來滿足進一步的需求。特別是一些家族性高膽固醇血癥(FH)患者，即使服用最大劑量的他汀治療［6］，仍不能達(dá)到理想的LDL-C目標(biāo)。除此之外，一些患者由于肌痛及橫紋肌溶解這樣的不良反應(yīng)而不能耐受他汀類藥物或者僅能適應(yīng)極小劑量治療。一系列臨床試驗證實前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶Kexin-9型(PCSK-9)是一種降低低密度脂蛋白的新類型藥物［7，8］。在本文中，我們通過一系列臨床試驗總結(jié)回顧PCSK-9的歷史和進展，并討論一些PCSK-9可能預(yù)見的問題。

1　PCSK-9概述

1.1PCSK-9的結(jié)構(gòu)和基本構(gòu)能PCSK-9基因包含3 617個堿基，其中包含12個外顯子，編碼692個氨基酸，PCSK-9在肝臟、胃腸道、腎臟及神經(jīng)系統(tǒng)中大量表達(dá)［8，9］。PCSK-9分子包含一個信號序列、一個前結(jié)構(gòu)域、一個催化結(jié)構(gòu)域和一個含有豐富半胱氨酸和組氨酸的羧基端構(gòu)成。PCSK-9是一種分泌型絲氨酸蛋白酶，其可導(dǎo)致肝細(xì)胞表面LDL受體(LDL-R)減少，進而使肝細(xì)胞對LDL-C顆粒清除能力下降［10，11］。

1.2PCSK-9的發(fā)現(xiàn)2003年在一個法國家族突變的基因檢測中，首次證實了PCSK-9的臨床作用［12］。隨后，PCSK-9基因成為繼LDL受體和載脂蛋白B之外的第三個和常染色體顯性的家族性高膽固醇血癥(FH)相關(guān)基因，被稱為PCSK-9獲得功能基因突變。這三個基因依次影響心血管疾病患者血漿中LDL-C濃度，進而增加患病風(fēng)險［12－16］。PCSK-9基因突變能夠影響常染色體突變而不伴有LDL受體和載脂蛋白B突變型的家族性高膽固醇血癥的超過10%～25%［13，15］。

1.3PCSK-9的基因突變有研究顯示，獲得功能PCSK-9基因突變導(dǎo)致的PCSK-9作用降低使得患者血漿中LDL-C降低。PCSK-9突變?nèi)巳旱腖DL-C人均下降28%［17］。ARIC研究表明在1個或2個PCSK-9基因失去功能而使得9 523例高加索人和3 363例美國黑人中，LDL-C的濃度分別下降15%和23%。在為期15年的隨訪中，隊列中患冠心病的風(fēng)險比在高加索人和美國黑人中分別為0.5和0.11。相似的幾項研究表明，PCSK-9與血液中LDL和LDL受體相關(guān)，PCSK-9生成過多與遺傳因素變化引起的高膽固醇水平和早發(fā)心血管疾病相關(guān)［18］。PCSK-9表達(dá)下降可使LDL-C受體活性增高，LDL-C降低和心血管疾病風(fēng)險下降。顯然，抑制PCSK-9是降低LDL-C治療的合理靶點。抗PCSK-9藥物已經(jīng)成為降脂治療研究的熱點。

2　PCSK-9抑制劑

目前，市面上有三種類型PCSK-9抑制劑，分別為單克隆抗體類、小干擾RNA (siRNA)類和反義寡核苷酸(ASOs)類。

2.1單克隆抗體類自2009年P(guān)CSK-9基因的作用發(fā)現(xiàn)以來，單克隆抗體是最常用的PCSK-9抑制劑［19］。抗體抑制PCSK-9需要通過與LDL受體作用。首次發(fā)現(xiàn)是在肝細(xì)胞中和抗PCSK-9抗體，從而增加LDL受體的表達(dá)，以及在鼠類及靈長類的動物實驗中LDL-C的濃度下降30%。其他幾個單克隆抗體在猴子中發(fā)現(xiàn)呈劑量依賴性，能夠減少20%～50%的LDL-C的濃度。在動物實驗中，這種作用能夠持續(xù)一周以上?；谏鲜鰧嶒灲Y(jié)果，目前一些PCSK-9抑制劑的單抗已經(jīng)經(jīng)歷臨床1～3期實驗［20］。

2.2SiRNA類抑制PCSK-9的活性的另一種方法是讓一個單鏈的siRNA結(jié)合PCSK-9的信使RNA，這種單鏈的siRNA需要制成納米脂質(zhì)體靜脈使用。大鼠中應(yīng)用抗PCSK-9的siRNA可以使超過半數(shù)的信使RNA沉默，從而降低PCSK-9的血漿濃度，進而降低30%的LDL-C濃度［21］。另一項研究表明，在靈長類動物實驗中，單次siRNA給藥可使血漿中的PCSK-9濃度降低迅速、持久并且可逆。這項研究中，LDL-C的濃度降低56～70%并且作用持續(xù)數(shù)周。關(guān)于抗PCSK-9 的siRNA一期臨床實驗的可喜結(jié)果近期發(fā)表，與基線相比，給予siRNA的健康志愿者降低了70%循環(huán)PCSK-9的濃度及40%的LDL-C濃度［22］。

2.3ASOs類ASOs通過短鏈核苷酸與信使RNA結(jié)合從而干擾信使RNA的活動。有研究顯示，ASO可降低92%的信使RNA和32%的LDL-C濃度。另一項研究表明在猴子中，ASO可降低85%循環(huán)PCSK-9的濃度及50%的LDL-C濃度。然而，關(guān)于ASO的1期臨床實驗過早被中止，目前也并沒有正在進行的抗PCSK-9的ASO實驗［23－26］。

3　PCSK-9的代謝

PCSK-9的分泌可能存在兩種終點:首先在肝臟分泌并立即與LDL受體結(jié)合，另一種為進入體循環(huán)。PCSK-9/LDL-R復(fù)合體內(nèi)吞進入溶酶體變性［27］。PCSK-9的存在增強LDL-R的分解，從而減少細(xì)胞表面LDL-R的數(shù)量。PCSK-9通過在肝臟、腎臟、肺、胰腺及脂肪組織中與LDL-R結(jié)合循環(huán)。血漿中PCSK-9的濃度和LDL-R的濃度呈負(fù)相關(guān)，當(dāng)PCSK-9的濃度升高時，LDL-C濃度也隨之升高，因為細(xì)胞膜表面LDL-R減少從而使LDL-C的攝取減少。在PCSK9、LDL-R、LDL-C及他汀類藥物更加復(fù)雜的相互作用及不同視角近期也有一些研究。

當(dāng)抑制PCSK-9的活性時，極多數(shù)量的LDL-R不再被溶酶體內(nèi)吞變性從而返回細(xì)胞膜表面，增加細(xì)胞對血流中LDL-C的攝取。

PCSK-9抑制劑給藥前，PCSK-9分子在血漿中自由循環(huán)(或者與LDL-R結(jié)合)。注射抗PCSK-9抗體后，抗體立刻與PCSK-9分子自由結(jié)合，血漿中的自由PCSK-9分子迅速衰竭。自由PCSK-9的濃度降低，從而減少在溶酶體內(nèi)變性的LDL-R數(shù)量，使得更多的LDL-R回到細(xì)胞表面，結(jié)合更多的LDL顆粒，從而降低LDL-C濃度。隨著時間推移，PCSK-9抗體經(jīng)過代謝，濃度降低，伴隨著LDL-C濃度逐漸回復(fù)，PCSK-9濃度隨之升高，因為更多的LDL-R與PCSK-9結(jié)合從而增加溶酶體的內(nèi)吞變性。PCSK-9抑制劑對于LDLC的作用效果在1期臨床中得到證實［28］。

多項臨床研究表明，與活性藥物對照組或者安慰劑組比較，任意PCSK-9抑制劑在不同患者數(shù)量、治療背景以及治療方法組均能夠顯著降低LDL-C的濃度，這種影響呈劑量依賴性。并且PCSK-9抑制劑降低LDL-C的濃度不受年齡、性別、區(qū)域、體重指數(shù)及LDLC的濃度的影響。

4　PCSK-9抑制劑與他汀類藥物

在許多研究中，PCSK-9抑制劑和他汀類藥物聯(lián)合使用，在他汀治療的背景下，PCSK-9抑制劑是否存在不同作用逐漸引起關(guān)注［21］。給予Evolocumab(PCSK-9抑制劑)后，57個健康志愿者和56個正在接受他汀治療的成人，LDL-C濃度降低的幅度沒有差別。在Aliroc-umab(PCSK-9抑制劑)的2期臨床實驗中，LDLC濃度降低也不受阿托伐他汀的劑量影響(10～40 mg/d)。另一項關(guān)于Alirocumab的研究表明，在他汀治療10 mg組和80 mg組，LDL-C濃度降低沒有差別。DESCARTES研究提供進一步的觀察，在Evolocumab組中，LDL-C降低均數(shù)在無他汀組，他汀10 mg及他汀80 mg組相似。同樣的，LAPLACE-2研究顯示，在不同強度和劑量的他汀治療背景下，使用PCSK-9抑制劑后，LDL-C的降低無顯著性差異［29］。

有一些2期臨床實驗評估PCSK-9抑制劑的給藥頻次對與降低LDL-C的影響，Evolocumab每2周一次與每4周一次的影響相似。但是，與每2周一次對比，給予Alirocuma每4周一次，LDL-C降低的幅度更大［30］。

在PCSK-9抑制劑的3期臨床實驗中，36%～75%的患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中2%～6%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)［31－33］。2%～10%的患者因出現(xiàn)不良反應(yīng)而停藥。在好幾項研究中均提示相似的數(shù)據(jù)。在接受PCSK-9抑制劑的患者中出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶高于3倍正常值的患者小于2%，出現(xiàn)異常肌酐激酶的患者同樣罕見。沒有特異性的中和抗體，可能影響PCSK-9抑制劑藥代動力學(xué)和安全性，此項內(nèi)容并沒有在有關(guān)3期臨床實驗中報道。

ODYSSEY MONO研究中，24周中，Alirocumab組52名患者中1名出現(xiàn)局部注射反應(yīng)，安慰劑組51名患者中2名出現(xiàn)反應(yīng)［34］。OSLER實驗中，經(jīng)過為期52周的隨訪，38名患者中僅有1名出現(xiàn)局部注射反應(yīng)而中斷Evolocumab。相似的，DESCARTES研究中，Evolocumab組599名患者其中34名(5.7%)，安慰劑組302名患者中15名(5.0%)出現(xiàn)了局部注射反應(yīng)，僅有1名患者中斷Evolocumab。ODYSSEY COMBO II研究仍在繼續(xù)，超過85%的患者繼續(xù)使用藥物或者安慰劑，也相應(yīng)證實了不經(jīng)消化道治療降低LDL-C的治療方法的接受性和耐受性良好。

雜合型的家族性FH是最常見的基因疾病之一(發(fā)病率為1/500～1/200)，通常伴有極高的LDL-C濃度，導(dǎo)致了青年人群中動脈粥樣硬化和心血管疾病發(fā)?。?2］。心血管疾病發(fā)病的平均年齡男性為42～46歲，女性為51～52歲。純合型的家族性高膽固醇血癥更為嚴(yán)重，這種人群中心血管疾病平均發(fā)病年齡為20歲。對于雜合型FH并伴有冠心病或糖尿病的成年患者，LDL-C的治療目標(biāo)為70 mg/dl。然而，超過80%的成年雜合FH患者的LDL-C濃度尚不能達(dá)到100 mg/dl。因此，家族性高膽固醇血癥患者將是PCSK-9抑制劑的主要獲益人群。

即使服用了最大劑量的他汀類藥物，仍有相當(dāng)一部分FH或非FH患者的LDL-C仍然不能達(dá)標(biāo)。相當(dāng)一部分研究提示心血管疾病的發(fā)病率與LDL-C的濃度直接相關(guān)，那些使用了大劑量他汀但LDL-C仍不能達(dá)標(biāo)的患者存在很大風(fēng)險。指南也沒有對于這樣的患者給予相應(yīng)的加藥推薦。在他汀治療的背景下，加用PCSK-9抑制劑仍能夠降低LDL-C濃度，也許是對心血管疾病并發(fā)癥的另一保護效應(yīng)。IMPROVE-IT研究已經(jīng)證實，相比較與常規(guī)目標(biāo)70 mg/dl的LDL-C濃度，54 mg/dl時，心血管疾病的發(fā)病率顯著下降。

目前，他汀仍是治療FH的一線藥物，能夠降低LDL-C濃度和心血管疾病并發(fā)癥的風(fēng)險，但是，一些患者由于肌痛、轉(zhuǎn)氨酶上升和橫紋肌溶解而不能耐受。他汀類藥物不耐受的確切發(fā)病率目前仍不明確，這在很大程度上取決于對于不耐受性的定義。有研究顯示在62%出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者中，12%的患者需要中斷他汀治療［34］。不能耐受他汀治療的患者心血管疾病的風(fēng)險大大增加。其他降脂藥物的單一治療對于冠脈和心血管疾病發(fā)病致死的影響十分有限。PCSK-9抑制劑則是他汀不耐受人群的又一選擇。

5　PCSK-9抑制劑的臨床試驗

相當(dāng)數(shù)量的關(guān)于PCSK-9抑制劑(Alirocumab、Evolocumab、Bococizumab)的3期臨床試驗仍在繼續(xù)。與之前他汀類藥物研究類似，PCSK-9抑制劑對于冠心病的評估也是采用冠脈成像技術(shù)。正在進行的GLAGOV研究，利用血管內(nèi)超聲評估78周后粥樣斑塊的體積改變。

隨機對照試驗通常不能解決注射劑的依從性研究，但仍然能夠提示臨床日常使用PCSK-9抑制劑的顯著限制。PCSK-9抑制劑的兩種特性顯著影響患者的依從性。一些患者對于自我皮下注射感興趣，但與不能自我注射的患者至少1個月需要去醫(yī)院1次，另外，單次給藥量過多，實驗中每月1次注射6 ml的Evolocumabevolocumab。雖然這可以分為3 ml注射2次或2 ml注射3次，與皮下注射大液體量關(guān)聯(lián)的疼痛是嚴(yán)重的。雖然如此，但是3期臨床實驗顯示，在52周中，大部分的患者能夠耐受PCSK-9抑制劑或安慰劑的注射。上市后的數(shù)據(jù)則能更好的幫助我們觀察院外哪種類型的患者能夠堅持在家每月自我注射。

目前僅有3個臨床研究公開發(fā)表了12周以上的PCSK-9抑制劑的安全性，中等大小的ODYSSEY MONO研究(每組大于50個患者)顯示，與安慰劑組對比，PCSK-9抑制劑組未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計意義的不良反應(yīng)事件發(fā)生率。DESCARTES研究中，900名患者52周的隨訪，Evolocumab組與安慰劑組的不良反應(yīng)發(fā)生率相似。OSLER研究中，52周時，Evolocumab組81%患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，安慰劑組73%，Evolocumab組，3.7%的患者因為嚴(yán)重不良反應(yīng)而停藥。ODYSSEY LONG TERM超過1年研究中，Alirocumab耐受性良好，而且并沒有發(fā)現(xiàn)顯著的不良反應(yīng)發(fā)生率增加。另有相當(dāng)一部分三期臨床實驗正在進行。

綜上所述，自PCSK-9發(fā)現(xiàn)以來，快速經(jīng)歷了基因發(fā)現(xiàn)、藥物靶點、動物實驗、人體試驗及大型臨床試驗。提供了降低LDL-C的新的生物學(xué)見解和天然藥理學(xué)機制。如果臨床實驗?zāi)軌蛱峁╆栃越Y(jié)果，高膽固醇血癥治療指南將被改寫，將增加以降低LDL-C為治療基礎(chǔ)的方案的比重。PCSK-9抑制劑遠(yuǎn)期能夠降低50%～70%的LDL-C濃度，從而為難治性高膽固醇血癥患者提供了令人喜悅的藥理學(xué)治療措施。

參考文獻

1 Agarwal SK，Avery CL，Ballantyne CM，et al.Sources of variability in measurements of cardiac troponin T in a community-based sample: the atherosclerosis risk in communities study.Clin Chem，2011，57: 891-897.

2 Boekholdt SM，Arsenault BJ，Mora S，et al.Association of LDL cholesterol，non-HDL cholesterol，and apolipoprotein.B levels with risk of cardiovascular events among patients treated with statins: a meta-analysis.JAMA，2012，307:1302-1309.

3 Sniderman AD，Williams K，Contois JH，et al.A meta-analysis of lowdensity lipoprotein cholesterol，non-highdensity lipoprotein cholesterol，and apolipoprotein B as markers of cardiovascular risk.Circ Cardiovasc Qual Outcomes，2011，4:337-345.

4 Baigent C，Keech A，Kearney PM，et al.Cholesterol Treatment Trialists’(CTT) Collaborators.Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90，056 participants in 14 randomised trials of statins.Lancet，2005，366:1267-1278.

5 Genser B，Marz W.Low density lipoprotein cholesterol，statins and car-diovascular events: a meta-analysis.Clin Res Cardiol，2006，95: 393-404.

6 Avis HJ，Hutten BA，Gagne C，et al.Efficacy and safety of rosuvastatin therapy for children with familial hypercholesterolemia.J Am Coll Cardiol，2010，55:1121-1126.

7 Seidah NG，Prat A.Precursor convertases in the secretory pathway，cytosol and extracellular milieu.Essays Biochem，2002，38:79-94.

8 Seidah NG，Benjannet S，Wickham L，et al.The secretory proprotein convertase neural apoptosisregulated convertase 1 (NARC-1) : liver regeneration and neuronal differentiation.Proc Natl Acad Sci USA，2003，100: 928-933.

9 Naureckiene S，Ma L，Sreekumar K，et al.Functional characterization of Narc 1，a novel proteinase related to proteinase K.Arch Biochem Biophys，2003，420:55-67.

10 Benjannet S，Rhainds D，Essalmani R，et al.NARC-1/PCSK9 and its natural mutants: zymogen cleavage and effects on the lowdensity lipoprotein (LDL) receptor and LDL cholesterol.J Biol Chem，2004，279: 48865-48875.

11 Cunningham D，Danley DE，Geoghegan KF，et al.Structural and biophysical studies of PCSK9 and its mutants linked to familial hypercholesterolemia.Nat Struct Mol Biol，2007，14:413-419.

12 Abifadel M，Varret M，Rabes JP，et al.Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia.Nat Genet，2003，34:154-156.

13 Allard D，Amsellem S，Abifadel M，et al.Novel mutations of the PCSK9 gene cause variable phenotype of autosomal dominant hypercholesterolemia.Hum Mutat，2005，26:497.

14 Humphries SE，Cranston T，Allen M，et al.Mutational analysis in UK patients with a clinical diagnosis of familial hypercholesterolaemia: relationship with plasma lipid traits，heart disease risk and utility in relative tracing.J Mol Med(Berl)，2006，84:203-214.

15 Maxwell KN，Breslow JL.Proprotein convertase subtilisin kexin 9: the third locus implicated in autosomal dominant hypercholesterolemia.Curr Opin Lipidol，2005，16:167-172.

16 Humphries SE，Whittall RA，Hubbart CS，et al.Simon Broome Familial Hyperlipidaemia Register Group and Scientific Steering Committee.Genetic causes of familial hypercholesterolaemia in patients in the UK: relation to plasma lipid levels and coronary heart disease risk.J Med Genet，2006，43:943-949.

17Gupta N，F(xiàn)isker N，Asselin MC，et al.A locked nucleic acid antisense oligonucleotide (LNA) silences PCSK9 and enhances LDLR expression in vitro and in vivo.PLoS ONE，2010，5: e10682.

18 Graham MJ，Lemonidis KM，Whipple CP，et al.Antisense inhibition of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 reduces serum LDL in hyperlipidemic mice.J Lipid Res，2007，48:763-767.

19 LindholmMW，Elmen J，F(xiàn)isker N，et al.PCSK9 LNA antisense oligonucleotides induce sustained reduction of LDL cholesterol in nonhuman primates.Mol Ther，2012，20:376-381.

20 Do RQ，Vogel RA，Schwartz GG.PCSK9 Inhibitors: potential in cardiovascular therapeutics.Curr Cardiol Rep，2013，15:1-12.

21 Roth EM，Taskinen MR，Ginsberg HN，et al.Monotherapy with the PCSK9 inhibitor alirocumab versus ezetimibe in patients with hypercholesterolemia: results of a 24 week，double-blind，randomized Phase 3 trial.Int J Cardiol，2014，176:55-61.

22 Stein EA，Mellis S，Yancopoulos GD，et al.Effect of a monoclonal antibody to PCSK9 on LDL cholesterol.N Engl J Med，2012，366: 1108-1118.

23 McKenney JM Koren MJ，Kereiakes DJ，et al.Safety and efficacy of a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 serine protease，SAR236553/REGN727，in patients with primary hypercholesterolemia receiving ongoing stable atorvastatin therapy.J Am Coll Cardiol，2012，59:2344-2353.

24 Giugliano RP，Desai NR，Kohli P，et al.LAPLACE-TIMI 57 Investigators.Efficacy，safety，and tolerability of a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 in combination with a statin in patients with hypercholesterolaemia (LAPLACE-TIMI 57) : a randomised，placebo-controlled，dose-ranging，phase 2 study.Lancet，2012，380:2007-2017.

25 Dias CS，Shaywitz AJ，Wasserman SM，et al.Effects of AMG 145 on lowdensity lipoprotein cholesterol levels: results from 2 randomized，double-blind，placebo-controlled，ascending-dosephase 1 studies in healthy volunteers and hypercholesterolemic subjects on statins.J Am Coll Cardiol，2012，60:1888-1898.

26 Roth EM，McKenney JM，Hanotin C，et al.Atorvastatin with or without an antibody to PCSK9 in primary hypercholesterolemia.N Engl J Med，2012，367:1891-1900.

27 Blom DJ，Hala T，Bolognese M，et al.DESCARTES Investigators.A 52-week placebocontrolled trial of evolocumab in hyperlipidemia.N Engl J Med，2014，370:1809-1819.

28 Robinson JG，Nedergaard BS，Rogers WJ，et al.LAPLACE-2 Investigators.Effect of evolocumab or ezetimibe added to moderate-or highintensity statin therapy on LDL-C lowering in patients with hypercholesterolemia: the LAPLACE-2 randomized clinical trial.JAMA，2014，311: 1870-1882.

29 Koren MJ，Giugliano RP，Raal FJ，et al.OSLER Investigators.Efficacy and safety of longer-termadministration of evolocumab(AMG145) in patients with hypercholesterolemia: 52-week results from the open-label study of long-term evaluation against LDL-C (OSLER) randomized trial.Circulation，2014，129:234-243.

30 Cannon CP，Cariou B，Blom D，et al.for the ODYSSEY COMBO II Investigators.Efficacy and safety of alirocumab in high cardiovascular risk patients with inadequately controlled hypercholesterolaemia on maximally tolerated doses of statins: the ODYSSEY COMBO II randomized controlled trial.Eur Heart J，2015，36:1186-1194.

31 Nordestgaard BG，Chapman MJ，Humphries SE，et al.European Atherosclerosis Society Consensus Panel.Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the European Atherosclerosis Society.Eur Heart J，2013，34: 3478-3490a.

32 Alonso R，Mata N，Castillo S，et al.Spanish Familial Hypercholesterolaemia Group.Cardiovascular disease in familial hypercholesterolaemia: influence of low-density lipoprotein receptor mutation type and classic risk factors.Atherosclerosis，2008，200:315-321.

33 Jansen AC，van Aalst-Cohen ES，Tanck MW，et al.The contribution of classical risk factors to cardiovascular disease in familial hypercholesterolaemia: data in 2400 patients.J Intern Med，2004，256:482-490.

34 Kolansky DM，Cuchel M，Clark BJ，et al.Longitudinal evaluation and assessment of cardiovascular disease in patients with homozygous familial hypercholesterolemia.Am J Cardiol，2008，102:1438-1443.

·綜述與講座·

(收稿日期:2015－10－11)

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2016.05.043

【中圖分類號】R 331.36

【文獻標(biāo)識碼】A

【文章編號】1002－7386(2016) 05－0759－04

作者單位: 710032西安市，西安電力中心醫(yī)院